GBS與妊娠結局及預防

1、 B B族鏈球菌族鏈球菌(Group B Streptococcus,GBS)(Group B Streptococcus,GBS) 學名無乳鏈球菌，為需氧革蘭陽性鏈球菌，學名無乳鏈球菌，為需氧革蘭陽性鏈球菌，正常寄居于正常寄居于陰道和直腸陰道和直腸，屬于條件致病菌。，屬于條件致病菌。 在在20世紀世紀70年代，年代，GBS已被證實為圍產已被證實為圍產期母嬰感染的主要致病菌之一，在圍產醫(yī)學期母嬰感染的主要致病菌之一，在圍產醫(yī)學中占有不可忽視的地位，同時它也是嬰幼兒中占有不可忽視的地位，同時它也是嬰幼兒敗血癥和腦膜炎最常見的原因。敗血癥和腦膜炎最常見的原因。GBS的生物學特性及流行病學的生物學特

2、性及流行病學GBS的生物學特性及流行病學的生物學特性及流行病學 分型：根據溶血特性 不完全溶血 完全溶血 不溶血核蛋白抗原族特異性抗原型特異性抗原抗原結構GBS的生物學特性及流行病學的生物學特性及流行病學 GBS細胞壁有C物質（族特異性碳水化合物抗原)和S物質(型特異性莢膜多糖抗原) 血清分型:a、b、c、和型,其中型毒力最強，可產生多種外毒素和溶組織酶，引起嚴重感染 發(fā)達國家GBS感染以型為主(占60%以上) 發(fā)展中國家以Ib, Ic及型感染為主(占74% )妊娠期妊娠期GBS 帶菌率帶菌率GBS的帶菌率隨人種、地域、年齡的不同而不同。影響因素：社會經濟狀況、年齡、性行為、培養(yǎng)基的選擇及取標

3、本位置的數量。帶菌部位：直腸是主要部位,可通過會陰污染陰道。因此,外陰部此菌的培養(yǎng)陽性率最高。帶菌率：健康人群高達15 %35 %,妊娠婦女530北京婦產醫(yī)院報道的孕婦G B S帶菌率為11.7GBS 對妊娠的影響對妊娠的影響-1.胎膜早破胎膜早破感染所致胎膜早破：病原體為陰道內的致病菌和條件致病菌,主要有GBS、淋球菌、沙眼衣原體及某些厭氧菌。GBS 對絨毛膜的吸附及穿透力最強,在接種2h 內已吸附于母體組織,繼而侵入絨毛膜。GBS富含磷酸酯酶A2，使前列腺素活化，刺激宮頸。且感染部位炎癥細胞的吞噬作用及代謝產物直接侵襲胎膜，使局部胎膜拉力降低，引起胎膜過早破裂.相關研究： 體外細菌吸附試驗

4、,證實GBS對絨毛膜的吸附及穿透力比大腸桿菌、淋球菌強。 Baker等的研究提示妊娠32周內的胎膜早破GBS ( + )高于GBS( - )者 孕后期泌尿生殖道GBS 帶菌者胎膜早破發(fā)生率高于不帶菌者 在已經發(fā)生胎膜早破的患者中,GBS 陽性率也明顯高于正常孕婦GBS 對妊娠的影響對妊娠的影響-1.胎膜早破胎膜早破羊膜腔感染 發(fā)生胎膜早破以后,病原微生物會入侵宮腔,引起羊水、胎膜、胎盤的感染,稱為羊膜腔感染。GBS 是重要的病原微生物之一,它對絨毛膜的穿透能力遠遠大于大腸桿菌,且病情更嚴重。相關研究 GBS 陽性是獨立存在的絨毛膜羊膜炎的重要危險因素,危險性與生殖道GBS 帶菌程度成正比。 羊

