肝性腦病的診斷與治

1、肝性腦病的診斷與治療肝性腦病的定義 排除其它已知的肝病后，由于肝功能不全新出現(xiàn)的一系列的神經(jīng)精神異常。肝性腦病的發(fā)病機(jī)理 已提出的內(nèi)源性神精毒素 氨、硫醇、酚、短鏈和中鏈脂肪酸。 血腦屏障通透性增加. 神精遞質(zhì)和受體改變 假性神精遞質(zhì) GABA、r-氨基丁酸 Gerberr et al drugs 2000:60:135氨在肝臟的代謝肝衰竭時氨的生物轉(zhuǎn)換 氨在肝臟向尿素和谷氨酰胺生物轉(zhuǎn)化時減少達(dá)80%以上Gerber et al drugs 2000:60:135氨在腦的代謝 腦中星狀細(xì)胞是氨解毒的主要場所 氨通過谷氨酸向谷氨酰胺轉(zhuǎn)化、清除。從星狀細(xì)胞向細(xì)胞外液高血氨的彌散是有限的，谷氨酰胺通

2、過滲透溶解作用使星狀細(xì)胞水腫Blel liver transplatation 2000:6:S1谷氨酰胺（GLU)谷氨酸循環(huán) 突觸前神經(jīng)元的脫氨作用 谷氨酰胺在囊泡包裝 谷氨酰胺釋放到突觸的間隙 由膠質(zhì)細(xì)胞再攝取急性肝衰竭時腦中基因表達(dá)的改變 當(dāng)腦功能不全時，星狀細(xì)胞中編碼蛋白的基因發(fā)生改變，這些基因編碼不同的蛋白，而這些蛋白對細(xì)胞容積和神經(jīng)遞質(zhì)起關(guān)鍵作用。氨作為神經(jīng)毒素的作用 腦水腫 急性增多 顱內(nèi)壓增高 腦疝形成 慢性增多 星狀細(xì)胞形成型的 Alzheimer瘤變Clemmesen et al Hepatology 1999:29:64其它神經(jīng)毒素 硫醇抑制Na+/K+ATP酶，有潛在的

3、氨的毒性作用，引起肝臭。酚在腸內(nèi)合成芳香氨基酸衍生物 短鏈和中鏈脂肪酸: 由生理性腸道菌降解產(chǎn)生 在肝臟中也可產(chǎn)生 抑制Na+/K+ATP酶和肝臟的尿素合成 增加腦的色氨酸的攝取神經(jīng)遞質(zhì)和受體的改變 肝硬化特征表現(xiàn)為氨基酸代謝改變 血漿和腦中AAA/BCAA增多 神經(jīng)遞質(zhì)合成由前體補(bǔ)充而調(diào)節(jié) 假性神經(jīng)遞質(zhì)和正常神經(jīng)遞質(zhì)競爭同一受體James The amer jour of surger 2000:183:42正常神經(jīng)遞質(zhì)、假性神經(jīng)遞質(zhì)正常神經(jīng)遞質(zhì)正常神經(jīng)遞質(zhì)AA前體前體假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺多巴胺酪氨酸酪氨酸酪胺酪胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素鱆胺鱆胺苯丙氨酸苯丙氨酸苯胺苯胺羥苯胺酸羥苯

4、胺酸五羥色胺五羥色胺色氨酸色氨酸色胺色胺組胺組胺組氨酸組氨酸r-氨基丁酸的神經(jīng)傳遞 腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì) r-氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞與下列因素有關(guān)-運(yùn)動功能受損-意識障礙 以上兩點(diǎn)是肝性腦病的主要臨床表現(xiàn)Jones Pathophysiology of liver disease 2000:4:46肝性腦病時錳的問題 80肝硬化在肝性腦病時有錳的濃度增加 長期接觸錳后可出現(xiàn)錐體外癥狀和MRI的異常 尸解中基底節(jié)錳的水平可以2-7倍升高 長期接觸錳使星狀細(xì)胞呈Alzheimer改變Butter worth jour hepatology 2000:32(suppl 1)17HE多因素發(fā)病機(jī)理

