化學(xué)仿制原料藥CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表

1、化學(xué)仿制原料藥CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表1基本信息1.1藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品一致。1.2結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品一致。2生產(chǎn)信息本節(jié)內(nèi)容應(yīng)簡要說明生產(chǎn)商、具體生產(chǎn)線、生產(chǎn)工藝的概況，并說明已有的資料是否能充分證明生產(chǎn)商在所報(bào)的生產(chǎn)線上能穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的原料藥。2.1生產(chǎn)商明確生產(chǎn)商的全稱、生產(chǎn)地址（省、市、區(qū)縣、街道、門牌號(hào)、郵編）、生產(chǎn)車間，應(yīng)與申請(qǐng)表、證明文件、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告等一致。2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）反應(yīng)式：提供反應(yīng)方程式，明確反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑與反應(yīng)條件。（2）工藝描述：按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（

2、氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等）。以目前生產(chǎn)的最大批量為例，簡述各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱、投料量（重量、摩爾比）、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）、各中間體的重量與收率，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等。明確中間反應(yīng)的控制方法及依據(jù)，說明精制條件的依據(jù)（文獻(xiàn)依據(jù)、實(shí)驗(yàn)依據(jù)），對(duì)于涉及異構(gòu)體的反應(yīng)應(yīng)說明如何控制異構(gòu)體。（3）生產(chǎn)設(shè)備：列表提供本品的實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如型號(hào)、材質(zhì)、操作原理、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的反應(yīng)步驟等，并說明與現(xiàn)有最大批量的匹配性。如不匹配，應(yīng)提供充分的依據(jù)。（4）大生產(chǎn)的擬定批量（××kg/批）：說明大生產(chǎn)的批量及其制定

3、依據(jù)。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量所用生產(chǎn)設(shè)備的正常批量范圍，應(yīng)提供放大研究的依據(jù)。2.3物料控制簡述主要生產(chǎn)用物料（如起始物料、催化劑等）的來源、質(zhì)量控制項(xiàng)目與限度等。對(duì)于外購的、離終產(chǎn)品僅三步化學(xué)反應(yīng)以內(nèi)的起始物料，為避免對(duì)原料藥的質(zhì)量引入不可控因素，應(yīng)提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)檢報(bào)告，并根據(jù)其對(duì)后續(xù)工藝的影響制訂原料藥廠的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，說明內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（尤其是雜質(zhì)限度與含量）的制定依據(jù)。簡述關(guān)鍵的起始物料的供應(yīng)商審計(jì)要求。2.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵工藝步驟及其工藝參數(shù)的控制范圍，明確關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù)。提供各中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)，若涉及異構(gòu)體的

4、反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的標(biāo)準(zhǔn)，并說明確定的依據(jù)。2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)無菌原料藥：簡述工藝驗(yàn)證報(bào)告的主要內(nèi)容：驗(yàn)證的時(shí)間、地點(diǎn)、批次、批量、驗(yàn)證的主要內(nèi)容（關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證情況），具體的生產(chǎn)線及主要設(shè)備，驗(yàn)證的結(jié)論。其他原料藥：簡述工藝驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容：擬驗(yàn)證的時(shí)間、地點(diǎn)、批次、批量、擬驗(yàn)證的主要內(nèi)容（關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證情況），具體的生產(chǎn)線及主要設(shè)備，驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。以附件形式提供驗(yàn)證承諾書及空白的批生產(chǎn)記錄樣稿（應(yīng)與今后正常生產(chǎn)本品的SOP保持一致）。2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)，明確是參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì)。簡述在開發(fā)階段對(duì)哪些工藝步驟以何質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行了工藝條件的優(yōu)選與放

5、大研究，并提供相關(guān)的綜述資料與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總表。簡述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化），可列表描述（示例見下表）。工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化及理由：小試中試生產(chǎn)批量工藝路線是否變化關(guān)鍵工藝參數(shù)主要設(shè)備提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：批號(hào)試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等3.特性鑒定3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對(duì)照品的來源及純度。列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。對(duì)結(jié)構(gòu)確證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，充分證明樣品的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）是正確無誤的。（