5、膜腔感染與破膜時間、產程時間以及陰道檢查次數密切相關GBS 對妊娠的影響對妊娠的影響-2.羊膜腔感染羊膜腔感染早產的原因很多,生殖道的感染是其中最重要的原因之一。在造成妊娠期生殖道感染的病原體當中, GBS 占了比較大的比例。生殖道的感染并不一定有臨床癥狀,實際上有相當一部分的早產或胎膜早破是由臨床上察覺不到的亞臨床感染所導致, GBS 是這種亞臨床感染的主要原因之一。相關研究 恒河猴羊膜腔感染模型顯示,接種型GBS后羊水中GBS菌落計數逐漸升高,宮縮逐步加強,半數孕猴在1440h內早產。 Grable的研究發(fā)現在60例35周伴有胎膜早破的孕婦中,宮頸帶菌者53% ,陰道帶菌者73% ,肛周帶

6、菌者100% ,羊水確診GBS陽性者25%。GBS 對妊娠的影響對妊娠的影響-3.早產早產臨床特點：發(fā)熱較早，平均產后11小時發(fā)生，患者有畏寒、心率塊、腹脹、子宮復舊不佳，子宮旁或附件觸痛。體溫38者往往有菌血癥伴發(fā)。早期有效抗生素使用可控制GBS感染，但也偶爾死于腦膜炎、心內膜炎等合并癥在美國約有2025% 的產后子宮內膜炎和產婦敗血癥由GBS引起(每年45000和3000例)，發(fā)病率分別為1.3和2 。GBS 對妊娠的影響對妊娠的影響-4.產褥感染產褥感染相關研究 在GBS ( + )而行剖宮產的婦女中,產后子宮內膜炎發(fā)生率為61.1% ,顯著高于GBS( - )組。 GBS感染與產后盆腔

7、炎、蜂窩組織炎等相關, 35%由GBS單獨引起, 65%與其他細菌混合感染。 在產科發(fā)熱患者血培養(yǎng)所分離的細菌中，GBS約占11% 21%。 產科泌尿道GBS感染也很重要，GBS無癥狀菌尿孕婦的早產與胎膜早破的發(fā)生率均較無菌尿者明顯為高。GBS 對妊娠的影響對妊娠的影響-4.產褥感染產褥感染馬延敏等 北京醫(yī)學 2005結論：伴有各種妊娠并發(fā)癥的孕婦, GBS 陽性率與陰性率近似北京婦產醫(yī)院1642 例孕婦GBS感染對圍生兒的影響感染對圍生兒的影響雖然近些年的發(fā)生率在下降,但是在西方國家：美國、英國、芬蘭等,GBS 感染仍然為新生兒感染的主要原因。GBS引起的新生兒中毒性休克和肺炎均占53% ,

8、腦膜炎占27%，嚴重腦膜炎,常在出生6h就出現癥狀,絕大多數由型菌所致，在美國,新生兒GBS 的感染率為1.3 1.8 ,感染后的病死率約為5 % 。母親孕期嚴重的宮頸、陰道GBS帶菌與早產低出生體重兒有關，GBS(+)孕婦早產合并低體重兒、極低體重兒的可能性增加20%- 60%，病死率高達38.5%。 國內資料：孕婦GBS 陽性者,其新生兒肺炎(11.01 %) 、上呼吸道感染( 8.27 %) 發(fā)生率高于陰性者( 9.71 % ,6.07 %) 。新生兒GBS 陽性者,肺炎(20.00 %) 、上呼吸道感染(10.00 %) 的發(fā)生率高于陰性者(14.92 % ,4.97 %) 對新生兒的

9、預后影響并不像國外所報道的那么大。GBS感染對圍生兒的影響感染對圍生兒的影響GBS感染的傳播途徑感染的傳播途徑 母嬰垂直傳播：通過已破的羊膜上行感染分娩時從母體感染。新生兒感染的主要途徑，母嬰垂直傳播率約為50，通常引起早發(fā)感染出生后水平傳播：母親與嬰兒之間、嬰兒與嬰兒之間、其他人與嬰兒之間這種傳播方式往往引起晚發(fā)GBS感染。感染感染GBS產婦產婦 未傳染給新生兒未傳染給新生兒3060%傳染給新生兒傳染給新生兒40%70%無癥狀無癥狀97%早發(fā)性疾病，敗血癥，肺炎早發(fā)性疾病，敗血癥，肺炎或腦膜炎或腦膜炎1%3%5%會導致死亡會導致死亡 早發(fā)疾病(early - onset disease ,

