第01篇3.1-藥代學(xué)

1、 第二章第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)作用部位作用部位結(jié)合結(jié)合 游離游離游離藥物游離藥物體循環(huán)體循環(huán)結(jié)合型藥結(jié)合型藥 代謝物代謝物組組 織織 庫(kù)庫(kù)游離游離 結(jié)合結(jié)合排泄排泄吸收吸收生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化通過(guò)脂通過(guò)脂質(zhì)擴(kuò)散質(zhì)擴(kuò)散Simplediffusion通過(guò)水性通過(guò)水性信道擴(kuò)散信道擴(kuò)散filtration通過(guò)載通過(guò)載體擴(kuò)散體擴(kuò)散Carrier-mediatedtransport細(xì)胞外細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)溶液溶液 pH pH 值值脂溶性脂溶性藥物藥物水溶性藥物水溶性藥物極性分子極性分子解離型分子解離型分子pH-pKapKa-pH例：洋地黃毒苷例：洋地黃毒苷地高辛毛花苷丙地高辛毛花苷丙離子障離子障(

2、ion trapping)堿性堿性(B)酸性酸性(HA)分子型藥分子型藥物濃度物濃度(%)低低pH高高pHpH-pKa-3-2-11230205080pH-pKapKa-pH通透量通透量(單位時(shí)間分子數(shù)單位時(shí)間分子數(shù))= (C1-C2)面積面積通透系數(shù)通透系數(shù)厚度厚度對(duì)藥物通透細(xì)胞膜的影響對(duì)藥物通透細(xì)胞膜的影響游離型游離型(free) 活性形式；結(jié)合型活性形式；結(jié)合型(binding) 儲(chǔ)存形式儲(chǔ)存形式結(jié)合的特點(diǎn)：結(jié)合的特點(diǎn)：n對(duì)象：對(duì)象：蛋白質(zhì)、脂肪、無(wú)機(jī)物等蛋白質(zhì)、脂肪、無(wú)機(jī)物等n結(jié)合疏松結(jié)合疏松可逆性可逆性(多數(shù)藥物多數(shù)藥物)n結(jié)合程度不一：結(jié)合程度不一：結(jié)合率與脂溶性有關(guān)結(jié)合率與脂溶性

3、有關(guān)n血漿蛋白：血漿蛋白：飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性、量飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性、量/質(zhì)變質(zhì)變吸收吸收 absorption A 分布分布 distribution D代謝代謝 metabolism M 排泄排泄 excretion E（absorption）給藥途徑及吸收快慢順序：給藥途徑及吸收快慢順序：n腹腔注射吸入舌下直腸肌肉注射腹腔注射吸入舌下直腸肌肉注射皮下注射口服粘膜經(jīng)皮給藥皮下注射口服粘膜經(jīng)皮給藥吸收的意義：吸收的意義：n影響藥物起效時(shí)間、作用強(qiáng)度及維持時(shí)間等影響藥物起效時(shí)間、作用強(qiáng)度及維持時(shí)間等給藥部位給藥部位血液循環(huán)血液循環(huán)生物膜生物膜藥物藥物概念：概念：靜脈給藥?kù)o脈給藥無(wú)吸收過(guò)程無(wú)吸收過(guò)程fir

4、st pass elimination 代謝代謝代謝代謝糞糞（distribution）分布與再分布：分布與再分布：體內(nèi)藥物的不均勻分布體內(nèi)藥物的不均勻分布選擇性選擇性血液和器官中藥物濃度的相對(duì)平衡血液和器官中藥物濃度的相對(duì)平衡特殊的屏障作用：特殊的屏障作用：n血腦屏障、胎盤(pán)屏障、血眼屏障血腦屏障、胎盤(pán)屏障、血眼屏障(biotransformation)第一時(shí)相：氧化、還原、水解第一時(shí)相：氧化、還原、水解n使分子結(jié)構(gòu)中使分子結(jié)構(gòu)中引入引入或或暴露暴露出極性基團(tuán)出極性基團(tuán)第二時(shí)相：結(jié)合第二時(shí)相：結(jié)合n極性基團(tuán)與體內(nèi)化學(xué)成分極性基團(tuán)與體內(nèi)化學(xué)成分共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合水水溶性與極性均增加，以利排泄。溶性

5、與極性均增加，以利排泄。滅活與活化：滅活與活化：代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物n藥理活性與毒性藥理活性與毒性非微粒體酶：非微粒體酶：n主要存在細(xì)胞漿，線粒體和血漿中。主要存在細(xì)胞漿，線粒體和血漿中。n主要催化水溶性較大的藥物的代謝。如血漿膽主要催化水溶性較大的藥物的代謝。如血漿膽堿酯酶、單胺氧化酶等。堿酯酶、單胺氧化酶等。微粒體酶：微粒體酶：n存在于存在于內(nèi)，又稱為藥酶內(nèi)，又稱為藥酶n為混合酶系：為混合酶系：n專一性低、變異性大專一性低、變異性大藥物種類(lèi)藥物種類(lèi)受影響的藥物受影響的藥物對(duì)藥物效對(duì)藥物效應(yīng)的影響應(yīng)的影響藥藥酶酶誘誘導(dǎo)導(dǎo)劑劑巴比妥類(lèi)巴比妥類(lèi)苯妥英鈉苯妥英鈉灰黃霉素灰黃霉素利福平利福平雙香豆素類(lèi)雙

