聚天冬氨酸衍生物的研究進(jìn)展及其在藥物控釋和組織工程領(lǐng)域中的應(yīng)用

1、聚天冬氨酸衍生物的研究進(jìn)展及其在藥物控釋和組織工程領(lǐng)域中的應(yīng)用綜述專論化工科技,2011,19(2):6469SCIENCE&TECHNoI0(3YINCHEM1CALINDUSTRY聚天冬氨酸衍生物的研究進(jìn)展及其在藥物控釋和組織工程領(lǐng)域中的應(yīng)用*孫鶯,吳若峰(上海大學(xué)材料學(xué)院,上海201800)摘要:聚天冬氨酸衍生物是一種具有良好生物相容性,生物降解性的新材料.作者綜述了聚天冬氨酸衍生物的研究進(jìn)展,介紹了共聚法,一般開環(huán)法,開環(huán)交聯(lián)法制備聚天冬氨酸衍生物,以及近幾年聚天冬氨酸衍生物作為共價(jià)大分子復(fù)合體,膠束藥物栽體,水凝膠藥物載體在藥物控釋方面的研究進(jìn)展,及其在組織工程支架上

2、的應(yīng)用.關(guān)鍵詞:聚天冬氨酸衍生物;藥物控釋;組織工程中圖分類號:O63文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:100805l1(2011)02006406聚氨基酸如聚谷氨酸,聚天冬氨酸,聚賴氨酸等,具有類似蛋白質(zhì)的酰胺鍵結(jié)構(gòu),是一種生物可降解材料,具有良好的生物相容性,無毒性,易被生物體吸收等優(yōu)點(diǎn),故在藥物控制釋放體系,組織工程等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用llj.在這些聚氨基酸中,聚天冬氨酸成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn).聚天冬氨酸及其衍生物是一大類有著眾多用途的可降解高分子材料,其合成路線短,操作簡單,產(chǎn)物收率高,生物相容性好,具有較好的親水性,易于同其它化合物進(jìn)行修飾反應(yīng),一些藥物與其羧酸形成酰胺基團(tuán)而被鍵合到聚天冬氨酸分

3、子鏈上,形成大分子藥物,聚天冬氨酸在藥物控制釋放領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用57.將天冬氨酸與a一羥基酸(乳酸,羥基乙酸)進(jìn)行共聚反應(yīng),使共聚物側(cè)基上帶有活性基團(tuán),克服了聚乳酸,聚羥基乙酸主鏈無活性基團(tuán)的不足,可用作組織工程支架材料j.1聚天冬氨酸衍生物的制備1.1共聚法通過共聚方法可以在聚天冬氨酸的分子鏈上引入具有一定功能的官能團(tuán),從而改善其性能.收稿日期-20101222作者簡介:孫鶯(1982),女,上海人,上海大學(xué)助理實(shí)驗(yàn)師,主要從事新型高分子的合成與研究.*2009年上海高校選拔培養(yǎng)優(yōu)秀青年教師專項(xiàng)基金樓偉建等lg將L天冬氨酸與氨基乙酸研細(xì)混合,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)85的磷酸,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上加熱至16

4、0,真空減壓到3200Pa,反應(yīng)4h,趁熱加N,N一二甲基甲酰胺(DMF),使固體充分溶解,在沉淀劑中析出,過濾,制得天冬氨酸一氨基乙酸共聚物.用pH=7.4的磷酸緩沖液,胰蛋白酶緩沖液及P珈肝代謝酶對共聚材料進(jìn)行體外降解實(shí)驗(yàn).結(jié)果表明,該系列材料在體外有一定的降解性.Shinoda等l1o將I天冬氨酸和丙交酯混合,通氮去氧,加熱至180.C,氮?dú)夥諊?攪拌反應(yīng)2.5h后,減壓至400Pa,反應(yīng)3h,溫度降至160,繼續(xù)反應(yīng)21h,冷卻加入DMF中,過濾,濾液在pH=5.8的蒸餾水中沉淀,烘干,得到聚(丁二酰胺一CO乳酸)(PAL),PAL在NaOH中水解,得到PALNa.聚(天冬氨酸一co-

