第八章外源化學(xué)物致癌作用

1、公共衛(wèi)生學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理與衛(wèi)生化學(xué)系衛(wèi)生毒理與衛(wèi)生化學(xué)系李李 陽陽 講師講師第第 八八 章章外源化學(xué)物致癌作用外源化學(xué)物致癌作用第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌過程化學(xué)致癌過程第三節(jié)第三節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制化學(xué)致癌機(jī)制第四節(jié)第四節(jié) 有關(guān)化學(xué)致癌的分子事件有關(guān)化學(xué)致癌的分子事件第五節(jié)第五節(jié) 化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌物的分類第六節(jié)第六節(jié) 化學(xué)致癌物篩查的基本方法化學(xué)致癌物篩查的基本方法一、概一、概 述述 1775年 英國醫(yī)師Percivall Pott報(bào)道童年時(shí)做過煙囪清掃工的人易患陰囊癌，并推測致癌物可能是燃燒產(chǎn)生的煤焦油和煙灰。 1915年 Yamagiwa和Ichikawa用

2、煤焦油涂抹兔子耳朵誘導(dǎo)皮膚癌獲得成功。 1934年 Kennaway從焦油瀝青中分離到二甲基苯蒽、苯并芘、二苯蒽成分，最終證實(shí)多環(huán)芳烴類物質(zhì)是引發(fā)陰囊癌的元兇。 腫瘤腫瘤（tumor）是一種常見病、多發(fā)病，因其嚴(yán)重危害性而備受關(guān)注。一、概一、概 述述 毒理學(xué)主要研究毒理學(xué)主要研究化學(xué)致癌作用，鑒定人類致癌物或致癌因素，并指導(dǎo)人類減少或避免與之接觸，以達(dá)到減少腫瘤發(fā)生的目的。 腫瘤（腫瘤（tumortumor，neoplasmneoplasm）：有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物。 良性腫瘤良性腫瘤：呈膨脹生長，與周圍組織有明顯的界限，

3、多有包膜，它們生長常有“自限性”，對機(jī)體破壞較小。 惡性腫瘤惡性腫瘤：癌和肉瘤。癌（癌（carcinomacarcinoma）：由上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤。肉瘤（肉瘤（sarcomasarcoma）：由間質(zhì)細(xì)胞來源的惡性腫瘤。一、概一、概 述述一、概一、概 述述 羅切斯特大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了裸鼴鼠能夠生存至多28年而不會(huì)出現(xiàn)癌癥腫瘤。一、概一、概 述述 這種鼴鼠的細(xì)胞生長對于首次接觸非常敏感。被迫形成高密度狀態(tài)的裸鼴鼠細(xì)胞停止了自身的生長，甚至死亡了。 裸鼴鼠細(xì)胞避免密切接觸的能力可能解釋這種動(dòng)物的長壽。一、概一、概 述述 癌癥是全球?qū)е滤劳龅闹饕蛑弧?近三十年以來，癌癥發(fā)病數(shù)以年均3-5%的

4、速度遞增；3/4新增病例發(fā)生在新興工業(yè)國家及發(fā)展中國家。 2007年，癌癥死亡人數(shù)達(dá)790萬，約占所有死亡人數(shù)的13%，其中約30%的癌癥死亡是可以預(yù)防的，而且約80%的癌癥導(dǎo)致的死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。一、概一、概 述述全球癌癥狀況全球癌癥狀況 年年一、概一、概 述述死因構(gòu)成前五位依次為死因構(gòu)成前五位依次為： 惡性腫瘤，25.39% ； 腦血管病，21.73%； 呼吸系統(tǒng)疾病，16.88%； 心臟病，14.11%； 損傷和中毒外部原因，8.59%。2009中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒一、概一、概 述述一、概一、概 述述一、概一、概 述述 2003-2009年 中國腫瘤發(fā)病率（1/