6、2）主要理化性質(zhì)說明多晶型的研究方法和結(jié)果：說明溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果：明確粒度檢查方法和控制要求：3.2雜質(zhì)譜分析應(yīng)結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物等，對(duì)原料藥可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和研究。按下表列明：雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源雜質(zhì)去向及控制結(jié)合起始原料和本品的制備工藝，簡述對(duì)原料藥可能存在的基因毒性雜質(zhì)所進(jìn)行的分析和研究結(jié)果，并制定合理的控制策略。明確各雜質(zhì)對(duì)照品的來源、批號(hào)、純度等信息。4原料藥的控制4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡述為HPLC，或中國藥典方法等），并與其他藥典標(biāo)準(zhǔn)（如，BP、US

7、P、EP等）進(jìn)行比較。檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度BPUSP等外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌?.2分析方法詳述各主要質(zhì)量控制項(xiàng)目（有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等）的分析方法及其優(yōu)選、確定的過程，并對(duì)其他藥典收載的主要項(xiàng)目（如，有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等）的方法列表進(jìn)行比較，示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法和限度的比較：申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)BPUSPEP等方法液相條件定量方式雜質(zhì)對(duì)照品法雜質(zhì)對(duì)照品法校正因子法雜質(zhì)對(duì)照品法限度4.3分析方法的驗(yàn)證按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。雜質(zhì)分析方法的驗(yàn)證應(yīng)采用擬控制的雜質(zhì)的對(duì)照品進(jìn)行驗(yàn)證，以充分證

8、明該分析方法確實(shí)能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)。示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對(duì)分離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍應(yīng)針對(duì)各特定雜質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證定量限、檢測限雜質(zhì)A的定量限為3ng，雜質(zhì)A的檢測限為1ng；雜質(zhì)B的定量限為6ng，雜質(zhì)B的檢測限為2ng；準(zhǔn)確度應(yīng)針對(duì)各特定雜質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證已知雜質(zhì)控制方法精密度各特定雜質(zhì)的重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性4.4批檢驗(yàn)報(bào)告簡述三個(gè)連續(xù)生產(chǎn)的驗(yàn)證批或生產(chǎn)批樣品的批號(hào)、檢驗(yàn)結(jié)果。4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)：包括各檢測項(xiàng)目的是否納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依

9、據(jù)、限度的制定依據(jù)。提供本品與已上市原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥（或制劑）的質(zhì)量對(duì)比資料，可列表比較。示例如下:樣品項(xiàng)目上市產(chǎn)品（批號(hào)）自制品批號(hào)批號(hào)批號(hào)性狀外觀溶解度熔點(diǎn)檢查酸堿度有關(guān)物質(zhì)重金屬熾灼殘?jiān)颗c上市產(chǎn)品雜質(zhì)比較研究資料的示例如下：樣品雜質(zhì)（含量） 上市產(chǎn)品（批號(hào)）自制品批號(hào)批號(hào)批號(hào)已知雜質(zhì)雜質(zhì)A雜質(zhì)B雜質(zhì)C其它單個(gè)雜質(zhì)總雜質(zhì)明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品。5對(duì)照品藥典對(duì)照品（含雜質(zhì)對(duì)照品）：來源、批號(hào)、含量。自制對(duì)照品（含雜質(zhì)對(duì)照品）：簡述含量和純度標(biāo)定

10、的方法及結(jié)果。6包裝材料和容器項(xiàng)目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)7穩(wěn)定性7.1穩(wěn)定性總結(jié)樣品情況：（按下表填寫）批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量包裝試驗(yàn)類型例如，影響因素、加速或長期試驗(yàn)考察條件：（按下表填寫）試驗(yàn)條件計(jì)劃取樣點(diǎn)已完成的取樣點(diǎn)擬定貯存條件和有效期：7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按下表簡述研究結(jié)果?？疾祉?xiàng)目方法及限度（要求）試驗(yàn)結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在0至18月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.8%在0至18個(gè)月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.

11、08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，不少于98.0%在0至18個(gè)月考察期間，含量變化范圍為98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢應(yīng)明確長期留樣穩(wěn)定性考察中是否有超過鑒定限度的雜質(zhì)，并對(duì)其進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠近效期的產(chǎn)品。填寫說明：（1）對(duì)于選用CTD格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，除按照“CTD格式申報(bào)資料撰寫要求”整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報(bào)資料填寫本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對(duì)應(yīng)