腎上腺皮質激素類藥物(3)講解學習

1、腎上腺皮質激素類藥物(3)垂體、下丘腦、內分泌器官垂體、下丘腦、內分泌器官腎腎上上腺腺皮皮質質激激素素 鹽皮質激素鹽皮質激素 糖皮質激素糖皮質激素 性激素類性激素類 mineralocorticoids醛固酮醛固酮aldosterone去氧皮質酮去氧皮質酮desoxycorticosterone氫化可的松氫化可的松hydrocortisoneglucocorticoidsex hormones 正常人皮質激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜正常人皮質激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜1212時血濃度最低，凌晨漸升高，上午時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-108-10時最高，此時最高，此節(jié)律性變化受節(jié)律性變化

2、受ACTHACTH影響。影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL 受下丘腦視交叉上核生物鐘的受下丘腦視交叉上核生物鐘的控制，控制，CRHCRH、ACTHACTH和糖皮質激素呈和糖皮質激素呈晝夜節(jié)律性晝夜節(jié)律性( (晨后高午后低晨后高午后低) )分泌釋分泌釋放。放。 這也許是這也許是1616時后易發(fā)生工時后易發(fā)生工作、交通事故的生理性因素。作、交通事故的生理性因素。糖皮質激素的分泌節(jié)律糖皮質激素的分泌節(jié)律 ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABC

3、DORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD糖皮質激素的化學結構糖皮質激素的化學結構A AB BD DC CD DC CB BA A鹽皮質激素的化學結構鹽皮質激素的化學結構糖皮質激素的結構改造糖皮質激素的結構改造一、糖一、糖皮質激素皮質激素 分類分類吸收：吸收：P.OP.O、注射均有效，、注射均有效，P.OP.O作用可維持作用可維持 8-12h8-12h分布：分布：90%90%與血漿蛋白結合與血漿蛋白結合80%80%與皮質激素運載蛋白（與皮質激素運載蛋白（CBGCBG）結合）結合10%10%與白蛋白結合與白蛋白結合肝、腎功能肝、腎功能 游離型游離

4、型 易致不良反應易致不良反應代謝：肝代謝：肝可的松可的松潑尼松潑尼松肝肝氫化可的松氫化可的松潑尼松龍潑尼松龍起效起效與酶誘導劑合用時需加大與酶誘導劑合用時需加大GC用量用量排泄：腎排泄：腎肝功障礙者不宜用肝功障礙者不宜用可的可的松和潑尼松，松和潑尼松，可用可用氫化氫化可的松可的松和和潑尼松龍潑尼松龍體內過程體內過程表表1 1 常用糖皮質激素類藥物的比較常用糖皮質激素類藥物的比較 糖皮質激素類藥物，作用與劑量密切相關 在在生理劑量生理劑量下下主要影響物質代謝過程 超生理劑量超生理劑量下下有抗炎、免疫抑制和抗休 克等重要的藥理作用，但超生理劑量會 對機體造成許多不良反應，這是由于其 對機體物質代謝

5、的影響造成的。藥理作用與機制藥理作用與機制藥理作用與機制藥理作用與機制一、一、生理效應與對物質代謝的影響生理效應與對物質代謝的影響二、允許作用二、允許作用三、抗炎作用三、抗炎作用四、免疫抑制與抗過敏作用四、免疫抑制與抗過敏作用五、抗休克作用五、抗休克作用六、其他作用六、其他作用 1).1).糖代謝：糖代謝： 加速加速糖原異生糖原異生 降低外周組織對降低外周組織對G G、S S的攝取和利用的攝取和利用 2 2）. .蛋白質代謝：蛋白質代謝： 促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質分解促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質分解 抑制合成抑制合成 影響生長發(fā)育、傷口愈合影響生長發(fā)育、傷口愈合負氮平衡負氮平衡

6、血糖血糖3 3、脂肪代謝：分解、脂肪代謝：分解 合成合成 短期無明顯影響，長期大劑量使用可激活脂酶，短期無明顯影響，長期大劑量使用可激活脂酶， 促使皮下脂肪分解、重新分布，血漿膽固醇促使皮下脂肪分解、重新分布，血漿膽固醇4 4）、核酸代謝：影響敏感組織中的核酸代謝）、核酸代謝：影響敏感組織中的核酸代謝 可誘導某種特殊的可誘導某種特殊的mRNmRN合成，表達出抑制細胞膜轉運合成，表達出抑制細胞膜轉運 功能的蛋白質，從而使細胞合成代謝功能的蛋白質，從而使細胞合成代謝分解代謝分解代謝5 5）、水和電解質代謝：）、水和電解質代謝： 影響較弱，但也有一定保鈉排鉀作用。影響較弱，但也有一定保鈉排鉀作用。

