17肝的生物化學(xué)doc-第十七章肝的生物化學(xué).doc

1、第十七章肝的生物化學(xué)第一節(jié) 肝的物質(zhì)代謝特點(diǎn)一、肝臟在糖代謝中的作用1 作用：維持血糖濃度的相對(duì)恒定，從而保障全身各組織，特別是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。2 機(jī)制：在神經(jīng)體液因素的調(diào)控下，肝通過(guò)糖原的合成與分解及糖異生作用來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的調(diào)節(jié)。1）當(dāng)血糖濃度增高時(shí) （如進(jìn)食后） ， 血中葡萄糖在肝中合成肝糖原儲(chǔ)存， 使血糖保持正 常水平。2）當(dāng)血糖濃度降低時(shí) （如饑餓時(shí)） ， 肝糖原迅速分解為葡萄糖釋放入血以補(bǔ)充血糖， 從而防止血糖降低。在饑餓10 多小時(shí)后，絕大部分肝糖原被消耗，此時(shí)糖異生作用成為肝供應(yīng)血糖的主要途徑。故肝病時(shí)容易導(dǎo)致血糖含量變化，可以引起肝源性低血糖癥，甚至出現(xiàn)低血糖昏迷。二、

2、肝臟在脂類(lèi)代謝中的作用1 作用：肝臟在脂類(lèi)消化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分解和合成代謝中都有重要作用。2 機(jī)制：1 ）肝細(xì)胞可將膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼猁}，隨膽汁排入腸腔，可乳化脂肪，以利于脂類(lèi)消化和吸收。肝病或膽道阻塞時(shí)，脂類(lèi)消化吸收障礙，可產(chǎn)生厭油膩和脂肪瀉等癥狀。2）血漿中的VLDL主要在肝細(xì)胞合成，它在血漿中可轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL HDL也主要在肝細(xì)胞合成。脂蛋白是脂類(lèi)在血漿中的轉(zhuǎn)運(yùn)形式，故肝臟積極參與體內(nèi)各種脂類(lèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。3）甘油三脂在肝分解代謝十分活躍。如脂肪酸在肝旺盛地進(jìn)行3-氧化分解，且因其特有的酮體合成酶系，將之轉(zhuǎn)變?yōu)橥w，并經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織，供大腦、腎、心臟、骨胳肌等組織氧化利用獲取能量

3、。4）肝臟是合成脂肪、膽固醇、磷脂旺盛的器官。磷脂是脂蛋白的重要組成部分。當(dāng)肝功能障礙或磷脂合成原料缺乏時(shí)， 肝細(xì)胞合成磷脂減少， 肝內(nèi)脂肪運(yùn)出障礙， 過(guò)多的脂 肪存積在肝細(xì)胞內(nèi)而形成脂肪肝。三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用1 作用：肝活躍地進(jìn)行著蛋白質(zhì)的合成代謝與分解代謝。2 機(jī)制：肝是合成蛋白質(zhì)的重要器官，肝除合成其本身所需的蛋白質(zhì)外，還能合成大部分血漿蛋白。血漿中的清蛋白、 纖維蛋白原、 凝血酶原及多種載脂蛋白在肝臟合成。大部分“-球蛋白和3 球蛋白也是由肝細(xì)胞合成。注意：丫 -球蛋白主要由漿細(xì)胞合成。正常人血漿蛋白總量為6080g/ L ,其中清蛋白（A 為4055g/L ,球蛋白（G）為2