5、10萬） 腫瘤的發(fā)生是由環(huán)境因素和機(jī)體的遺傳易感性共同決定的。 WHO指出，人類癌癥90%與環(huán)境因素有關(guān)，其中最主要的是化學(xué)因素。FDA列出2400種可能對動(dòng)物致癌的物質(zhì)。在動(dòng)物身上能誘發(fā)腫瘤的已知化學(xué)藥物有150種以上。對于人類，有20 30種化學(xué)物質(zhì)與腫瘤有關(guān)。一、概一、概 述述腫瘤發(fā)生影響因素腫瘤發(fā)生影響因素 世界衛(wèi)生組織指出，在控制各種危險(xiǎn)因素后，約80%的心血管病、糖尿病和40%的腫瘤可以預(yù)防。 要降低腫瘤的發(fā)病率，首先必須識(shí)別、鑒定化學(xué)致癌因素和有害的生活方式，闡明其作用機(jī)理，然后采取措施加以防治。 研究化學(xué)物致癌作用具有非常重要的意義。一、概一、概 述述腫瘤是可以預(yù)防的腫瘤是可以

6、預(yù)防的 化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用（chemical carcinogenesis）是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程。一、概一、概 述述 化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物（chemical carcinogen）具有化學(xué)致癌作用的物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物。第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌過程化學(xué)致癌過程第三節(jié)第三節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制化學(xué)致癌機(jī)制第四節(jié)第四節(jié) 有關(guān)化學(xué)致癌的分子事件有關(guān)化學(xué)致癌的分子事件第五節(jié)第五節(jié) 化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌物的分類第六節(jié)第六節(jié) 化學(xué)致癌物篩查的基本方法化學(xué)致癌物篩查的基本方法一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類二、按

7、化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類三、三、 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第五節(jié)第五節(jié) 化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌物的分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類 國際癌癥研究所（IARC）將化學(xué)物對人類致癌性資料和對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性資料分為4級和5級。 對人類致癌資料分類：對人類致癌資料分類： 致癌性證據(jù)充分 致癌性證據(jù)有限 致癌性證據(jù)不足 證據(jù)提示缺乏致癌性一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類 根據(jù)在動(dòng)物誘癌實(shí)驗(yàn)中證據(jù)是否充分將致癌物分為： 致癌性證據(jù)充分 致癌性證據(jù)有限 致癌性證據(jù)不足 致癌性證據(jù)陰性 無證據(jù)可引用一、根據(jù)對人類和

8、動(dòng)物致癌作用分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類 IARCIARC將環(huán)境因子和類別、混合物及暴露環(huán)境與人將環(huán)境因子和類別、混合物及暴露環(huán)境與人類癌癥關(guān)系評價(jià)分為類癌癥關(guān)系評價(jià)分為4 4組組: : 組組1 1：對人類是：對人類是致癌物致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分。有。對人類致癌性證據(jù)充分。有100100種種 組組2 2：對人類是很可能或可能致癌物。：對人類是很可能或可能致癌物。 組組2A2A，對人類，對人類很可能是致癌物很可能是致癌物，對人類致癌性證據(jù)有，對人類致癌性證據(jù)有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。有6868種種 組組2B2B，對人類是，對人類是可能致癌物可能

9、致癌物，對人類致癌性證據(jù)有限，對人類致癌性證據(jù)有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分，或?qū)θ祟愔掳┬宰C對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分，或?qū)θ祟愔掳┬宰C據(jù)不足，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。有據(jù)不足，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。有246246種種 組組3 3：現(xiàn)有的證據(jù)不能現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類。有對人類致癌性進(jìn)行分類。有516516種種 組組4 4：人類可能：人類可能非致癌物非致癌物。僅。僅1 1種（己內(nèi)酰胺）種（己內(nèi)酰胺）一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類 IARCIARC將環(huán)境因子和類別、混合物及暴露環(huán)境與人將環(huán)境因子和類別、混合物及暴露環(huán)境與人類癌癥關(guān)系評價(jià)