5、%酸),隨著天冬氨酸的含量增加,共聚物的熱失重速率加快,隨著乳酸含量的增加,共聚物的降解速率增加.Jiang等ll將I,天冬氨酸和賴氨酸混合,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)85的磷酸,室溫?cái)嚢?5min,加熱至160,減壓(667Pa)反應(yīng)3.5h,反應(yīng)物在蒸餾水中溶解,過濾,濾液用NaOH調(diào)pH到1O,無水乙醇沉淀,過濾,烘干,制備得到聚(天冬氨酸一CO一賴氨酸).除了與氨基酸共聚外,天冬氨酸還可以與聚乙二醇形成嵌段共聚物.Kataoka等對聚天冬氨笫2期孫博,等.柴人冬氮峻銜物的研究逃腮及其藥物控釋和組織程領(lǐng)域tl自q應(yīng)fJ?65?酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PASPPEG)進(jìn)行了許多研究,他們由甲氧基一氨基聚

6、乙二醇引發(fā)NCA聚合,制備PASPPEG嵌段共聚物aE12,13,制備過程見圖1.won等由芐氧羰基一I,天冬氨酸酐在酸I生催化劑下與PEG預(yù)聚,再進(jìn)一步縮聚,制備了一種可生物降解的含側(cè)基的PASPPEG共聚物b,且在真空160反應(yīng)1h,所得預(yù)聚體的平均分子量增加11倍,反應(yīng)過程見圖2.ooCOOBzHc,./-JPEG-PBLA/c.HcbzHN?.,/cooH融熔聚合圖1PEGASP嵌段共聚物a的制備oCbz-HNSOCI2.HLJ預(yù)聚合.Cbz0.一.1.2開環(huán)法聚天冬氨酸制備過程中的中間體聚丁二酰胺(PSI)是一種活性很強(qiáng)的線性聚酰亞胺,開環(huán)法是在PSI中加入開環(huán)介質(zhì),使其開環(huán),例如P

7、SI可以很容易地被氨基開環(huán),在聚天冬氨酸分子鏈上引入多種官能團(tuán),使其應(yīng)用更為廣泛.O成大明等E以二乙醇胺中的胺基開環(huán)PSI,制備聚(a,fl-N-(2一二羥乙基)一DL-5冬酰胺)(PDHEA),反應(yīng)式見圖3,并將乙酰水楊酸(ASA)鍵合到PDHEA上,研究了不同分子量的復(fù)合體對載藥率及藥物緩釋性能的影響.oN(cH2cH2oH)2H+NH尺.人CON(CH2CHz/OH)2HPDHEAcooH圖3PDHEA的制備Kang等口.分別將PSI和十八胺溶于DMF中,混合攪拌,加熱至70,反應(yīng)24h,并與NaOH中,室溫水解3h,制備得到了聚(天冬氨酸一十八胺),并研究其在水溶液中的自聚合現(xiàn)象.曾燦

8、等¨1用甲氧基單末端氨基聚乙二醇(PEG-NH)與PSI反應(yīng),制備得到聚(天冬氨酸一g聚乙二醇),將此與抗癌藥物阿霉素(ADR)反應(yīng).接枝共聚物對ADR的包封率最高可達(dá)29.7,載藥率可達(dá)12.7,而且載藥后形成的納米粒子表現(xiàn)出較好的腫瘤抑制性.1.3交聯(lián)法交聯(lián)是制備聚天冬氨酸水凝膠最常用的方一一?66?第l9卷法.Giammona等l用肼對PSI進(jìn)行改性生成聚天冬酰肼(PAHy),然后用交聯(lián)劑乙二醇二縮水甘油醚(EGDGE)的乙醇溶液逐滴加入PAHy的磷酸緩沖溶液中,25攪拌30min,6O反應(yīng)20h,制備得到PAHyEGDGE水凝膠.吳軍等l】9l以天冬氨酸為原料,合成PSI,采

9、用氨基封端的聚乙二醇作為交聯(lián)劑,制備出聚天冬酰胺水凝膠,研究了PS1分子量及交聯(lián)劑分子量和用量對水凝膠溶脹性能的影響,并以甲硝唑?yàn)樗幬锬Ｐ?研究聚天冬氨酸水凝膠在37,pH一4.6的介質(zhì)下的藥物控制釋放性能.郭錦棠等_2._采用兩步交聯(lián)法,首先用賴氨酸作為內(nèi)交聯(lián)劑對PSI進(jìn)行開環(huán)反應(yīng),以側(cè)基的形式引入聚合物鏈中,然后用戊二醛為表面交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng),從而形成水凝膠.研究了反應(yīng)溫度,反應(yīng)時(shí)問,賴氨酸及戊二醛用量對水凝膠溶脹性能的影響及水凝膠對pH的敏感性能.2聚天冬氨酸衍生物在藥物控釋和組織工程上的應(yīng)用2.1聚天冬氨酸衍生物在藥物控釋的應(yīng)用21.1大分子藥物復(fù)合體由于天冬氨酸具有多個(gè)官能團(tuán),所以