4、030g/L,清蛋白與球蛋白的比值（ A/G）為1.52.5/1。當(dāng)肝功能?chē)?yán)重受損時(shí)主要是清蛋白合成減少，又因免疫刺激作用，漿細(xì)胞合成丫-球蛋白增加，使A/G 比值降低甚至倒置。 由于清蛋白合成減少，血漿膠體滲透壓降低， 患者可出現(xiàn)水腫或腹水等癥狀。 因凝血酶原、 纖維蛋白原合成障礙， 可出現(xiàn)凝血時(shí)間延長(zhǎng)及出血傾向。肝是氨基酸代謝的主要場(chǎng)所。氨基酸的轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、 轉(zhuǎn)甲基、 脫硫基及脫羧基等作用均能在肝細(xì)胞中進(jìn)行。 由于肝中氨基酸代謝活躍，各種轉(zhuǎn)氨酶含量多、活性高， 因此血中轉(zhuǎn)氨酶活力的測(cè)定如 ALT 的測(cè)定有助肝病的診斷。肝是合成尿素的最主要器官，各種來(lái)源的氨都可在肝細(xì)胞中通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合

5、成尿素。當(dāng)肝功能?chē)?yán)重受損時(shí)，體內(nèi)的尿素合成減少，血氨濃度升高，可引起肝性腦病。四、肝臟在維生素代謝中的作用1 .作用：肝在維生素的吸收、儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)化中起著重要作用。2 .機(jī)制：1）肝細(xì)胞合成分泌的膽汁酸鹽可協(xié)助脂溶性維生素的吸收。2）肝臟是多種維生素儲(chǔ)存的場(chǎng)所，維生素A、D K、Bi及B2主要在肝中儲(chǔ)存，其中儲(chǔ)存的維生素A占體內(nèi)總量的95%。3）肝還與維生素代謝有密切關(guān)系，如能將胡蘿卜素轉(zhuǎn)化為維生素A,維生素D轉(zhuǎn)化為25-（OH -D3。肝還可利用許多維生素合成輔酶，例如維生素B可在肝中合成TPP;維生素PP可合成NA曲口 NAD將。五、肝在激素代謝中的作用1 .作用：肝臟是體內(nèi)激素發(fā)揮生理功能

6、后轉(zhuǎn)化、滅活的主要場(chǎng)所。激素滅活對(duì)于激素作用 時(shí)間的長(zhǎng)短及強(qiáng)度起著調(diào)控作用。2 .機(jī)制：肝有活性很強(qiáng)的生物轉(zhuǎn)化的酶系能將激素滅活。在肝滅活的激素有醛固酮、抗利尿激素、胰島素、胰高血糖素、腎上腺素、甲狀腺素、 雌激素等。嚴(yán)重肝功能損傷時(shí)，肝對(duì)激素的滅活功能降低，體內(nèi)某些激素水平升高，如醛固酮增多 造成鈉與水潴溜；雌激素滅活減少，使體內(nèi)雌激素水平過(guò)高，可出現(xiàn)男性乳房增生、蜘蛛痣或肝掌等癥狀。第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化的概念（一）概念：非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation ）。（二）場(chǎng)所：主要在肝（三）非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)的來(lái)源 ：外源和內(nèi)源。1 .內(nèi)源性

7、物質(zhì)包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類(lèi)等對(duì)機(jī)體具有強(qiáng)烈生物學(xué)活性的物質(zhì)，還有氨 及膽紅素等有毒物質(zhì)。2 .外源性物質(zhì)則更多，如食品添加劑、色素、防腐劑和藥物、毒物等 1萬(wàn)余種。此外， 還有腸道細(xì)菌的腐敗產(chǎn)物如胺、酚、口引喋和硫化氫等。二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類(lèi)型（一）第一相反應(yīng)一一氧化、還原、水解反應(yīng)1.氧化反應(yīng)：最多見(jiàn)，由肝細(xì)胞的微粒體、線粒體及胞液中多種氧化酶系所催化。（1）依賴細(xì)胞色素 P450的加單氧酶：存在微粒體中，是肝中最重要的代謝藥物與毒物的酶 系。該酶催化許多脂溶性物質(zhì)如烷燒、芳燒、類(lèi)固醇等從分子氧中接受一個(gè)氧原子，生成羥基化合物或環(huán)氧化合物，故又稱羥化酶，反應(yīng)中另一個(gè)氧原子與氫結(jié)合生成水，故