10、EOD) :指生后1 周內發(fā)生的GBS 感染,占新生兒GBS 疾病的80 % ,出生后6 h發(fā)病者占到50。 母嬰垂直傳播是其主要傳播途徑。 最早的癥狀包括膚色、肌張力、活力、吃奶等變化，可以有體溫調節(jié)差。如果不嚴密觀察有時難以發(fā)現，診治不及時可以發(fā)生新生兒突然死亡。GBSGBS感染對新生兒的影響感染對新生兒的影響早發(fā)疾病臨床表現：肺炎,敗血癥，有時會伴發(fā)腦膜炎。呼吸系統(tǒng)癥狀如紫紺、呼吸暫停、呼吸窘迫,X 線檢查的特點為炎性浸潤性片狀陰影及云絮狀改變?yōu)橹?。由窒息、低血壓、DIC 引起的死亡占40 %60 % ,最常見于發(fā)病1224h 內,早產兒常在6h 內發(fā)生。如果未能及時治療,會導致比較嚴重

11、的并發(fā)癥或后遺癥,例如呼吸衰竭、代謝紊亂、長期的神經系統(tǒng)后遺癥等。據日本統(tǒng)計,生后立即發(fā)病者高達43.5% ,患兒的病死率為25.6% ,以新生兒敗血癥為主 。早發(fā)GBS感染可以由任何血清型引起，GBSGBS感染對新生兒的影響感染對新生兒的影響晚發(fā)疾病(late - onset disease ,LOD) :常表現為隱匿性發(fā)病,最初表現為腦膜炎癥狀,如發(fā)熱、昏睡、嘔吐、囟門張力大等。常發(fā)生于生后5d 至16 周,可由產時垂直傳播、院內感染或其它因素所致。晚發(fā)感染90由型GBS引起與早發(fā)疾病不同的是,LOD受感染者多為有產科并發(fā)癥的早產兒,發(fā)病率為足月兒的7 倍,如果發(fā)生膿毒血癥,病死率比較高。

12、GBSGBS感染對新生兒的影響感染對新生兒的影響早發(fā)型感染(early - onset disease , EOD)晚發(fā)型感染(late - onset disease ,LOD) 出生后出生后6d內內約新生兒約新生兒GBSGBS感染的感染的8080GBS任何血清型母嬰垂直傳播母嬰垂直傳播出生后出生后2424小時內出現癥狀小時內出現癥狀肺炎和敗血癥肺炎和敗血癥出生后出生后7d3M約新生兒約新生兒GBSGBS感染的感染的2020GBS型垂直傳播垂直傳播/ /出生后出生后水平傳播水平傳播隱匿性發(fā)病隱匿性發(fā)病腦膜炎腦膜炎早發(fā)性早發(fā)性: 0-6 天天遲發(fā)性遲發(fā)性t: 7-89 天天 早發(fā)性GBS疾病是

13、引起新生兒敗血癥首要傳染??！A Schuchat. Clin Micro Rev 1998;11:497-513.胎兒或新生兒胎兒或新生兒GBS感染的高危因素感染的高危因素 孕齡6次等。 前次有GBS感染嬰兒高危因素相關研究 研究發(fā)現產程中體溫升高37.5、孕周12 h則胎兒發(fā)生GBS感染的風險增加6.5倍。 產前生殖道和直腸有無GBS是最關鍵的因素。如果GBS培養(yǎng)陰性，即使具有上述高危因素，GBS感染的發(fā)生率也只有0.9，相反，培養(yǎng)陽性但沒有上述高危因素者胎兒GBS感染率為5.1。 加拿大學者研究發(fā)現新生兒總的GBS感染率為1.3，其中62具有上述1個或多個高危因素。 國內圍產學界一直對B族