7、長期大量應用形成向心性肥胖2.允許作用允許作用（permissive action）：）：GC對有些組織細胞雖無直接效應，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用 如 兒茶酚胺的血管收縮作用 胰高血糖素的升血糖作用ZnZn激素結合區(qū)激素結合區(qū)DNADNA結合區(qū)結合區(qū)免疫原區(qū)免疫原區(qū)HSP90HSP90等結合區(qū)等結合區(qū)NC糖皮質激素受體GR示意圖激素結合區(qū)：可與激素特異性結合DNA結合區(qū)：能識別細胞核基因啟動子中GCS-R結合位點（GC反 應成分，GRE或nGRE）與之結合，產(chǎn)生效應免疫原區(qū)：可能與特異基因的轉錄有關GRGR未活化時與大分子蛋白質復合物結合未活化時與大分子蛋白質復合物結合

8、誘導炎癥抑制蛋白脂皮素誘導炎癥抑制蛋白脂皮素1 1的生成的生成- -正性影響正性影響誘導其他多種炎癥抑制蛋白的合成誘導其他多種炎癥抑制蛋白的合成-正性影響正性影響抑制某些酶抑制某些酶(NOS、COX2 )的基因表達的基因表達-負性影響負性影響GCs基因效應抗炎具體表現(xiàn)為基因效應抗炎具體表現(xiàn)為 對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 抑制細胞因子和粘附分子的表達-負性影響 誘導炎癥細胞凋亡PLA2一GCS脂皮素花生四烯酸LTPGPAF 炎癥反應磷脂COXLOGC抗炎作用機制總結抗炎作用機制總結 GCS與靶細胞胞漿內GCS受體(GR)結合,使HSP90釋放,GR活化, GCS-GR復合物進入核內與DNA上

9、的糖皮質激素反應元件(nGRE或+GRE)結合,通過增加或減少基因轉錄而抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié),如對細胞因子,炎癥介質及NO合成酶的影響.炎癥介質主要參與急性炎癥過程,細胞因子在炎癥發(fā)生發(fā)展及后期炎癥的增生粘連中起作用.故糖皮質激素對急性和慢性炎癥都有強大作用.4、免疫抑制與抗過敏作用、免疫抑制與抗過敏作用巨巨噬噬細細胞胞抗原抗原B細胞細胞T細胞細胞免疫母細胞免疫母細胞免疫母細胞免疫母細胞漿細胞漿細胞致敏小淋巴細致敏小淋巴細胞胞抗體抗體體液體液免疫免疫抗原抗原抗原抗原細胞細胞免疫免疫補體補體抗原破壞抗原破壞直接殺傷直接殺傷釋放淋巴毒素釋放淋巴毒素炎癥因子炎癥因子抗原所在細胞破壞抗原所在細胞破壞

10、異體器官移植的排斥異體器官移植的排斥反應反應GCsGCs對免疫應答反應基本過程的影響對免疫應答反應基本過程的影響一GCs一GCs一GCs一GCs（小?。┮籊Cs（大）（大）感應階段感應階段增殖分化增殖分化 階階 段段效應效應 階階 段段機制：誘導淋巴細胞DNA降解影響淋巴細胞的物質代謝誘導淋巴細胞凋亡抑制核轉錄因子NF-B活性1、免疫抑制作用免疫抑制作用僅在淋巴組織中，具有GC特異性減少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜轉運，抑制淋巴細胞中DNA、RNA和蛋白質的合成，減少ATP生成量。NF-B過度激活可導致多種炎性細胞因子的生成。GCS可抑制NF-B與DNA的結合，阻斷其調控作用；另外通過增加NF-