5、 內(nèi)源性神經(jīng)毒素q 高血氨與下列因素有關(guān) HE的程度 腦中谷氨酰胺的水平增加 谷氨酰胺增加導(dǎo)致星狀細(xì)胞水腫、腦水腫和腦疝形成慢性肝衰竭中星狀細(xì)胞呈Alzheimer改變HE多因素發(fā)病機(jī)理q除氨以外，其它神經(jīng)毒素。硫醇、酚、短鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸。qHE時，血腦屏障通透性增加可導(dǎo)致腦水腫q假性神經(jīng)遞質(zhì)與真性神經(jīng)遞質(zhì)可競爭于同一受體q腦可通過誘導(dǎo)編碼主要蛋白基因?qū)E發(fā)生作用HE多因素發(fā)病機(jī)理q 內(nèi)源性苯二氮卓：HE患者中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性苯二氮卓類濃度增加，苯二氮卓類受體是GABA 趨分子受體復(fù)合物一部分。外周型苯二氮卓受體（PTBRS)位于星狀細(xì)胞線粒體層上，HE時其腦內(nèi)的PTBRS 增加 。q 其它

6、，腦內(nèi)內(nèi)啡呔樣物質(zhì)增高，阿片類物質(zhì)的升高與HE有關(guān)。肝性腦病涉及的神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)傳遞系統(tǒng) 正常的功能 肝性腦病谷氨酸鹽 神經(jīng)激動 受體減少r氨基丁酸/苯二氮卓 神經(jīng)抑制 增加（受體也增加） 多巴胺/去甲腎上腺素 運(yùn)動/識別 抑制（由于 假性遞質(zhì))5羥色胺 喚醒 失調(diào)肝性腦病的鑒別診斷v 由于氨引起的代謝和毒素腦病 電解質(zhì)紊亂 wilsons病 wernickes病 停止飲酒綜合征肝性腦病的鑒別診斷v顱腦損傷 頭部損傷 硬膜下血腫 單側(cè)綜合征v精神病 譫妄 壓抑 精神分裂癥Gerber et al drugs 2000:60:1354HE的誘發(fā)因素 因素 作用方式氮質(zhì)血癥 結(jié)腸內(nèi)的 尿素增加 氨產(chǎn)

7、生尿素酶增加鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)定劑、止痛劑 對腦的抑制作用 胃腸道出血 每100ml血含15-20g 蛋白質(zhì)，增加產(chǎn)生 飲食蛋白過量 含氮物質(zhì)過量HE的誘發(fā)因素因素 作用方式代謝性酸中毒 通過血腦屏障增加的擴(kuò)散感染 增加外周血氨 增加組織分解代謝導(dǎo)致 產(chǎn)生增加 便秘 在結(jié)腸氨的滯留使結(jié)腸細(xì) 菌更能形成氨明顯肝性腦病可以由臨床表現(xiàn)作診斷除外其它影響腦功能的情況除了研究目的一般不需特異的試驗(yàn)分級，Westhanen分級 Glasgow 昏迷評級Ferend et al hepatology 2002:35:716明顯HE的分級級1.睡眠紊亂，睡眠蘇醒節(jié)律紊亂2.不安寧，情緒波動，注意力不集中3.輕度的手指

8、震顫Gerber et al drugs 2000:60:1354明顯HE的分級 級1.神經(jīng)肌肉紊亂，如撲翼樣震顫2.無保持固定姿勢的能力3.語言障礙4.淡漠Gerber et al drugs 2000:60:1354明顯HE的分級 級1.意識障礙2.嗜睡、迷惑3.侵略性行為4. 錐體外癥狀5. 肌肉張力強(qiáng)直性增加Gerber et al drugs 2000:60:1354明顯HE的分級 IV級1.昏迷2. 換氣過度、過高熱3. 可用Glasgow昏迷評價Gerber et al drugs 2000:60:1354Glasgow昏迷評分 張眼 最佳反應(yīng)應(yīng)答 最佳口頭應(yīng)答 自發(fā)性 4 服從

9、口頭命令 6 面對 ，親近感 5 命令 3 局部疼痛刺激 5 迷惑親近 4 疼痛 2 疼痛刺激 3 不恰當(dāng)工作 3 無應(yīng)答 1 疼痛刺激擴(kuò)大 2 不恰當(dāng)聲音 2 無應(yīng)答 1 無應(yīng)答 1 計(jì)數(shù):1-3或較高輕度腦損傷 9-12有中度腦損傷 =8為廣泛腦損傷腦功能評估 臨床檢查 包括典型的帕金森氏病檢查 等級評分 Glasgow昏迷評估腦功能評估 神經(jīng)心理試驗(yàn) 心理試驗(yàn) 疾病影響方面 立即閃光（電位） EEG 喚氣應(yīng)答 神經(jīng)系統(tǒng)的影像學(xué)神經(jīng)心理試驗(yàn) 任務(wù) 能力 重復(fù)和講述故事 短期記憶 邏輯推理 連續(xù)減少 注意力集中 計(jì)算能力 復(fù)制幾何圖譜 短期記憶 搭建三角星 運(yùn)動組成 書寫短句 精神運(yùn)動功能