14、鏈球菌感染對新生兒危害的認識相對不足，1995年至2000年，有數篇關于B族鏈球菌感染對母兒危害影響的研究報道，由于在這些研究的樣本中沒有發(fā)生嚴重新生兒早發(fā)型B族鏈球菌感染的患兒，因而得出其危害性不嚴重的結論。 一些研究標本多取于陰道后穹隆或宮頸分泌物，并且檢測孕周也不完全相同，方法與國際通用的方法有一定的差異。近幾年來，有關于B族鏈球菌導致嚴重母嬰感染的病例報道，提示B族鏈球菌導致的嚴重危害不容忽視，國內關于新生兒的研究則提示，B族鏈球菌是新生兒細菌感染中的重要致病菌。北京兒童醫(yī)院234例死亡新生兒的肺組織石蠟標本進行了B族鏈球菌檢測，其檢出率為65，結論：B族鏈球菌是新生兒肺炎死亡的主要病

15、原菌，尤其在早發(fā)型肺炎病例中GBS感染占很大比重。目前B族鏈球菌的感染問題已引起我國圍產醫(yī)學界的高度重視GBS感染的診斷感染的診斷GBS感染臨床表現： 臨床羊膜腔內感染，有明顯的臨床癥狀； GBS帶菌者，并不引起顯性的臨床感染。GBS引起的羊膜腔內感染主要表現為：產時母親發(fā)熱，體溫一般38，并且在短時間內體溫迅速升高，產母脈搏增快100次/min、末梢血白細胞計數20 X 109/L，中性粒細胞明顯升高。子宮壓痛和羊水有臭味可不明顯。胎兒心動過速，胎心率持續(xù)160次/min，嚴重者胎死宮內，患者一般有胎膜早破或人工破膜的病史。 1、取樣部位：陰道和直腸、取樣部位：陰道和直腸 陰道下1 / 3

16、肛門括約肌25cmGBS檢測方法主要有細菌培養(yǎng)、抗原測定、NAAT細菌培養(yǎng)仍是GBS的主要確診手段，其靈敏度和特異性均較高，價格適中，缺點為所需時間較長。GBS的檢出率受到多種因素的影響，例如取材部位、檢查時間、檢測方法等。為提高GBS檢出率，防止其他雜菌的生長，1996年美國CDC推薦使用含有慶大霉素和萘啶酮酸，或多黏菌素和萘啶酮酸的培養(yǎng)基作為GBS選擇性培養(yǎng)基(selective media broth，SMB)GBS感染的檢測感染的檢測 細菌抗原檢測 ：應用免疫學方法進行細菌抗原的檢測。 此方法敏感度較差，輕度的感染較難檢出。 為了增加陽性率，先將標本在肉湯培養(yǎng)基中培養(yǎng)12小時以上，而后

17、進行協(xié)同凝集試驗，該法敏感性達到100，特異性達到96。新興技術: 核酸探針、雜交技術、PCR等，應用實時PCR技術檢測B族鏈球菌是近年來對B族鏈球菌進行研究的熱門方法，可以在4 h內快速得出結果，可以在臨產時進行，較準確地反映孕婦臨產時的B族鏈球菌帶菌情況，避免抗生素過度應用或漏用圍產期GBS感染的預防策略早在20世紀80年代，在分娩過程中給予抗菌素可有效阻斷細菌傳播，降低新生兒感染的發(fā)生率。但在此后l0年里，預防措施并未得到廣泛應用。1992年 ACOG和AAP（美國兒科學會）首次推薦圍產期對高危孕婦進行預防干預，早發(fā)型感染由2-3%降到0.5/1000，而晚發(fā)型感染無明顯變化。1996年