8、又稱之為混合功能氧化酶。其催化的總反應(yīng)如下：RH + NADPH + H + + O 2- ROH + NADP+ + H 2。注意：有些致癌物質(zhì)經(jīng)氧化后喪失活性，而有些無(wú)活性物質(zhì)經(jīng)氧化后生成了有毒或致癌物質(zhì)，如多環(huán)芳煌經(jīng)加單氧酶作用生成的環(huán)氧化物是致癌物質(zhì)，需要進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化。（2）單胺氧化酶系存在于肝細(xì)胞線粒體中。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的各種胺類(lèi)，如酪胺、尸胺、腐胺等及體內(nèi)許多生理活性物質(zhì)如5-羥色胺、兒茶酚胺均可在此酶催化下氧化為醛和氨，而喪失生物活性。反應(yīng)通式如下：RCHNH + O 2 + H 2。- RCHO + NH 3 + H 2O2（3）脫氫酶系：分布于肝細(xì)胞微粒體及胞液中，包括醇脫

9、氫酶、醛脫氫酶，均以NAM輔酶，分別催化醇類(lèi)和醛類(lèi)氧化，生成相應(yīng)的醛類(lèi)或酸類(lèi)。例如:cHjCH2Oh_ jCHUCHO乙醇NAD+ NADH+ H+ 乙醛h2o_ JCHjCOOHNAD+ NADH+ H+ 乙酸2.還原反應(yīng)肝微粒體內(nèi)含有偶氮還原酶和硝基還原酶, 相應(yīng)的胺類(lèi)。例如：-N=N-+2H -i-NH-HN-分別催化偶氮化合物和硝基化合物還原生成+2Hx |-NH23.水解反應(yīng)肝微粒體和胞液中含有多種水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖甘酶等，分別催化脂類(lèi)、酰胺類(lèi)及糖甘等化合物的水解。 多數(shù)物質(zhì)經(jīng)此反應(yīng)后活性減低或消除， 也有少數(shù)反而呈現(xiàn)出活性。 例如：局部麻醉藥普魯卡因在肝臟很快被水解而失去其

10、藥理作用，而乙酰水楊酸則需經(jīng)酯酶水解生成水楊酸后才具有解熱鎮(zhèn)痛作用。+HOCHCN (C2H3) 2COOHNH2I+H2OM酯酶C-O-CBCHN（GH0 2（二）第二相反應(yīng)一一結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)最重要的生物轉(zhuǎn)化方式。非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可直接或經(jīng)上述的第一相反應(yīng)后與內(nèi)源性活性供體發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，使其水溶性增強(qiáng)，原有生物活性或作用改變，易于由腎隨尿排出體外。參加結(jié)合反應(yīng)的物質(zhì)種類(lèi)較多，多數(shù)為極性較強(qiáng)的小分子物質(zhì)，如葡萄糖醛酸、活性硫酸和谷胱甘肽等。1 .葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：最常見(jiàn)。肝細(xì)胞微粒體中含有活性很高的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，它可催化葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移至醇、酚、胺及竣基化合物，生成3 -葡萄糖醛酸甘

11、衍生物。反應(yīng)中二磷酸尿甘葡萄糖醛酸（ uridine diphosphate glucuronic acid , UDPGA ）為葡萄糖醛酸的 供體。2 .硫酸結(jié)合反應(yīng)：較常見(jiàn)。醇、酚、芳香胺類(lèi)物質(zhì)都可在肝細(xì)胞胞液中由硫酸轉(zhuǎn)移酶催化進(jìn)行硫酸結(jié)合反應(yīng)。硫酸的供體是3'-磷酸月I昔-5'-磷酰硫酸（PAPS,又稱“活性硫酸”。例如：雌酮經(jīng)此反應(yīng)而滅活。3 .乙?；Y(jié)合反應(yīng)芳香胺類(lèi)化合物主要在肝細(xì)胞胞液乙酰基轉(zhuǎn)移酶催化下與乙?；Y(jié)合，生成乙?；?物，乙?；墓w是乙酰 CoA大部分磺胺類(lèi)藥物通過(guò)此方式滅活。4 .甘氨酸結(jié)合反應(yīng)含竣基的化合物的竣基被激活成?；鵆oA后，可與甘氨酸的氨