10、分為類癌癥關(guān)系評價(jià)分為4 4組組: : 組組1 1：對人類是：對人類是致癌物致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分。有。對人類致癌性證據(jù)充分。有100100種種 組組2 2：對人類是很可能或可能致癌物。：對人類是很可能或可能致癌物。 組組2A2A，對人類，對人類很可能是致癌物很可能是致癌物，對人類致癌性證據(jù)有，對人類致癌性證據(jù)有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。有6868種種 組組2B2B，對人類是，對人類是可能致癌物可能致癌物，對人類致癌性證據(jù)有限，對人類致癌性證據(jù)有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分，或?qū)θ祟愔掳┬宰C對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分，或?qū)θ祟愔掳┬宰C據(jù)不足，對實(shí)

11、驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。有據(jù)不足，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。有246246種種 組組3 3：現(xiàn)有的證據(jù)不能現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類。有對人類致癌性進(jìn)行分類。有516516種種 組組4 4：人類可能：人類可能非致癌物非致癌物。僅。僅1 1種（己內(nèi)酰胺）種（己內(nèi)酰胺）一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類第1類： 已知或假定的人類致癌物第1A類：已知對人類有致癌可能；對化學(xué)品的分類主 要根據(jù)人類證據(jù)。第1B類：假定對人類有致癌可能；對化學(xué)品的分類主 要根據(jù)動(dòng)物證據(jù)。第2類： 可疑的人類致癌物 全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度（全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度（GHSGHS

12、）致癌物分類）致癌物分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類三、三、 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第五節(jié)第五節(jié) 化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌物的分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類遺傳毒性致癌物（遺傳毒性致癌物（genotoxic carcinogengenotoxic carcinogen） 指進(jìn)入細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。表觀遺傳毒性致癌物（表觀遺傳毒性致癌物（epigenotoxic carcinogenepigenotoxic carcinogen）

13、指不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。未分類（暫未確定遺傳毒性的致癌物）未分類（暫未確定遺傳毒性的致癌物）n 直接致癌物（直接致癌物（direct carcinogensdirect carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌，包括內(nèi)酯類、烯化環(huán)氧化物、硫酸類酯、氮芥、活性鹵代烴類、鉑的配位絡(luò)合物等。n 間接致癌物（間接致癌物（indirect carcinogensindirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用，如多環(huán)芳烴、芳香胺類化合物等。n 無機(jī)致癌物：無機(jī)致癌物：如金屬鎳、鉻、鈦、鎘

14、、砷或它們的鹽類。 遺傳毒性致癌物可分為：遺傳毒性致癌物可分為：二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類l 前致癌物前致癌物（procarcinogenprocarcinogen） 即間接致癌物活化代謝前。l 近致癌物近致癌物（proximate carcinogenproximate carcinogen） 間接致癌物代謝活化過程的中間產(chǎn)物。l 終致癌物終致癌物（ultimate carcinogenultimate carcinogen） 直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。代代 謝謝 酶酶須在體內(nèi)代謝活化須在體內(nèi)代謝活化（母體化合物）（母體化合

15、物）a.a.直接致癌物直接致癌物b.b.間接致癌物的間接致癌物的活化代謝產(chǎn)物活化代謝產(chǎn)物二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類 促長劑促長劑 內(nèi)分泌調(diào)控劑內(nèi)分泌調(diào)控劑 免疫抑制劑免疫抑制劑 細(xì)胞毒劑細(xì)胞毒劑 過氧化物酶體增殖劑過氧化物酶體增殖劑 固態(tài)物質(zhì)固態(tài)物質(zhì)表觀遺傳毒性致癌物可分為：表觀遺傳毒性致癌物可分為：二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類 促長劑：促長劑：本身無致癌性，在給以遺傳毒性致癌物之后再給以促長劑可增強(qiáng)遺傳毒性致癌物的致癌作用。如，佛波酯、苯巴

16、比妥、及膽堿等。 內(nèi)分泌調(diào)控劑：內(nèi)分泌調(diào)控劑：主要改變內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細(xì)胞正常分化，通常起到促長劑的作用。如，乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等。 免疫抑制劑：免疫抑制劑：主要對病毒誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化起增強(qiáng)作用。如，嘌呤同型物。表觀遺傳毒性致癌物可分為：表觀遺傳毒性致癌物可分為：二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類 細(xì)胞毒劑：細(xì)胞毒劑：引起細(xì)胞死亡或?qū)е录?xì)胞增殖活躍及癌發(fā)展。如，次氮基三乙酸及氯仿等。 過氧化物酶體增殖劑：過氧化物酶體增殖劑：過氧化物酶體增殖可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過量生成。如，鄰苯二甲酸乙基己酯。 固態(tài)物質(zhì)：固態(tài)物質(zhì)：物理狀態(tài)是關(guān)鍵性因素，可能涉及細(xì)胞毒性。如，塑料及石棉等。表

