藥物化學(xué)-抗生素

1、第十九章第十九章 抗生素抗生素Antibiotics2概概 述述3概述概述1、定義：、定義：抗生素是某些抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。2、特點：由生物體產(chǎn)生或人工合成、特點：由生物體產(chǎn)生或人工合成 低濃度低濃度 有機物質(zhì)有機物質(zhì) 對他種生物體有抑制作用對他種生物體有抑制作用Antibiotics43、作用、作用抗抗 菌：真菌、細(xì)菌菌：真菌、細(xì)菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗寄生蟲：巴龍霉

2、素（氨基糖甙類）抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類） 治療阿米巴痢疾治療阿米巴痢疾心腦血管疾?。簝尚悦顾匦哪X血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀他汀類美伐他汀桔青霉菌中產(chǎn)生桔青霉菌中產(chǎn)生刺激植物生長：赤霉素刺激植物生長：赤霉素概述概述54、作用機制、作用機制抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌細(xì)胞壁細(xì)胞壁 干擾核酸干擾核酸的復(fù)制的復(fù)制作用細(xì)菌作用細(xì)菌細(xì)胞膜細(xì)胞膜作用機制作用機制干擾蛋白干擾蛋白質(zhì)質(zhì)合成合成氨基糖苷類氨基糖苷類/四環(huán)素類四環(huán)素類利福霉素利福霉素/博來霉素博來霉素-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類多烯類、多粘菌素多烯類、多粘菌素概述概述65、分類、分類按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)概述

3、概述u-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類u 四環(huán)素類四環(huán)素類u氨基糖甙類氨基糖甙類u大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類u其它類其它類7第一節(jié)第一節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素( (-Lactam Antibiotics) ) 8發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 第一個用于臨床的抗生素第一個用于臨床的抗生素 由青霉菌的培養(yǎng)液中分離由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得而得 青霉素青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一的發(fā)現(xiàn)始于一個現(xiàn)象的意外觀察，個現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察沒有忽視觀察。 A. FlemingA. Fleming-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素( (-Lactam Antibiotics) ) 9-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生

4、素( (-Lactam Antibiotics) ) 結(jié)構(gòu)確認(rèn)結(jié)構(gòu)確認(rèn) 英國女科學(xué)家英國女科學(xué)家 霍吉肯霍吉肯（Dorothy Hodgkin Dorothy Hodgkin ）用）用X-X-射線方法確證青霉素等射線方法確證青霉素等的分子結(jié)構(gòu)獲得的分子結(jié)構(gòu)獲得19641964年諾年諾貝爾化學(xué)獎貝爾化學(xué)獎 其發(fā)現(xiàn)為通過修飾天然產(chǎn)其發(fā)現(xiàn)為通過修飾天然產(chǎn)物和全合成改進(jìn)的抗生素物和全合成改進(jìn)的抗生素奠定了基礎(chǔ)。奠定了基礎(chǔ)。10-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素( (-Lactam Antibiotics) ) 發(fā)展發(fā)展 青霉素開創(chuàng)抗生素藥青霉素開創(chuàng)抗生素藥物新紀(jì)元物新紀(jì)元 1940s-1960s 1940

5、s-1960s 天然抗天然抗生素開發(fā)高潮，許多生素開發(fā)高潮，許多至今使用至今使用 1960s1960s開始開始 開發(fā)更具開發(fā)更具優(yōu)勢的半合成抗生素優(yōu)勢的半合成抗生素11 -內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征 指分子中含有由四個原子組成指分子中含有由四個原子組成-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 發(fā)揮生物活性的發(fā)揮生物活性的必需基團必需基團 - -和細(xì)菌作用時，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔煤图?xì)菌作用時，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 分子張力比較大分子張力比較大 - -使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)，導(dǎo)致失活使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)，導(dǎo)致失活 12 -內(nèi)酰

6、胺抗生素的分類內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素Cephalosporins 頭孢菌素類頭孢菌素類NSOHHRCOHNCH2ACOOHNSOCH3CH3COOHHHRCOHNPenicillins青霉素類青霉素類非經(jīng)典非經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 13 -內(nèi)酰胺抗生素的分類內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素Cephalosporins 頭孢菌素類頭孢菌素類NSOHHRCOHNCH2ACOOHNSOCH3CH3COOHHHRCOHNPenicillins青霉素類青霉素類非經(jīng)典非經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 14青霉素類青霉素類 PenicillinsPe