6、香豆素類(lèi) 苯巴比妥鈉苯巴比妥鈉 苯妥苯妥英鈉英鈉 洋地黃毒苷洋地黃毒苷 多西環(huán)素多西環(huán)素 氯霉素氯霉素 可的松可的松洋地黃苷毒洋地黃苷毒 可的松可的松華發(fā)林鈉華發(fā)林鈉口服避孕藥口服避孕藥效應(yīng)減弱效應(yīng)減弱或消失或消失藥藥酶酶抑抑制制劑劑氯霉素氯霉素異煙肼異煙肼西米替丁西米替丁保泰松保泰松口服降糖藥口服降糖藥 丙磺舒丙磺舒雙香豆素雙香豆素華發(fā)林鈉華發(fā)林鈉降糖藥口服降糖藥口服 苯妥英鈉苯妥英鈉效應(yīng)增強(qiáng)效應(yīng)增強(qiáng)或中毒或中毒（excretion）共同特點(diǎn)：共同特點(diǎn)：n多屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)多屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)n排泄器官中藥物濃度較高排泄器官中藥物濃度較高利弊？利弊？n排泄速率各藥不一、并受

7、器官功能影響排泄速率各藥不一、并受器官功能影響腎臟排泄：腎臟排泄：n腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌、腎小管重吸收腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌、腎小管重吸收n與血漿蛋白結(jié)合、溶解性、與血漿蛋白結(jié)合、溶解性、尿液尿液pH值值n分泌的主動(dòng)過(guò)程分泌的主動(dòng)過(guò)程競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制弱弱 酸酸 性性弱弱 堿堿 性性乙酰唑胺乙酰唑胺阿司匹林阿司匹林頭孢噻啶頭孢噻啶呋呋 塞塞 米米吲哚美辛吲哚美辛甲氨蝶呤甲氨蝶呤青青 霉霉 素素丙丙 磺磺 舒舒水水 楊楊 酸酸磺磺 吡吡 酮酮噻嗪類(lèi)藥噻嗪類(lèi)藥阿阿 的的 平平組組 胺胺多多 巴巴 胺胺阿米洛利阿米洛利季胺類(lèi)藥季胺類(lèi)藥嗎嗎 啡啡哌哌 替替 啶啶5-5-羥色胺羥色胺妥拉蘇林妥拉蘇林

8、氨苯蝶啶氨苯蝶啶奎奎 寧寧LiverGutFeces excretionPortal veinBile duct膽汁排泄與肝腸循環(huán)Cpt一次給藥一次給藥的時(shí)的時(shí)- -量關(guān)系曲線量關(guān)系曲線時(shí)時(shí) 量關(guān)系量關(guān)系CmaxTpeak效應(yīng)持續(xù)期效應(yīng)持續(xù)期殘留期殘留期MECMTC一級(jí)速率：一級(jí)速率：dCdt-KeC零級(jí)速率：零級(jí)速率：dCdt-KeC0血血藥藥濃濃度度血血藥藥濃濃度度對(duì)對(duì)數(shù)數(shù)值值BAABAUC（血管外給藥）（血管外給藥）AUC（血管內(nèi)給藥）（血管內(nèi)給藥）絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度100%AUC（供試藥）（供試藥）AUC（對(duì)照藥）（對(duì)照藥）相對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度100%apparent

9、 volume of distribution,VdVd（half-life, T1/2）反映藥物消除快慢程度；反映藥物消除快慢程度；藥物分類(lèi)藥物分類(lèi)5類(lèi)：超短類(lèi)：超短1h，短，短14h，中，中48h，長(zhǎng)，長(zhǎng)824h，超長(zhǎng)，超長(zhǎng)24h；了解肝腎功能情況。了解肝腎功能情況。預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間和停藥后藥物從體預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間和停藥后藥物從體內(nèi)消除所需時(shí)間；內(nèi)消除所需時(shí)間；(steady-state concentration, Css )概念概念：n經(jīng)經(jīng)連續(xù)連續(xù)或或多次多次給藥給藥后，藥物后，藥物消除量消除量和和藥物藥物吸收量吸收量相等時(shí)相等時(shí),體內(nèi)藥物總量體內(nèi)藥物總量達(dá)到達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)穩(wěn)定狀態(tài),此時(shí)的此時(shí)的血漿藥物濃度血漿藥物濃度即為穩(wěn)即為穩(wěn)態(tài)濃度；態(tài)濃度；A.靜脈滴注，靜脈滴注，Dm/t1/2 B.肌肉注射，肌肉注射，Dm/t1/2時(shí)時(shí) 量曲線量曲線穩(wěn)態(tài)血漿濃度穩(wěn)態(tài)血漿濃度藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間僅取決