18、，CDC針對妊娠期GBS感染的預防和控制提出兩種方案供臨床選擇，并得到美國婦產科學會和美國兒科學會的贊同 。方案1：（基于細菌培養(yǎng)的方案）：對所有孕產婦于妊娠3537周進行GBS培養(yǎng)，陽性者進行預防性治療。如有新生兒GBS感染史，本次妊娠有GBS菌尿，妊娠37周前分娩，也應進行預防性治療。對于GBS攜帶狀態(tài)不詳的孕婦，以下情況可進行預防性治療：產時體溫38，破膜時間18 h。方案2：（基于風險因素的方案）：對具有下列高危因素孕婦，不進行篩查，直接給予預防性治療：妊娠37周前分娩，產時體溫38，破膜時間18 h，有新生兒GBS感染史，本次妊娠有GBS菌尿。通過這種方法,18.3 %的分娩者需要進

19、行預防性治療,可以預防68.8 %的新生兒早發(fā)GBS 感染 由于上述兩方案的實施，美國各地區(qū)的新生兒早發(fā)感染率下降達70。 兩方案應用情況： 方案1：27的產婦應用，預防86的早發(fā)感染； 方案2：18的產婦應用，預防69的早發(fā)感染。 方案1要比方案2更為有效，可以更好地減少新生兒GBS早發(fā)感染的發(fā)病率2002年8月，CDC公布了新的臨床指導準則，建議采用基于細菌培養(yǎng)的普遍篩查的方法來預防圍產期母嬰GBS感染，并優(yōu)化了抗生素應用方案。美國婦產科學會也贊同該結論，但也提出，即使這種方案得到徹底的實施，也不能完全消除新生兒早發(fā)感染新的建議要對所有孕婦在妊娠3537周時進行陰道和直腸的GBS的篩查(除

20、了GBS菌尿或有過GBS感染分娩史的孕婦)。陽性者分娩開始或破膜后行抗生素預防治療。前次妊娠GBS陽性，此次也應進行GBS檢測，基于檢測結果決定是否治療；對于GBS菌尿孕婦不需進行陰道和直腸內的GBS培養(yǎng)，而應該在產程中應用抗生素治療。如果沒有GBS培養(yǎng)結果，如孕37周前分娩、破膜時間超過18 h，或產婦體溫38也應進行GBS預防治療。而GBS陽性，在臨產前或破膜前行選擇性剖宮產分娩則不需預防治療。對于先兆早產者即使尚未進入產程如GBS(+)也要預防治療，(-)則不必預防治療，結果不詳則預防治療48 h，培養(yǎng)結果回報后再決定是否治療。產時高危因素；產時發(fā)熱38 ，胎膜早破18小時,進行GBS檢

21、測 不需要藥物預防孕3537周取陰道和直腸拭子作GBS檢測GBS檢測（+）給以青霉素預防給以青霉素預防無未作檢測GBS檢測（-）GBS檢測（+）孕期高危因素：有過感染GBS的嬰兒，有菌尿癥 早產，PPROM給以青霉素預防 2002年推薦方案實施后GBS疾病又有進一步下降，但GBS疾病仍然是新生兒感染性疾病和死亡率的首要原因。Incidence of early- and late-onset invasive group B streptococcal (GBS) disease Active Bacterial Core surveillance areas, 19902008, and a

22、ctivities for prevention of GBS disease-1.70.340.37CDC活動性細菌核心監(jiān)視系統(tǒng)數據圍產期圍產期GBSGBS預防指南預防指南-2010-2010Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease據統(tǒng)計據統(tǒng)計,這種方案會對這種方案會對26.7%的分娩者進行預防性治療的分娩者進行預防性治療, 可以預防可以預防86 %的新生兒早發(fā)的新生兒早發(fā)GBS 感染感染 有早產的癥狀和體征Algorithm for screening for group B streptococcal (GBS) colo

23、nization and use of intrapartum prophylaxis for women with preterm* labor (PTL)先兆早產的產時預防先兆早產的產時預防取陰道和直腸拭子作GBS檢測a，開始預防確定是否進入產程繼續(xù)預防直到分娩b停止GBS預防獲得GBS檢測結果（+）（-）分娩發(fā)動前未獲得結果臨產時開始預防臨產時無需預防；若病人達35-37孕周尚未臨產可重復陰道直腸細菌培養(yǎng)c。a 5周之內有GBS結果 ，可作為治療指導，若陰性則不預防b若GBS檢測結果在臨產前獲得且陰性，則停止預防c 陰性的篩查結果5周內有效，若有早產史的孕婦，再出現早產的征兆且陰性GBS