12、基結(jié)合5 . GSH吉合反應(yīng)GSH&肝細(xì)胞胞液谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶催化下，可與許多鹵代化合物和環(huán)氧化合物結(jié)合， 生成含GSHI勺結(jié)合產(chǎn)物，消除其毒性。6 .甲基結(jié)合反應(yīng)體內(nèi)一些胺類(lèi)生物活性物質(zhì)和藥物可在肝細(xì)胞胞液和微粒體中甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，通過(guò)甲基化而滅活。甲基的供體是S-腺昔甲硫氨酸（SAM。三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)及生理意義（一）特點(diǎn)1 轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性2 反應(yīng)類(lèi)型的多樣性3 解毒與致毒雙重性（二）生理意義1 主要在于使非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)極性增強(qiáng)、 溶解度增大， 從而易于隨膽汁或尿液排出體外。2使其生物活性降低或消除（滅活作用）， 或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除（解毒作用） 。注意： 有些物質(zhì)經(jīng)

13、肝轉(zhuǎn)化后， 其生物活性、 毒性反而增強(qiáng)或溶解度反而降低， 不易排出體外。所以不能將肝的生物轉(zhuǎn)化作用籠統(tǒng)地看作是“解毒作用” 。四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素肝的生物轉(zhuǎn)化常受年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等體內(nèi)、外許多因素的影響。1 生理因素1）年齡影響生物轉(zhuǎn)化。新生兒特別是早產(chǎn)兒肝中酶系發(fā)育不完善，對(duì)藥物及毒物的轉(zhuǎn)化能力較差； 老年人肝的重量和總細(xì)胞數(shù)明顯減少， 其微粒體酶不易被誘導(dǎo)，對(duì)許多藥物的耐受力下降，服藥后易 出現(xiàn)中毒。2）性別、營(yíng)養(yǎng)、健康狀況2 病理因素主要是肝實(shí)質(zhì)性病變， 因?yàn)榇藭r(shí)肝血流量減少， 各種酶活性降低， 使肝的生物轉(zhuǎn)化能力下降，故肝病患者最好戒煙、戒酒，謹(jǐn)慎用藥，避免使用

14、對(duì)肝有損害的藥物，以免增加肝負(fù)擔(dān)，加重病情。3 誘導(dǎo)與抑制由于許多非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)常受同一酶系催化， 因此聯(lián)合用藥時(shí)可發(fā)生藥物間對(duì)酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，影響其轉(zhuǎn)化。如保泰松與雙香豆素合用，前者抑制了后者的代謝，增強(qiáng)了雙香豆素的抗凝作用，甚至引起出血。此外， 某些生物轉(zhuǎn)化酶系的生物合成受多種作用物的誘導(dǎo)與抑制。 如苯巴比妥能誘導(dǎo)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的合成，可加速藥物或毒物的生物轉(zhuǎn)化。機(jī)體對(duì)一些藥物耐受性與此有關(guān)。第三節(jié) 膽汁酸代謝膽汁酸鹽是膽汁中特有的成分，是肝清除膽固醇的主要方式。一、膽汁酸的生成（一）初級(jí)膽汁酸的生成：1 原料：膽固醇2部位：肝3.生成過(guò)程：膽固醇首先在膽固醇7a-羥化酶的