11、B抑制蛋白IB基因轉錄，抑制NF-B活性。減輕過敏癥狀2 2、抗過敏作用、抗過敏作用-作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié),小劑量抑制細胞免疫, 大劑量抑制體液免疫，種屬差異5、抗休克作用、抗休克作用休克發(fā)生時的血流動力學過程休克發(fā)生時的血流動力學過程 毒素毒素血管痙攣血管痙攣心肌收縮力心肌收縮力微循環(huán)微循環(huán)血流動力學紊亂血流動力學紊亂休克休克溶酶體膜破裂溶酶體膜破裂心肌抑制因子心肌抑制因子MDFMDF縮血管活性物質縮血管活性物質GCGC抗休克作用機制抗休克作用機制毒素血管痙攣心肌收縮力微循環(huán)血流動力學紊亂休克縮血管活性物質心肌抑制因子MDF抑制炎性因子的產(chǎn)生，降低血管對某些血管活性物質的敏感性，使微循環(huán)

12、的血流動力學恢復正常，改善休克狀態(tài)溶酶體增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣血管、增加腎血流量；提高機體對細菌內毒素耐受力穩(wěn)定溶酶體膜，減少MDF和縮血管活性物質的形成。 1. 1. 退熱作用退熱作用六、其他作用六、其他作用2. 2. 血液和造血系統(tǒng)血液和造血系統(tǒng) 骨髓造血機能 3. 3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮性可誘發(fā)精神失常、癲癇可誘發(fā)精神失常、癲癇 大劑量可致兒童驚厥大劑量可致兒童驚厥 4. 4. 消化系統(tǒng)消化系統(tǒng) 消化5. 5. 骨骼骨骼 骨質疏松CaCa2+2+的吸收的吸收 成骨細胞，成骨細胞，破破骨細胞數(shù)量、且功能骨細胞數(shù)量、且功能.骨質疏松是骨質疏松是應用應用GCsGC

13、s必須停藥的重要指征之一。必須停藥的重要指征之一。6. 6. 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 高血壓胃酸、胃蛋白酶分泌，胃酸、胃蛋白酶分泌，胃粘液，胃粘液，大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍血管對活性物質的反應性血管對活性物質的反應性血管壁腎上腺受體的表達血管壁腎上腺受體的表達 過敏性疾病過敏性疾病 一般應用腎上腺受體激動藥、抗組胺藥。但病情嚴重或無效時，可應用GCS作為輔助治療。多發(fā)性皮肌炎 自身免疫性疾病自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎，GCS為首選綜合療法，不宜單用 器官移植排斥反應：器官移植排斥反應： 是主要藥物，抑制免疫反應有助于緩解癥狀 與環(huán)孢霉素等合用滿月臉滿月臉水牛背水牛背向心性肥胖

14、向心性肥胖皮膚變薄皮膚變薄高血壓高血壓( (有時有有時有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有時出現(xiàn)抑郁或情緒不有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀穩(wěn)定及其它精神癥狀) )易于感染易于感染創(chuàng)傷不易愈合創(chuàng)傷不易愈合還有：負氮平衡還有：負氮平衡, ,骨質疏松骨質疏松, ,食欲增食欲增加加, ,低血鉀低血鉀, ,高血高血壓傾向壓傾向, ,消化性潰消化性潰瘍瘍 “反跳現(xiàn)象反跳現(xiàn)象”：長期用藥因減量太快或是突然停：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重：對激素的依賴性及病藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重：對激素的依賴性及病情尚未控制。情尚未控制。 “停藥癥狀停藥癥狀”，出現(xiàn)原來沒有的癥狀肌痛

15、、乏，出現(xiàn)原來沒有的癥狀肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。力、發(fā)熱、情緒低沉等。 、角膜潰瘍、角膜潰瘍胃腸吻合術后胃腸吻合術后; ;有害刺激：疼痛有害刺激：疼痛寒冷、創(chuàng)傷、缺氧寒冷、創(chuàng)傷、缺氧 C R HC R H 腺腺 垂垂 體體 ACTHACTH 腎上腺皮質腎上腺皮質 糖皮質激素糖皮質激素長長負負反反饋饋 下下 丘丘 腦腦 短短負負反反饋饋？下丘腦下丘腦- -腺垂體腺垂體- -腎上腺皮質軸腎上腺皮質軸 ACTH ACTH的作用的作用 腺垂體分泌的腺垂體分泌的ACTHACTH與腎與腎上腺皮質細胞膜上的受體結上腺皮質細胞膜上的受體結合，通過合，通過cAMPcAMP第二信使模式第二信使模式促進糖皮質激素合成與分泌。促進糖皮質激