17、觀遺傳毒性致癌物可分為：表觀遺傳毒性致癌物可分為：一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類一、根據(jù)對人類和動(dòng)物致癌作用分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類二、按化學(xué)致癌作用模式分類三、三、 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第五節(jié)第五節(jié) 化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌物的分類二、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類二、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 多環(huán)芳烴、雜環(huán)烴類多環(huán)芳烴、雜環(huán)烴類 芳香胺類芳香胺類 偶氮染料偶氮染料 亞硝胺和亞硝酰胺類亞硝胺和亞硝酰胺類 四氯化碳和其他鹵代烴類四氯化碳和其他鹵代烴類 生物來源的毒素生物來源的毒素 其他其他第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌過程化學(xué)致癌過程第三節(jié)第三節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制化學(xué)致癌機(jī)制第四節(jié)第四節(jié) 有關(guān)

18、化學(xué)致癌的分子事件有關(guān)化學(xué)致癌的分子事件第五節(jié)第五節(jié) 化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌物的分類第六節(jié)第六節(jié) 化學(xué)致癌物篩查的基本方法化學(xué)致癌物篩查的基本方法第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌過程化學(xué)致癌過程一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說二、遺傳易感性與化學(xué)致癌二、遺傳易感性與化學(xué)致癌第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌過程化學(xué)致癌過程 腫瘤發(fā)生腫瘤發(fā)生: : 是指致癌劑誘導(dǎo)細(xì)胞的基因突變或表觀遺傳變異，導(dǎo)致異常增生的單個(gè)克隆癌細(xì)胞的生成，從而引發(fā)致癌過程。 潛伏期：潛伏期：長時(shí)間數(shù)年、十幾年、幾十年 組織細(xì)胞的病理改變組織細(xì)胞的病理改變： 增生異型變良性腫瘤原位癌浸潤癌轉(zhuǎn)移癌 體外細(xì)胞水平：體外細(xì)胞水平： 經(jīng)

19、歷永生化分化逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化等多個(gè)階段第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌過程化學(xué)致癌過程一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說 多階段多階段 引發(fā)階段（引發(fā)階段（initiationinitiation） 促長階段（促長階段（promotionpromotion） 進(jìn)展階段（進(jìn)展階段（progressionprogression） 多基因多基因 原癌基因、癌基因、抑癌基因、原癌基因、癌基因、抑癌基因、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因、細(xì)胞凋亡基因以及維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的基因。細(xì)胞凋亡基因以及維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的基因。 多因素多因素 遺傳因素、環(huán)境因素遺傳因素、環(huán)境因素一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)

20、胞癌變的多階段學(xué)說1. 1. 引發(fā)階段：引發(fā)階段：化學(xué)致癌物不可逆地將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的起始步驟。 引發(fā)劑（致癌物）引起不可逆的過程，使細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷，經(jīng)細(xì)胞分裂增殖固定下來，造成單個(gè)或少量細(xì)胞發(fā)生永久性、不可逆的遺傳性改變。這些細(xì)胞成為潛在的癌細(xì)胞，在促進(jìn)劑的進(jìn)一步作用下，逐漸發(fā)展為癌細(xì)胞。突變細(xì)胞（突變細(xì)胞（initiated cellinitiated cell）引發(fā)劑（引發(fā)劑（initiatorinitiator）具有引發(fā)作用的化學(xué)物質(zhì)。 促進(jìn)引發(fā)形成腫瘤細(xì)胞分裂生長的作用階段。促進(jìn)引發(fā)形成腫瘤細(xì)胞分裂生長的作用階段。2 2促長階段促長階段 引發(fā)物作用之后，促癌物長期、慢性作