7、nicillins NSOCH3CH3COOHHHHNOBenzylpenicillin青霉素青霉素G又名芐青霉素，盤尼西又名芐青霉素，盤尼西林林用發(fā)酵的方法進(jìn)行制備用發(fā)酵的方法進(jìn)行制備臨床上常用其鈉鹽或鉀臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽（粉針劑）鹽（粉針劑）治療治療G+G+菌菌感染的首選藥感染的首選藥物物 天然青霉素天然青霉素Natural Penicillins 15 Natural Penicillins 注射給藥之注射給藥之前還要做皮前還要做皮試反應(yīng)？試反應(yīng)？為什么青霉素為什么青霉素G鉀鹽必須做成鉀鹽必須做成粉針劑型？粉針劑型？ 為什么青霉素為什么青霉素不可口服？不可口服？青霉素類青霉素類 Pe

8、nicillinsPenicillins 16青霉素青霉素G的結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)特征NSOCH3CH3COOHHHHNO123465氫化噻唑環(huán)氫化噻唑環(huán)-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)2位羧基位羧基6-位酰胺側(cè)鏈位酰胺側(cè)鏈結(jié)構(gòu)組成結(jié)構(gòu)組成抗菌活性必須基團抗菌活性必須基團17青霉素青霉素G的結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)特征立體化學(xué)立體化學(xué) 母核由母核由-內(nèi)酰胺環(huán)與內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成氫化噻唑環(huán)并合而成 稠合環(huán)不共平面稠合環(huán)不共平面沿著沿著C-5C-5和和N-1N-1軸折軸折疊疊 母核三個手性中心母核三個手性中心 2S2S、5R5R、6R6R活性必須活性必須NSOCH3CH3COOHHHHNO123465RRS18青霉素

9、青霉素G的結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 母核母核-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成 二個環(huán)的張力都比較大二個環(huán)的張力都比較大 環(huán)中羰基和氮的孤對電子環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛不能共軛 易受親核或親電試劑進(jìn)攻，使易受親核或親電試劑進(jìn)攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂內(nèi)酰胺環(huán)破裂 19 1 1 對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解對強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解 2 2 對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排 3 3 堿性或酶，水解堿性或酶，水解 4 4 生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉素青霉素G的化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)青霉素分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定青霉素分子結(jié)構(gòu)不

10、穩(wěn)定20對對強強酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解HNSOCH3CH3COOHHHHNROOH青霉酸CO2HHNROCHO青霉醛酸H2OHNROCHO青霉醛-CO2H2NHSCH3CH3COOHD-青霉胺+HNSCH3CH3COOHHHNRO青霉噻唑酸-CO2青霉素青霉素G的化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)21對對稀稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素青霉素G的化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)青霉素NSOCH3CH3COOHHHHNROH22對對強強酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素青霉素G的化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)u胃酸導(dǎo)致胃酸導(dǎo)致-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解u失去活性失去活性u所以不能經(jīng)

11、口服給藥所以不能經(jīng)口服給藥 對對稀稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排23對對堿堿不穩(wěn)定，水解不穩(wěn)定，水解青霉素青霉素G的化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)OH_HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOH青霉酸青霉噻唑酸D-青霉胺-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROHgCl2青霉素HNROCHO青霉醛u在堿性條件下，堿性基團向在堿性條件下，堿性基團向-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進(jìn)一步分解生成青霉

12、胺和青霉醛?；吖嗝灌邕蛩徇M(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。 u所以青霉素所以青霉素G G鉀鹽鉀鹽必須做成粉針劑型必須做成粉針劑型24對對-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水解不穩(wěn)定，水解青霉素青霉素G的化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)NSOCH3CH3COOHHHHNORCH2OH-lactamaseHNSOCH3CH3COOHHHHNORCH2O-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OH-lactamase+u在在-內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團向內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團向-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸。進(jìn)攻，生成青霉酸。u所以易產(chǎn)生耐藥性所以易產(chǎn)生耐藥性25生

13、產(chǎn)、貯存、使用過程，生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合開環(huán)聚合NSOCH3CH3COOHHHHNROHONSCH3COOHHNROOHNSCH3COOHHNROOn青霉噻唑聚合物青霉噻唑聚合物青霉素青霉素G的化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)性質(zhì) 引入引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物內(nèi)源性過敏原內(nèi)源性過敏原 聚合程度越高，聚合程度越高，過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)越強越強 嚴(yán)重時會導(dǎo)致死亡嚴(yán)重時會導(dǎo)致死亡 u在臨床應(yīng)用中需在臨床應(yīng)用中需嚴(yán)格按要求進(jìn)行皮嚴(yán)格按要求進(jìn)行皮試后再使用試后再使用 26優(yōu)點優(yōu)點：安全、價廉、療效確切，臨床仍在大量使用：安全、價廉、療效確切，臨床仍在大量使用 缺點：缺點： 對對酸堿酸堿不穩(wěn)定不穩(wěn)