10、筆紙?jiān)囼?yàn) 任務(wù) 能力阿拉伯?dāng)?shù)字符號 智力功能、短期記憶 繪圖空間方向 數(shù)字連接試驗(yàn)A和B 運(yùn)動速度、注意力集中連續(xù)點(diǎn)擊 運(yùn)動速度、協(xié)調(diào) 精神運(yùn)動變慢劃線跟蹤 視覺運(yùn)動協(xié)調(diào)HE診斷總結(jié)除外其它可能性而有神經(jīng)心理異常尋找誘發(fā)因素根據(jù)臨床癥狀診斷明顯的肝性腦病冷漠 昏迷智力能力、神經(jīng)缺陷 HE診斷總結(jié) 輕度腦病無臨床癥狀 因神經(jīng)心理試驗(yàn)肯定有缺陷 有許多功能試驗(yàn)，包括神經(jīng)心理檢查、嚴(yán)格的閃爍次數(shù)、EEG和神經(jīng)影像學(xué) 明顯肝性腦病仍然依靠臨床診斷肝性腦病分類 急性和慢性（起病急與慢） 肝炎肝性腦病和肝硬化肝性腦病（病因） 內(nèi)源性和外源性（有無誘因）肝性腦病的分型、有關(guān)因素及預(yù)后腦病的類型 存活率 （）

11、 病因因素慢性門體性腦病 100 門體靜脈短路 飲食中蛋白攝入 腸道細(xì)菌感染肝硬化肝性腦病 70-80 利尿劑、出血、胰 腺炎、腹瀉、嘔吐 外科手術(shù)、酒精過 量、鎮(zhèn)靜劑、感染急性肝衰竭肝性腦病 20 病毒性肝炎 酒精性肝炎 藥物反應(yīng)和過量第11屆世界胃腸病會議工作組推薦的命名HE類型 HE命名 HE亞型 HE再分型 A 與急性肝功能衰竭 相關(guān)的腦病 B 與門脈系統(tǒng)旁路而無 固有肝病相關(guān)的腦病 C 與肝硬化和門脈高壓 發(fā)作性HE 突發(fā)性HE 或門脈分流相關(guān)腦病 自發(fā)性HE 復(fù)發(fā)行HE 持續(xù)性HE 輕度HE 重度HE 治療依賴性HE mHE HE的最佳治療方案 治療目的 提供支持治療 確定和去除誘

12、因 從腸道中減少氨的形成 評估長期治療需要的可能性，肝移植確定和去除誘因誘因 GI出血、便秘、感染 、食物中蛋白過量、腎功能不全和電解質(zhì)紊亂、肝硬化病人肝功能急劇惡化 自發(fā)性腦病應(yīng)考慮側(cè)支循環(huán)的異常減少胃腸道氨的吸收措施 導(dǎo)瀉、非吸收雙糖、抗生素、鳥氨酸門冬氨酸、影響神經(jīng)遞質(zhì)的藥物（氟馬西尼、溴隱亭）評估是否需要長期治療肝硬化患者處于肝性腦病的高危狀態(tài)時需要考慮下列因素： 1.控制潛在的誘因，例如便秘、利尿劑 感染等。 2.產(chǎn)生復(fù)發(fā)性腦病的可能性 評估是否需要肝移植 明顯的肝性腦病的發(fā)生預(yù)后差，1年生存率40 肝性腦病時營養(yǎng)原則 飲食起主要作用，因?yàn)榭梢啥舅乜赏ㄟ^腸道產(chǎn)生。 在急性HE時應(yīng)限制