10、無論均聚還是共聚,都保留著部分活性基團(tuán),因此將所需鍵合的藥物經(jīng)化學(xué)方法處理后,可與聚天冬氨酸衍生物以共價(jià)鍵的方式結(jié)合制得高分子載體藥物.Giammona等2ll以水合肼開環(huán)PSI制備了聚天冬酰肼,用水溶性碳亞胺(EDC)將抗菌藥Ofloxation鍵合到PAHy上,制得PAHyOfloxation.動(dòng)物體內(nèi)降解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PAHylOfloxation復(fù)合物無毒性,無免疫反應(yīng).他們還研究了大分子藥物復(fù)合體PHEAE聚(a,N羥乙基一D,I,天冬酰胺)-Ketoprofen,PHEANaproxen,PHEA-Diflunisalu在pH值為5.5和7.4時(shí)的水解情況,發(fā)現(xiàn)酯酶可以使藥物分子和聚

11、合物之間的酯鍵斷裂,藥物緩慢地從復(fù)合體中釋放出來.陳汐敏等Is5以l天冬氨酸和谷氨酸制備了天冬氨酸一谷氨酸共聚物一甲硝唑(PAMTI)納米粒子,對其化學(xué)結(jié)構(gòu),微觀形貌和粒徑進(jìn)行了表征,研究了PAG-MTI納米粒子的載藥量及體外釋放性能.結(jié)果表明,合成的PAG-MTI納米粒子為球形,平均粒徑198.9nm,載藥量可達(dá)l2,體外釋放實(shí)驗(yàn)表明,由于甲硝唑是以共價(jià)鍵一酯鍵的方式結(jié)合在高聚物分子的主鏈上,故PACT-MTI的釋藥速率明顯延緩,釋放1h與24h,累積釋放百分比分別為12.19和47.51.王成運(yùn)等2將I,天冬氨酸在Ho/三乙胺混合溶劑中直接均相開環(huán)聚PSI,合成a,p-聚N一2(丁二酸基)

12、一I,天冬酰胺(PSAA).以PSAA和PASP為載體,與順式二氯二氨合鉑()(CDDP)絡(luò)合,合成了PSAACDDP和PASPCDDP大分子藥物.載體PSAA和PASP對Be17402肝癌細(xì)胞的毒性均低于同濃度的聚賴氨酸,PSAA-CDDP的水溶性良好,載藥量達(dá)到了14.6,其藥物控制釋放性能較好,在50h內(nèi)可以達(dá)到緩慢勻速的釋放.21.2膠束藥物載體兩親性聚合物在水中會(huì)自發(fā)形成核一殼聚合物膠束,具有適當(dāng)?shù)拇笮『徒Y(jié)構(gòu),其中親水片段構(gòu)成膠束的外殼,疏水片段聚集成核,許多不易進(jìn)行鍵合反應(yīng)的疏水性藥物可通過物理包埋的方式進(jìn)入膠束內(nèi)核,既有效提高藥物的水溶性及機(jī)體利用率,且能部分阻止藥物的降解.Ta

13、o等將聚(,#-N一羥乙基D,L一天冬酰胺)(PHEA)和乙交酯在無溶劑,無催化劑的情況下,反應(yīng)制備兩親性接枝共聚物聚EN一(2一羥乙基)一I,天冬酰胺g一聚乙交酯(PHEAgPGA),PHEA是親水端,PGA是疏水端,共聚物中PGA疏水片段含量越高,玻璃化轉(zhuǎn)變溫度越高,降解速率越緩慢.PHEAgPGA一1PHEA中(-OH):(乙交酯)一50:5O由于親水片段含量高,可以通過直接溶解法制備聚膠束納米粒子,平均粒徑為49nm,PHEAgPGA-2EPHEA中(OH):(乙交酯)一20:8o通過透析法制備得到粒徑為113nm的聚膠束納米粒子.聚膠束納米粒子的體外藥物釋放研究表明,PHEA_g_P