14、定 耐藥性耐藥性 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)：雜質(zhì)：雜質(zhì) 抗菌譜抗菌譜比較狹比較狹窄窄 對對G+效果比對效果比對G-的效果好的效果好青霉素青霉素G小結(jié)小結(jié)27 Semi-synthetic Antibiotics不耐酸不耐酸 耐酸耐酸的青霉素的青霉素 不耐酶不耐酶 耐酶耐酶的青霉素的青霉素 窄窄 譜譜 廣譜廣譜的青霉素的青霉素 如何改善青霉素，獲得如何改善青霉素，獲得 、 、 的半合成的半合成青霉素青霉素？耐酸耐酸耐耐酶酶廣譜廣譜282、Semi-synthetic Antibiotics耐酸的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素 廣譜的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素 2

15、9 耐酸青霉素：耐酸青霉素：6 6位酰胺側(cè)鏈位酰胺側(cè)鏈位碳原子有位碳原子有吸電性取代基吸電性取代基 非奈西林Phenethillin R = -CHOC6H5丙匹西林Propicillin R = -CHOC6H5阿度西林Azidocillin R = -CHC6H5CH3C2H5N3NSHHOCOOHNHORNSOCH3CH3COOHHHHNOODesign principle of acid-resistant Penicillins青 霉 素NSOCH3CH3CO O HHHHNROH30Design principle of enzyme-resistant Penicillinsu青

16、霉素產(chǎn)生青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一耐藥性的原因之一是細(xì)菌產(chǎn)生的是細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效使青霉素發(fā)生分解而失效。u通過通過改變改變6 6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團，u可以阻止青霉素和可以阻止青霉素和-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，u同時可以限制側(cè)鏈的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成同時可以限制側(cè)鏈的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性酶活性中心作用的適應(yīng)性u保護(hù)了分子中的保護(hù)了分子中的-內(nèi)酰胺環(huán)。內(nèi)酰胺環(huán)。NSOCH3C

17、H3COOHHHHNORCH2OH-lactamaseHNSOCH3CH3COOHHHHNORCH2O-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OH-lactamase+31 耐酶耐酶：側(cè)鏈引入空間位阻較大基團側(cè)鏈引入空間位阻較大基團 甲氧西林：甲氧西林：有較大空間位阻，阻礙化合物與有較大空間位阻，阻礙化合物與酶活性中心結(jié)合酶活性中心結(jié)合 萘夫西林：萘夫西林：NSHHOCOOHNHONSOCH3CH3COOHHHHNOOCH3H3CODesign principle of enzyme-resistant Penicillins32Design princip

18、le of broad-spectrum Penicillins青霉素青霉素 N 對對G+菌的作用低于菌的作用低于青霉素青霉素G，但卻對，但卻對G-菌卻顯示較強的抑菌卻顯示較強的抑制作用。制作用。分析原因是由于分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性其側(cè)鏈為親水性。NSOCH3COOHHHNHOHONH2OCH3廣譜：廣譜：側(cè)鏈引入側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團等親水性基團33u氨芐西林氨芐西林為第一個廣譜青霉素，對為第一個廣譜青霉素，對G+菌、菌、 G-菌都有較強菌都有較強抑制作用。抑制作用。u口服吸收差，羧基酯化，制成前藥，改善吸收效果口服吸收差，羧基酯化，制成前藥，改善吸收效果Amp

19、icillin氨芐西林氨芐西林NSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2 匹氨西林匹氨西林PivampicillinNSOCH3CH3CO2CH2OCOC(CH3)3HHNHOHNH2Design principle of broad-spectrum Penicillins廣譜：廣譜：側(cè)鏈引入側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團等親水性基團34Amoxicillin 阿莫西林阿莫西林u對酸穩(wěn)定，口服吸收好。對酸穩(wěn)定，口服吸收好。u其其的抗菌譜和的抗菌譜和氨芐西林氨芐西林相同，臨床上主要用于相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。NS

20、OCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2（羥氨芐西林）（羥氨芐西林）Design principle of broad-spectrum Penicillins廣譜：廣譜：側(cè)鏈引入側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團等親水性基團35在氨芐西林的氨基上引入在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基雜環(huán)取代的酰胺基時，時，由于能迅速穿透多種由于能迅速穿透多種G-菌的細(xì)胞膜，作用強而迅菌的細(xì)胞膜，作用強而迅速，抗菌譜更廣，對綠膿桿菌的作用增強。速，抗菌譜更廣，對綠膿桿菌的作用增強。Piperacillin 哌拉西林哌拉西林NSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3將將