15、催化下生成 7 “-羥膽固醇，然后又經(jīng)過(guò)還原、羥化、氧化斷側(cè)鏈、加輔酶A 等多步反應(yīng)，最后生成具有24 碳的 初級(jí)游離膽汁酸 即膽酸、鵝脫氧膽酸，它們分別與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合生成相應(yīng)的 初級(jí)結(jié)合膽汁酸。注意：膽固醇 7 a -羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素可以提高 膽固醇7 a-羥化酶的活性。甲狀腺素可使該酶的mRNA合成迅速增加，因此甲狀腺素可降低血漿膽固醇。結(jié)合膽汁酸生成的意義： 結(jié)合膽汁酸極性大， 親水性強(qiáng)， 利于膽汁酸在腸腔內(nèi)發(fā)揮其促進(jìn)脂類(lèi)消化吸收的作用，還防止了膽汁酸過(guò)早的在膽管和小腸內(nèi)吸收。正常成人每天合成膽固醇約11.5g,其中約2/5 （0.40.6g）在肝內(nèi)

16、轉(zhuǎn)化為膽汁酸，隨膽汁排入腸腔。（二）次級(jí)膽汁酸的生成：1 部位：小腸下段和結(jié)腸2生成過(guò)程：進(jìn)入腸道的初級(jí)膽汁酸在協(xié)助脂類(lèi)物質(zhì)消化吸收后，在小腸下段及大腸中受細(xì)菌作用，結(jié)合型初級(jí)膽汁酸水解釋放出游離膽汁酸，后者在腸菌的作用下發(fā)生7“-脫羥基， 即膽酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跄懰幔?鵝脫氧膽酸轉(zhuǎn)變?yōu)槭懰帷?此類(lèi)由初級(jí)膽汁酸在腸菌作用下形成的膽汁酸稱為次級(jí)膽汁酸。3膽汁酸的腸肝循環(huán)：（ 1 ）概念：排入腸道的膽汁酸（包括初級(jí)、次級(jí)、結(jié)合型和游離型）中約有95% 以上被重吸收， 其中以回腸部對(duì)結(jié)合型膽汁酸的主動(dòng)重吸收為主， 其余在腸道各部被動(dòng)重吸收。 重吸收的膽汁酸經(jīng)門(mén)靜脈入肝， 被肝細(xì)胞攝取。 在肝細(xì)胞內(nèi)， 重

17、吸收的游離膽汁酸被重新合成為結(jié)合膽汁酸， 新合成的與重吸收的結(jié)合膽汁酸一同再隨膽汁排入小腸。 這樣形成膽汁酸的 “腸肝循環(huán)” 。（ 2 ）生理意義：補(bǔ)充肝合成膽汁酸能力的不足， 使有限的膽汁酸能反復(fù)利用， 最大限度發(fā)揮它的生理功 能。這是由于人體每天約進(jìn)行 612次腸肝循環(huán)，從腸道吸收的膽汁酸總量可達(dá) 12g32g。由 于肝每天合成膽汁酸的量約為 0.4g0.6g,肝膽的膽汁酸池里的膽汁酸共約3g5g,即使全部?jī)A入小腸也難滿足飽餐后小腸內(nèi)脂類(lèi)乳化的需要。二、 膽汁酸的功能1 促進(jìn)脂類(lèi)的消化吸收：膽汁酸分子既含親水性的羥基和羧基，又含疏水性的甲基和烴核，它的立體構(gòu)型具有親水和疏水兩個(gè)側(cè)面，從而能夠降低油/水兩相之間的表面張力，成為較強(qiáng)的乳化劑，使疏水的脂類(lèi)在水中乳化成直徑只有3um10um的細(xì)小微團(tuán)，既有利于消化酶的作用，又有利于吸收。2抑制膽汁中膽固醇的析出：膽汁中含有膽固醇，由于膽固醇難溶液于水，膽汁在膽囊濃縮后膽固醇較易沉淀析出。 膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂可使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)， 使 之不易結(jié)晶沉淀。如膽汁中膽汁酸、卵磷脂和膽固醇的比值下