14、GA膠束納米粒子藥物對強(qiáng)的松具有一定的載藥能力,PHEAgPGA一1的載藥量為1.3%,PHEAgPGA一2的載藥量為2.4,由于PHEAgPGA-2比PHEA-gPGA-1的粒子尺寸大且疏水片段含量高,所以PHEA-g-PGA2的藥物釋放速率比較慢.Tao等還研究PHEAgPLLA聚EN一(2一羥乙基)一I天冬酰胺一g一聚乳酸兩親性聚膠束納米粒子對N3一鄰甲苯甲酰基一氟脲嘧啶(TFu)的藥物釋放性能2引.2孫,等.求人冬胺,f物的研究進(jìn)展及藥物控扦干¨【領(lǐng)域t的tl?67?趙軍等以I天冬氨酸為原料,利用酸催化聚合成PSI,再經(jīng)與含有伯氨基的親水化合物和疏水化合物開環(huán)反應(yīng),得到新型接

15、枝聚天冬氨酸(芐基聚乙二醇一g聚天冬氨酸).采用透析法制備的聚合物膠束平均粒徑113.6nrn,符合載藥膠束的要求;研究結(jié)果表明,兩親性接枝聚天冬氨酸膠束對抗癌藥物甲氨喋呤具有一定的載藥能力,載藥量可達(dá)到1O.25,其體外釋藥曲線符合FickII擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)模型.劉曉英等l3()通過甲氧基單末端氨基聚乙二醇開環(huán)PSI,再進(jìn)一步堿解和胺解制備了兩種帶異種電荷的PASP衍生物PASPgPEG和PDEAgPEG(聚乙二胺基天冬酰胺g一聚乙二醇),兩種聚天冬氨酸衍生物在磷酸緩沖液中形成了以PEG為殼,聚天冬氨酸復(fù)合物為核的聚離子膠束.該聚膠束的平均粒徑為70nm,且粒徑分布較窄,但體系的穩(wěn)定性受溶液pH

16、和鹽離子強(qiáng)度影響很大;劉曉英等用戊二醛交聯(lián)該離子膠束核內(nèi)部的胺,有效的提高了穩(wěn)定性,即使在高pH值和高鹽溶液濃度下,交聯(lián)的聚離子膠束也能穩(wěn)定存在,并保持較長時(shí)間不解離,為進(jìn)一步應(yīng)用于負(fù)載生物蛋白和帶堿性藥物奠定了基礎(chǔ).213水凝膠藥物載體水凝膠是一種具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的新型高分子材料,水凝膠在水中溶脹并能保持大量水,吸水后具有生物材料”軟而濕”等特點(diǎn),并且對外界的條件刺激能產(chǎn)生相應(yīng)的體積形變,使其成為設(shè)計(jì)各種仿生材料(如眼球的晶狀體,人造臟器以及人造皮膚等),藥物控制釋放體系等的優(yōu)選材料.在種類眾多的水凝膠中,智能性水凝膠,可生物降解的水凝膠是當(dāng)前研究的熱點(diǎn).丁躍芹等3制備了聚天冬氨酸交聯(lián)溫敏性

17、水凝膠,選用牛血清蛋白(BSA)和5一氟尿嘧啶(5Fu)作為模型藥物,采用包埋法制備載藥水凝膠,研究了水凝膠的載藥和釋放性能.水凝膠對BSA和5-Fu的包埋率均大于98,BSA的體外釋放實(shí)驗(yàn)表明,凝膠中丙烯酸含量越高,BSA的釋放速率越低,交聯(lián)劑用量對BSA的釋放速率影響不明顯;5-Fu的體外釋放實(shí)驗(yàn)表明,37時(shí),5一Fu的釋放速率是隨著丙烯酸含量的增加而減少的,25時(shí),5Fu的釋放速率是隨著丙烯酸含量的增加而增加的.Cao等l=.制備了一種新穎的聚天冬氨酸一乙基纖維素互穿凝膠(PASPEC),該凝膠具有良好的親水性和pH敏感,PASPEC互穿凝膠溶脹性隨著pH值的增加而增加.比較PASP凝膠

18、和PASP_EC互穿凝膠的溶脹性能和降解性能,實(shí)驗(yàn)表明,兩種凝膠都具有良好的生物降解性,PASPEC互穿凝膠由于EC的加入,疏水作用阻礙了水分子充分浸潤凝膠網(wǎng)路,減緩了凝膠的降解.以萘普生鈉為模型藥物研究了凝膠釋藥動(dòng)力學(xué),PASP凝膠和PASPEC互穿凝膠在模擬胃液(pH一1.05)中萘普生10h的釋放率分別為56和2.8,在模擬腸液(pH一6.8)中10h的釋放率分別為93.3和46.3,PASPEC互穿凝膠由于其pH敏感性和EC疏水作用下,使得萘普生鈉的釋放速率減緩了,這種釋放規(guī)律也說明該互穿凝膠有望作為口服藥物的載藥材料.MichiakiKumagai等.副用聚乙二醇一天冬氨酸嵌段共聚物