21、NH2 ?；；?擴大抗菌譜擴大抗菌譜Design principle of broad-spectrum Penicillins363、青霉素的構(gòu)效關(guān)系、青霉素的構(gòu)效關(guān)系四元環(huán)及五元環(huán)的駢合是活性必需的此二個甲基不是活性必需的變?yōu)榱虼峄蝓０房刹皇Щ?，還原成醇失活羧基是保持活性的必需基團，簡單酯化可失活，但有時也可做成前藥三個手性中心是活性必需的甲基或甲氧基取代活性降低6位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)修飾的主要部位，能產(chǎn)生各式各樣的作用SNHHOHOOHNHOR374、 半合成青霉素的合成半合成青霉素的合成Semi-synthetic methods for Penicillinsu6-APA是半合成青霉素的

22、是半合成青霉素的主要中間體。主要中間體。u以以Penicillin G為原料，在偏堿性條件下為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素?；高M(jìn)行酶解而得。經(jīng)青霉素酰化酶進(jìn)行酶解而得。6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸6-APANSOCH3CH3COOHHHH2N6386-APA是半合成青霉素的主要中間體是半合成青霉素的主要中間體OHHNSCOOHCH2CONH12345671234567OHHNSCOOHNH青霉素酰胺酶青霉素酰胺酶/ /大腸桿菌酰胺酶大腸桿菌酰胺酶酶裂解酶裂解 青霉素青霉素G 6-APA （6-6-氨基青霉烷酸）氨基青霉烷酸）4、半合成青霉素的合成、半合成青霉素的合成Semi-syntheti

23、c methods for Penicillins39 (1)(1)酰氯法酰氯法 (2)(2)酸酐法酸酐法 (3)DCC(3)DCC法法 得到得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合H2NSHOOHHNHONHOSHOOHHNHOOHHNH2NHOSHOOHHNHORNHOSHOOHHNHOROOHHNH2ClHClRROOORCOOHNNC酰氯法酸酐法DCC法6-APA40二、頭孢菌素類二、頭孢菌素類 Cephalosporins1、天然頭孢、天然頭孢2、半合成頭孢、半合成頭孢3、頭孢類構(gòu)效關(guān)系、頭孢類構(gòu)效關(guān)系 4、 頭孢類合成方法頭孢類合成方法411、天然頭孢

24、、天然頭孢 頭孢菌素頭孢菌素C Cephalosporin C NSHHOHNOOOCH3OOHONH3O12354678+n 頭孢菌素頭孢菌素 C的結(jié)構(gòu)特點的結(jié)構(gòu)特點n母核由母核由-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成。內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成。 n 穩(wěn)定性穩(wěn)定性n“四元環(huán)駢六元環(huán)四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小稠合體系環(huán)張力比青霉素小n環(huán)結(jié)構(gòu)中環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2與與C-3雙鍵與雙鍵與N-1未共用電子對共軛未共用電子對共軛n 比青霉素更穩(wěn)定比青霉素更穩(wěn)定 421、Natural Cephalosporins 頭孢菌素頭孢菌素C 抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠(yuǎn)低于其抗菌譜廣、毒性較小。但

25、由于抗菌活性遠(yuǎn)低于其半合成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。半合成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。Cephalosporin C NSHHOHNOOOCH3OOHONH3O12354678+43C-位乙酰氧基引起活性降低位乙酰氧基引起活性降低 較好的離去基團較好的離去基團 C-2,3間的雙鍵及間的雙鍵及- -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 成成 較大的共軛體系較大的共軛體系 易接受親核試劑易接受親核試劑 對對- -內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻 C-3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致- -內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)Cephalosporins失活失活 NHHONHOSOOHRO

26、HHOO+HO-NHHONHOSOOHOOR1、天然頭孢、天然頭孢442、半合成頭孢類、半合成頭孢類NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3H HR抗菌譜的決定基團抗菌活性藥物代謝抗菌活性374-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性n7位酰胺基取代基位酰胺基取代基: 抗菌譜的決定基團，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴大抗菌譜的決定基團，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴大抗菌譜抗菌譜, 提高抗菌活性，增加對提高抗菌活性，增加對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。n7位氫原子位氫原子: 以甲氧基取代可增加以甲氧基取代可增加-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。n環(huán)中的環(huán)中的S原子原子: 影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。影響抗菌效

27、力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。n3位取代基位取代基: 提高抗菌活性，提高抗菌活性， 影響藥物代謝動力學(xué)的性質(zhì)。影響藥物代謝動力學(xué)的性質(zhì)。改造部位改造部位45半合成半合成Cephalosporins衍生物分類衍生物分類46耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐藥肺炎鏈球菌感染常見的革蘭氏陰性菌感染20102010年年1010月月2929日日美國美國FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)五代頭孢五代頭孢頭孢洛林酯頭孢洛林酯Ceftaroline fosamil47對對G+作用強，對作用強，對G-的的-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。產(chǎn)生耐藥性。第一代頭孢第一代頭孢37NSHHOHNCH3O