24、篩查結果已超過5周，應再次進行篩查。取陰道和直腸拭子作GBS檢測a，在PPROM潛伏期應用抗生素b或開始預防措施確定是否進入產程繼續(xù)預防直到分娩b獲得GBS檢測結果 （+） （-）分娩發(fā)動前未獲得結果臨產時開始預防臨產時無需預防；若病人達35-37孕周尚未臨產可重復陰道直腸細菌培養(yǎng)c。a 5周之內有GBS結果 ，可指導治療，若陰性則不預防b PPROM潛伏期抗生素應用：首次氨芐青霉素2g IV，此后每6小時1g IV，至少48小時。c 若PPROM孕婦48小時未臨產，則預防終止，若48小時內獲得陰性GBS篩查結果，則預防終止。繼續(xù)標準的潛伏期治療 或預防措施48小時1990年以來年以來 ，美國

25、疾病控制中心（，美國疾病控制中心（CDC）由于制定了分娩）由于制定了分娩GBS的預防性篩查，使新生兒早發(fā)性的預防性篩查，使新生兒早發(fā)性GBS感染率降低了感染率降低了70%。目前目前B族鏈球菌的感染問題已引起我國圍產醫(yī)學界的高度重族鏈球菌的感染問題已引起我國圍產醫(yī)學界的高度重視。視。北京北京，廣州，廣州深圳深圳市北大醫(yī)院、寶安區(qū)婦幼保健院、坪山人民醫(yī)院已經開市北大醫(yī)院、寶安區(qū)婦幼保健院、坪山人民醫(yī)院已經開展展GBS篩查篩查?？股剡x取有效性（臨床試驗）有效性（觀察性研究）藥代動力學研究青霉素氨芐西林頭孢唑啉克林霉素紅霉素萬古霉素有局限性yesyes yesyesyesyesnoyesyesnon

26、onononononono有無青霉素過敏青霉素G，首次劑量500萬單位（靜脈注射）然后每4小時250300萬單位，直至分娩或者氨芐西林，首次劑量2g（靜脈注射），然后每4個小時1g，直到分娩病人在接受青霉素或頭孢菌素時有無出現下列任一癥狀？過敏癥、血管性水腫、呼吸窘迫、蕁麻疹頭孢唑啉，首次劑量2G，然后每8個小時1g，直到分娩是否對紅霉素和克林霉素敏感萬古霉素每12小時1g（靜脈注射）直至分娩克林霉素每8小時900mg（靜脈注射）直至分娩新生兒敗血癥的跡象？全面的診斷評估a抗生素療法b產婦絨毛膜炎癥?c有限的診斷評估d抗生素療法b可接受GBS預防治療的母親e常規(guī)臨床治療f母親分娩前是否獲得青霉

27、素或氨芐西林或頭孢唑林（靜脈注射）4小時？觀察48小時f,g孕周37周和胎膜破裂18小時的持續(xù)時間？觀察48小時f,h2mg/L時，產婦不帶菌者占到90，新生兒不帶菌者占97 。這說明，型GBS抗體可以通過胎盤傳遞給胎兒，并起到保護作用。 型抗體可使新生兒腦膜炎的發(fā)生率大幅度降低。GBS疫苗疫苗 莢膜多糖疫苗：第一代 20世紀80年代初期 莢膜多糖結合疫苗 第二代 20世紀80年代后期 蛋白疫苗 目前還沒有獲得許可的疫苗GBS疫苗疫苗莢膜多糖疫苗莢膜多糖疫苗GBS型特異性抗原為其莢膜多糖，人體所產生的抗體主要是I gG。免疫反應性 I a 40 90 III 60缺點： 單價莢膜多糖疫苗預防保護范圍有限，其他血清型可能成為主要致病類型 免疫原性相對差些，尤其III型 與人體某些組織結構具