21、用 引發(fā)物單獨(dú)作用一般不會(huì)引起腫瘤 只有促癌物的慢性作用不會(huì)引起腫瘤 引發(fā)物與促長物的作用有先后次序 引發(fā)作用不可逆，促長在早期可逆一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說 具有促長作用的化學(xué)物質(zhì)，如巴豆油、酚、激素、藥物。 通常是非致突變物，需要持續(xù)和反復(fù)暴露，其有效性僅出現(xiàn)在引發(fā)作用之后。 本身無致癌性，并不損傷 DNA，可能在細(xì)胞增殖分化的調(diào)控水平上發(fā)揮作用，改變了基因的表達(dá)方式，使引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或者腫瘤。 促癌是一種緩慢的（10 20年）、非特異的、可逆的過程，在該階段腫瘤的形成過程較易受干擾，也是最易取得預(yù)防效果的階段

22、。因而減少環(huán)境中的促進(jìn)劑，在癌癥預(yù)防中很有意義。促長劑促長劑 （促進(jìn)劑，（促進(jìn)劑，promotorpromotor）一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說 在促進(jìn)之中或之后，細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變，其標(biāo)志為遺傳不穩(wěn)定性增加和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤的特征，如生長速度、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力以及生化、免疫性能改變。3 3進(jìn)展階段進(jìn)展階段進(jìn)展劑（進(jìn)展劑（progressorprogressor）使促長階段的細(xì)胞進(jìn)入進(jìn)展階段的化學(xué)物。一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌

23、變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說 多階段多階段 引發(fā)階段（引發(fā)階段（initiationinitiation） 促長階段（促長階段（promotionpromotion） 進(jìn)展階段（進(jìn)展階段（progressionprogression） 多基因多基因 原癌基因、癌基因、抑癌基因、原癌基因、癌基因、抑癌基因、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因、細(xì)胞凋亡基因以及維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的基因。細(xì)胞凋亡基因以及維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的基因。 多因素多因素 遺傳因素、環(huán)境因素遺傳因素、環(huán)境因素一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說原癌基因原癌基因 原癌基因（原癌基因

24、（oncogeneoncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高度保守。 在正常情況下，原癌基因呈靜止?fàn)顟B(tài)，對細(xì)胞無害且具有重要生物學(xué)功能，如調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、增殖等。當(dāng)化學(xué)、物理、生物等因素作用于細(xì)胞，引起原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異（顯性突變），基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。原癌基因的產(chǎn)物原癌基因的產(chǎn)物主要包括: 生長因子，如sis；生長因子受體，如fms、erbB；蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf； 細(xì)胞周期蛋白，如bcl-1；細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2； 轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos。一、細(xì)

25、胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說癌基因癌基因 癌基因癌基因是控制細(xì)胞生長和分裂的原癌基因的一種突變形式。 在自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因，是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起著關(guān)鍵作用。一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說抑癌基因抑癌基因 又稱腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene），指對細(xì)胞生長、增殖和分化起負(fù)性調(diào)節(jié)的基因。 抑癌基因的產(chǎn)物主要包括： 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rb、p53， 負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT， 周期蛋白依賴

26、性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21， 信號通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）； DNA修復(fù)因子，如BRCA1、BRCA2。 抑癌基因發(fā)生功能喪失性突變（隱性突變），則導(dǎo)致細(xì)胞周期失控而過度增殖。一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說P53P53基因缺失基因缺失/ /突變將導(dǎo)致細(xì)胞癌變或凋亡突變將導(dǎo)致細(xì)胞癌變或凋亡一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說野生型限制細(xì)胞野生型限制細(xì)胞生長生長缺乏缺乏p53p53細(xì)胞生細(xì)胞生長不受控制長不受控制突變亞基因阻礙突變亞基因阻礙四聚體功能，細(xì)四聚體功能，細(xì)胞生長不受限制胞生長不受限制一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說一、細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說 DNA的損傷激活p53,在細(xì)胞周期不同階段引起不同結(jié)果： 晚期：引發(fā)細(xì)胞凋亡。 早期：通過誘導(dǎo)p21 對CDK-cyclin 激酶的