28、CO2HNH2頭孢氨芐頭孢氨芐Cefalexin口服吸收好，對口服吸收好，對G菌活性好菌活性好。主要用于呼吸道、。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。的治療。先鋒霉素48 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對別，對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而的抗菌效能與第一代相近或較低，而對對G-的作用較第一代強的作用較第一代強。對多數(shù)。對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。定，抗菌譜較第一代廣。 第二代頭孢第二代頭孢NSHHOHNOOCO2HNH2OOH3CON7 頭孢呋

29、辛頭孢呋辛Cefuroxime49u第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素 側(cè)鏈結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈結(jié)構(gòu)特征u2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧肟基甲氧肟基u由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式順式體對多體對多數(shù)數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。u第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的對革蘭氏陰性菌的作用活性強作用活性強，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強。部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強。第三代頭孢第三代頭孢50頭孢頭孢噻肟噻肟 CefotaximeNSOCOO

30、HCOHNCH2OCOCH3NSH2NN OCH3H H37第三代頭孢第三代頭孢耐酶、廣譜耐酶、廣譜 甲氧肟基甲氧肟基 對對-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用 2-氨基噻唑基團氨基噻唑基團 可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力51 頭孢曲松頭孢曲松Ceftriaxone 頭孢他啶頭孢他啶Ceftazidime頭孢克肟頭孢克肟Cefiximeu頭孢曲松的抗菌譜和頭孢曲松的抗菌譜和頭孢克肟頭孢克肟相相似，需注射給藥。似，需注射給藥。u頭孢他啶對頭孢他啶對G-菌的作用突出，對菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其它抗生素強。綠膿桿菌的作用比其它

31、抗生素強。u頭孢克肟對頭孢克肟對-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服?？煽诜SOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH33NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HC COOHCH3CH3N+3NSOCOOHCOHNNSH2NNH HOCH2COOHCH272、Semi-synthetic Cephalosporins52 3位含有帶正電荷的位含有帶正電荷的季銨基團季銨基團，增加了藥物對細(xì)胞膜的穿，增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性透力，具有較強的抗菌活性NONHOSOOHN+NSH2NNO頭孢匹羅頭孢匹羅Fourth generation

32、 of Semi-synthetic Cephalosporins533、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系 NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3H HR抗菌譜的決定基團抗菌活性藥物代謝-內(nèi)酰胺 酶穩(wěn)定性抗菌活性544、 半合成方法半合成方法NSHHOH2NOOHOCH3O37u7-氨基頭孢烷酸（氨基頭孢烷酸（7-ACA）和）和7-氨基去乙酰氧基頭氨基去乙酰氧基頭孢烷酸孢烷酸（7-ADCA）是）是半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料。半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料。 7-ACA7-ADCAu得到得到7-ACA和和7-ADCA后，采用半合成青霉素類似后，采用半合成青霉素類似的合成方法：酰氯法、酸酐

33、法和的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進(jìn)行半合成法，進(jìn)行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。37NSHHOH2NCH3OOH55例：頭孢氨芐的合成例：頭孢氨芐的合成4、 Semi-synthetic methods for Cephalosporins56三、非經(jīng)典的三、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和內(nèi)酰胺抗生素和-內(nèi)內(nèi)酰胺酶抑制劑酰胺酶抑制劑Nonclassical -Lactam Antibiotics and -Lactamase Inhibitors57非經(jīng)典的非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素1 1、碳青霉烯、碳青霉烯 2 2、氧青霉烷、氧青霉烷3 3、青霉烷砜類、青霉烷

34、砜類4 4、單環(huán)、單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素亞胺培南亞胺培南克拉維酸克拉維酸舒巴坦舒巴坦氨曲南氨曲南內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑581、碳青霉烯類（碳青霉烯類（Carbapenems） 沙納霉素沙納霉素( (硫霉素）硫霉素）Thienamycinu抗菌譜較廣，抗菌作用強，對抗菌譜較廣，抗菌作用強，對-內(nèi)酰胺酶也有內(nèi)酰胺酶也有較強的抑制作用。較強的抑制作用。u缺點：化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定缺點：化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且，且在體內(nèi)易受腎脫氫在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解。肽酶的降解。 NH HOCOOHSNH2H3CHO59亞胺培南亞胺培南Imipenemu為沙納霉素的為沙納霉素的氨基上氨基上亞胺甲基亞胺甲基取代取