13、食物蛋白（不等于完全禁止） 正氮平衡可促使肝細(xì)胞再生，增加肌肉解毒氨的能力肝性腦病時營養(yǎng)原則 肝硬化時分解代謝增加，每天11.5蛋白/Kg遠(yuǎn)比非肝硬化患者高 如考慮應(yīng)用蛋白的話，植物蛋白比動物蛋白更好HE的特異治療 發(fā)病機(jī)制學(xué)說 可能機(jī)制 治療 氨中毒 高血氨癥 降低血氨 假性神經(jīng)遞質(zhì) AAA/BCAA改變 補(bǔ)充BCAA GABA神經(jīng)遞 內(nèi)源性的苯二氮卓 苯二氮卓拮 質(zhì)激活 增加 抗劑 腸道清除 結(jié)腸清除 降低腸道氨的含量 減少腸道細(xì)菌數(shù)量 降低肝硬化患者血氨 各種緩瀉劑 首先考慮可吸收的雙糖、 嚴(yán)重意識障礙時灌腸乳果糖治療的可能機(jī)制 增加腸道氨排泄 腸道酸化，PH降低， 減少細(xì)菌代謝率 縮短

14、運(yùn)輸時間、減少潛在毒性（脂肪酸）吸收乳果糖治療HE 少量試驗(yàn)顯示乳果糖較安慰劑和新霉素有效 乳果糖和乳梨醇在治療HE中通便，改善臨床，恢復(fù)腦電圖異常都有效乳果糖治療HE 不良反應(yīng)： 明顯甜味，導(dǎo)致腹部脹氣和腹部痙攣 如果出現(xiàn)腹瀉應(yīng)調(diào)整劑量或停藥 長期腹瀉可導(dǎo)致高鈉血癥和高張性脫 水，高滲透性可加重病人的意識障礙抗生素新霉素 在一項(xiàng)研究中顯示新霉素治療HE與對照組相比無效 新霉素與乳果糖合用并不優(yōu)于乳果糖 新霉素可能有腎耳毒性，雖然吸收較差鳥氨酸門冬氨酸降低氨的作用 刺激尿素在肝臟合成 為谷氨酰胺合成提供基質(zhì)BCAA HE時BCAA濃度降低，而AAA濃度增加 研究顯示有矛盾的結(jié)果 大多數(shù)認(rèn)為BC

15、AA對長期治療HE有效 Meta分析研究顯示治療HE有效 食物中補(bǔ)充BCAA對長期治療HE有效 BCAA對蛋白耐受病人有效氟馬西尼治療HE GABA可引起肝性腦病的發(fā)生 內(nèi)源性苯二氮卓在HE時可以出現(xiàn) 通過結(jié)合GABA受體產(chǎn)生神經(jīng)抑制作用 在HE中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABA-苯二氮卓受體抑制作用可由氟馬西尼拮抗HE時鋅的補(bǔ)充 尿素循環(huán)中，5個酶中2個酶為鋅依賴性 鋅缺乏可導(dǎo)致尿素合成功能降低，使氨增高，加重HE癥狀 給予鋅的補(bǔ)充有兩種不同看法 如已證明鋅缺乏可考慮補(bǔ)充鋅HE治療摘要 確定和去除誘因 證明有效的藥物治療HE治療摘要 藥物 評價乳果糖灌腸 如果病人有GI出血雅波司靜滴 便秘、高血氨癥雅

16、波司口服 可對慢性HE乳果糖口服 BCAA 在蛋白耐受病日 氟馬西尼 肝硬化病人、BZD誘導(dǎo)的HE謝謝 謝謝氨作為神經(jīng)毒素的作用 腦水腫 急性增多 顱內(nèi)壓增高 腦疝形成 慢性增多 星狀細(xì)胞形成型的 Alzheimer瘤變Clemmesen et al Hepatology 1999:29:64其它神經(jīng)毒素 硫醇抑制Na+/K+ATP酶，有潛在的氨的毒性作用，引起肝臭。酚在腸內(nèi)合成芳香氨基酸衍生物 短鏈和中鏈脂肪酸: 由生理性腸道菌降解產(chǎn)生 在肝臟中也可產(chǎn)生 抑制Na+/K+ATP酶和肝臟的尿素合成 增加腦的色氨酸的攝取肝性腦病時錳的問題 80肝硬化在肝性腦病時有錳的濃度增加 長期接觸錳后可出現(xiàn)錐體外癥狀和MRI的異常 尸解中基底節(jié)錳的水平可以2-7倍升高 長期接觸錳使星狀細(xì)胞呈Alzheimer改變Butter worth jour hepatology 2000:32(suppl 1)17HE多因素發(fā)病機(jī)理q除氨以外，其它神經(jīng)毒素。硫醇、酚、短鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸。qHE時，血腦屏障通透性增加可導(dǎo)致腦水腫q假性神經(jīng)遞質(zhì)與真性神經(jīng)遞質(zhì)可競爭于同一受體q腦可通過誘導(dǎo)編碼主要蛋白基因