35、代的衍生物，的衍生物，化學(xué)穩(wěn)定性增加，對大多數(shù)化學(xué)穩(wěn)定性增加，對大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。u臨床常與腎肽酶抑制劑臨床常與腎肽酶抑制劑西拉司丁西拉司丁合用合用u抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強，尤其對抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強，尤其對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。NHHH3COCOOHHO HSNHNH1、碳青霉烯類（碳青霉烯類（Carbapenems） 602、氧青霉素類、氧青霉素類 克拉維酸克拉維酸Clavulanic Acid u第一個用于臨床的第一個用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑。u單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療單獨

36、使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。效。u臨床上使用臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧奧格門汀格門汀，可使阿莫西林增效，可使阿莫西林增效130倍倍，用于治療耐阿莫西林，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。細(xì)菌所引起的感染。 NOHOOHCOOHH氫化異噁唑環(huán)613、青霉烷砜類、青霉烷砜類 舒巴坦舒巴坦Sulbactamu為不可逆競爭性為不可逆競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比，抑酶活性比克拉維酸稍差?？死S酸稍差。u與氨芐西林合用時，能顯著提高抗菌活性。但不與氨芐西林合用時，能顯著提高抗菌活性。但不太穩(wěn)定，極易破壞失效。太穩(wěn)

37、定，極易破壞失效。NSHCOOHOCH3CH3OO62互聯(lián)體前藥互聯(lián)體前藥-舒它西林舒它西林 雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物 舒巴坦口服吸收少舒巴坦口服吸收少 Ampicillin與與Sulbactam 1：1 以次甲基相連形成以次甲基相連形成 口服后口服后 迅速吸收迅速吸收 非特定酯酶的作用非特定酯酶的作用 水解水解 較高的血清濃度的較高的血清濃度的Ampicillin和和SulbactamSNHHONHOOOOSNHOOOOHNH2氨芐西林氨芐西林舒巴坦舒巴坦634、單環(huán)、單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 氨曲南氨曲南Aztreonam改變了人們認(rèn)為改變了人們認(rèn)為-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒

38、有抗菌活內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒有抗菌活 性的觀點性的觀點在在N原子上連有強吸電子原子上連有強吸電子磺酸基團磺酸基團 有利于有利于-內(nèi)酰胺環(huán)打開內(nèi)酰胺環(huán)打開 C-2位的位的a-甲基甲基可以增加可以增加Aztreonam對對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 在在C-3上加入一個非天然的上加入一個非天然的氨噻唑基氨噻唑基NONHOSO3HNOHOOCCH3H3CSNH2NH CH364 氨曲南氨曲南Aztreonamu 對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性u對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小u對各種對各

39、種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機會少。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機會少。 u 未發(fā)生過敏性反應(yīng)未發(fā)生過敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng)。交叉性過敏反應(yīng)。u能透過血腦屏障副反應(yīng)少能透過血腦屏障副反應(yīng)少NONHOSO3HNOHOOCCH3H3CSNH2NH CH34、單環(huán)、單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類65小結(jié)小結(jié) 重點藥物重點藥物青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐半合成青霉素和半合成頭孢菌素半合成青霉素和半合成頭孢菌素改造方法改造方法、分類特點、分類特點6-APA6-APA、7-ADCA7-ADCA、合成、合成-

40、內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系 -內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑增效的原理內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑增效的原理661 1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。藥物。2 2、為什么青霉素、為什么青霉素G G不能口服？而青霉素不能口服？而青霉素V V卻可以口卻可以口服？服？ 為什么青霉素為什么青霉素G G的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？劑型？3 3、簡述尋找耐酸、耐酶、廣譜青霉素的研究方法。、簡述尋找耐酸、耐酶、廣譜青霉素的研究方法。思考題思考題67Tetracycline Antibiotics第二節(jié)、第

41、二節(jié)、 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素68苯并蒽環(huán)苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu),C-4為為結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu),由由放線菌產(chǎn)生放線菌產(chǎn)生, 天然天然四環(huán)素類四環(huán)素類具有具有易產(chǎn)生耐藥性易產(chǎn)生耐藥性，化，化學(xué)結(jié)構(gòu)在學(xué)結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點。等缺點。 天然四環(huán)素類天然四環(huán)素類R1 R2 H Cl 金霉素(Chlortetracycline) OH H 土霉素 (Oxytetracycline) H H 四環(huán)素 (Tetracycline)OHOHN(CH3)2OHCONH2OOR1H3COHR2OHACBD123456789101112天然四環(huán)素類 金霉素：現(xiàn)已少用，通常制成金霉素軟膏 土霉素：副

42、作用大，已淘汰 四環(huán)素：常用，制成鹽酸鹽6970理化性質(zhì)理化性質(zhì)1 1 酸堿性酸堿性2 2 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 酸性消除酸性消除 酸性異構(gòu)化酸性異構(gòu)化- -二甲氨基二甲氨基 堿性異構(gòu)化堿性異構(gòu)化- -內(nèi)酯結(jié)構(gòu)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)3 3 和金屬離子的反應(yīng)（同沙和金屬離子的反應(yīng)（同沙星類）星類）化學(xué)性質(zhì)一、酸堿性：酸堿兩性 酸性：烯醇結(jié)構(gòu) 堿性：二甲氨基71化學(xué)性質(zhì) 穩(wěn)定性 弱酸：脫水消除 1.酸性條件下 強酸：差向異構(gòu)化72OHOOHOCONH2OHN(CH3)2OHCH3HHOH脫水消除OHOOHOCONH2OHN(CH3)2HOHCH3理化性質(zhì)脫水消除導(dǎo)致藥物活性消失差向異構(gòu)化導(dǎo)致活性下降，毒性增加73OHO

43、OHOCONH2OHN(CH3)2OHCH3HHOH差向異構(gòu)化OHOOHOCONH2OHN(CH3)2OHCH3HHOH理化性質(zhì) 穩(wěn)定性： 堿性條件下，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，重排，開環(huán)，最終生成無活性內(nèi)酯結(jié)構(gòu)74理化性質(zhì) 與金屬離子反應(yīng) 四環(huán)素類可與多種金屬離子形成不溶性鹽或絡(luò)合物，從而降低該類藥物藥效，且鈣絡(luò)合物呈黃色沉淀可沉積于骨骼和牙齒上，影響骨骼生長，產(chǎn)生四環(huán)素牙。75OHOOHOCONH2OHN(CH3)2OHCH3HHOHOHOOHOCONH2OHN(CH3)2OHCH3HHOHMn+Mn+76抗菌譜抗菌譜 各種各種G+和和G-菌引起的感染菌引起的感染 不足之處不足之處 細(xì)菌對這類抗生素耐藥

44、現(xiàn)象比較嚴(yán)重細(xì)菌對這類抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重 毒副作用較多毒副作用較多 穩(wěn)定性差，體內(nèi)易代謝失活穩(wěn)定性差，體內(nèi)易代謝失活 臨床應(yīng)用受到一定的限制臨床應(yīng)用受到一定的限制77半合成四環(huán)素類 針對四環(huán)素不穩(wěn)定因素，其中6位羥基為酸性變質(zhì)主要基團，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其并非活性基團，故半合成四環(huán)素類改造主要方向是去除6位羥基，得到多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素等78OHOOHOCONH2OHN(CH3)2OHCH3HHOH去6位羥基OHOOHOCONH2OHN(CH3)2HHOHCH3去6位甲基OHOOHOCONH2OHN(CH3)2HHOH多西環(huán)素美諾環(huán)素四環(huán)素79第三節(jié)、第三節(jié)、 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗

45、生素(Amiaoglycoside Aatibiotics)80Aminoglycoside Antibiotics的類型的類型 按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為4 4類：類：u鏈霉素鏈霉素u卡那霉素類卡那霉素類u慶大霉素類慶大霉素類u新霉素新霉素81氨基糖甙類抗生素氨基糖甙類抗生素結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 苷元：苷元： 1，3二氨基肌醇二氨基肌醇糖：糖： 氨基糖氨基糖 鏈霉素鏈霉素Streptomycin HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNH3COHOOOHHNCH3HOHOHOOHC鏈霉胍鏈霉胍鏈霉糖鏈霉糖N甲基甲基-L-葡萄糖胺葡萄糖胺鏈霉胺鏈霉胺82Aminoglycoside Ant

46、ibiotics的共性的共性性質(zhì)：性質(zhì)： u氨基糖與氨基醇形成的苷，呈堿性；臨床多用硫酸鹽氨基糖與氨基醇形成的苷，呈堿性；臨床多用硫酸鹽u含苷鍵，易水解；含苷鍵，易水解；作用特點：作用特點：u 毒性大毒性大。除。除腎毒性腎毒性外，對第八對腦神經(jīng)有毒性而引起外，對第八對腦神經(jīng)有毒性而引起失聰失聰（耳毒性耳毒性）。u抗菌譜廣抗菌譜廣。對耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用（鏈霉素、。對耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用（鏈霉素、卡那霉素等）卡那霉素等）u 抗菌機制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成抗菌機制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。而呈現(xiàn)殺菌作用。 u易產(chǎn)生耐藥性（鈍化酶）易產(chǎn)生耐藥性（鈍化酶）83臨

47、床藥物 鏈霉素：抗結(jié)核一線藥物，抗結(jié)核作用強，但副作用大 卡那霉素：廣譜抗菌藥，副作用大，易耐藥，臨床常用其衍生物（阿米卡星、阿貝卡星） 慶大霉素：廣譜抗生素，常用于銅綠假單孢菌感染，臨床較為常用 新霉素：極少使用鏈霉素性質(zhì)一、茚三酮反應(yīng) 氨基糖苷類 藍(lán)紫色 二、硫酸鹽鑒別 ：與BaCl2生成白色沉淀 三、 N-甲基葡萄糖胺反應(yīng) 鏈霉素 N-甲基葡萄糖胺 紅色（慶大霉素） 84茚三酮茚三酮水解水解對二甲氨基苯甲醛對二甲氨基苯甲醛鏈霉素性質(zhì)85 鏈霉胍 橙紅色鏈霉素 鏈霉糖 麥芽酚 紫紅色水解水解OH-8-羥基喹啉羥基喹啉次溴酸鈉次溴酸鈉坂口反應(yīng)坂口反應(yīng)重排重排Fe3+麥芽酚反應(yīng)麥芽酚反應(yīng)86第

48、四節(jié)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第四節(jié)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 Macrolide Antibiotics 87l結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征分子中含有一個分子中含有一個14元或元或16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧去氧糖縮合成堿性的苷。糖縮合成堿性的苷。l 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在不穩(wěn)定，在酸性酸性條件下易發(fā)生條件下易發(fā)生苷鍵的水解苷鍵的水解，遇遇堿性堿性條件條件內(nèi)酯環(huán)水解內(nèi)酯環(huán)水解，在體內(nèi)也易被酶分，在體內(nèi)也易被酶分解解 l 毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。 l 作用機理為抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。作用機理為抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成

49、。 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類的共性的共性O(shè)OOHOOHOOOOHOHOONOH88組分組分 通常通常 指指 Erythromycin A 雜質(zhì)雜質(zhì) 組分組分B和和C C的活性較弱，只為的活性較弱，只為A的的1/5，而毒性則為，而毒性則為5倍，倍， B 活性低活性低 毒性大毒性大 OOOHOOHOOOOHOHOONOH 紅霉素紅霉素 Erythromycin 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物代表藥物89u堿性甙堿性甙 u紅霉內(nèi)酯環(huán)紅霉內(nèi)酯環(huán)u1414原子大環(huán)原子大環(huán) 無雙鍵無雙鍵 偶數(shù)碳上有六個甲基偶數(shù)碳上有六個甲基 9 9位羰基位羰基 C-3C-3、C-5C-5、C-6C-6、C-11C-11、C-1

50、2C-12共有五個羥基共有五個羥基u C-3C-3與去氧氨基糖相連與去氧氨基糖相連u C-5C-5與克拉定糖連結(jié)與克拉定糖連結(jié) 紅霉素紅霉素 Erythromycin 紅霉內(nèi)酯環(huán)紅霉內(nèi)酯環(huán) 去氧氨基糖去氧氨基糖克拉定糖克拉定糖大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物90克拉定糖克拉定糖 紅霉素紅霉素 Erythromycin u對對G+有很強的抗菌作用有很強的抗菌作用u對對G-百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效亦有效而而對大多數(shù)腸道對大多數(shù)腸道G-桿菌則無活性桿菌則無活性u耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感耐青霉素的金黃色葡萄球菌

51、和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物染的首選藥物大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物代表藥物91不穩(wěn)定性不穩(wěn)定性 多個羥基及多個羥基及 9 9位位 羰基羰基 在酸性條件下不穩(wěn)定在酸性條件下不穩(wěn)定易發(fā)生分子內(nèi)的脫易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合水環(huán)合 紅霉素水溶性小，只能口服，紅霉素水溶性小，只能口服， 但在胃酸中不穩(wěn)定，易分解迅速失去活性。但在胃酸中不穩(wěn)定，易分解迅速失去活性。 紅霉素紅霉素 Erythromycin 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物代表藥物92大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物代表藥物 化學(xué)性質(zhì)： 1、堿性：內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán) 2、酸性：1）苷鍵水解 2）大環(huán)降解93紅霉素紅霉素 8,9-脫水脫水-6,9-半

52、縮酮半縮酮 6,9-9,12-螺旋酮螺旋酮 CH3OOCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O2.-H2OCH3OCH3H3COHOCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O1.H+6988961212CH3OCH3H3CHOOCH3OH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O6912紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定 94一、成鹽或成酯 成鹽：增加溶解度供注射 紅霉素乳糖醛酸鹽 成酯：增加穩(wěn)定性，改善苦味，延長作用時間等，均為前藥 紅霉素碳酸乙酯 紅霉素