19、(PEG-PASP)包覆氧化鐵納米粒制成了一種新穎的磁響應(yīng)顯影藥劑應(yīng)用于癌變組織的造像.納米凝膠微粒平均粒徑為70nm,粒徑分布很窄.嵌段共聚物中PASP的羧酸基團(tuán)與微粒表面鐵離子通過螯合作用,使PEG-PASP緊密結(jié)合在氧化鐵納米粒子表面,該微粒表現(xiàn)出良好的生物相容性和穩(wěn)定性.將微粒注射進(jìn)移植有腫瘤的小鼠體內(nèi),核磁共振成像發(fā)現(xiàn)凝膠微粒富集在癌變組織處,說明這種嵌段共聚物包覆氧化鐵微粒有望成為新型的腫瘤靶向顯影劑.2.2聚天冬氨酸衍生物在組織工程支架的應(yīng)用理想的骨組織工程支架材料不僅要求具有優(yōu)良的理化性能,而且必須具有良好的生物相容性.除了達(dá)到生物材料的一般要求,如:無毒,不致癌,不致畸等之外

20、,還要有利于種子細(xì)胞的粘附,增殖,甚至調(diào)控種子細(xì)胞的分化,激活細(xì)胞內(nèi)特異性基因表達(dá)以及細(xì)胞內(nèi)信號的傳導(dǎo).郝杰等_34通過本體開環(huán)共聚方法合成了聚丙交酯/乙交酯/天冬氨酸一聚乙二醇(PIGAEAsPPEG)多元共聚物并檢測其細(xì)胞相容性,為骨組織工程生物材料的研制和改進(jìn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),并以PIGA作對比,分別復(fù)合骨髓基質(zhì)細(xì)胞(BMsCs)進(jìn)行體外培養(yǎng),通過相差顯微鏡和掃描電鏡觀察,BMSCs在PIGA一ASPPEG表面的黏附,擴(kuò)展和增殖情況均優(yōu)于PIGA.PIGAEASpPE(3具有良好的細(xì)胞相容性,有望成為骨髓基質(zhì)細(xì)胞的載體應(yīng)用于骨組織工程.郝杰?68?化工科技第19卷等l3Il_還對此多元共聚物

21、進(jìn)行了過敏實(shí)驗(yàn),急性全身毒性實(shí)驗(yàn)和植人實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該材料中不存在致生物體過敏的低分子物質(zhì),且沒有明顯的急性全身毒性反應(yīng),植入實(shí)驗(yàn)表明,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物傷口均一期愈合,8周內(nèi)組織反應(yīng)較輕,未見大量炎性細(xì)胞,吞噬細(xì)胞和巨細(xì)胞反應(yīng),8周時(shí)該材料大部分降解,由肌肉組織充填,因此,PIGA一ASPPEG有望成為一種新的骨組織工程支架材料.KaralYilmaz等將I一天冬氨酸引入到聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸三嵌段共聚物中,制備了聚乳酸一聚乙二醇聚天冬氨酸共聚物(PILAPEO-PASP),I一天冬氨酸片段的引入,可提高共聚物的生物相容性.示差掃描量熱(DSC)和環(huán)境掃描(ESEM)電鏡結(jié)果顯示PLLA_PE

22、()IPASP具有結(jié)晶性,但其表面結(jié)構(gòu)呈脆性,KaralYilmaz等將高分子量聚(I,乳酸乙醇酸)共聚物PLGA(85/15)-qPLIAPE&PASP共聚物進(jìn)行混合,改善其表面脆性,并對混合高聚物進(jìn)行了小白鼠纖維細(xì)胞的體外固定和成長實(shí)驗(yàn)ESEM結(jié)果表明(PIIA/PEO/PAsp)與PIGA混合物斷面部分呈現(xiàn)高度多孑L結(jié)構(gòu),(PIIA/PEO/PAsp)/PLGA接種細(xì)胞72h后有非常大數(shù)量的細(xì)胞附著于混合物結(jié)構(gòu)孔隙的表面上,PLGA(85/15)共聚物和(PILA/PEO/PAsp)/PIGA混合物都能與大量的細(xì)胞附著和繁殖,且細(xì)胞在(PLLA/PEO/PAsp)/PLG

23、A混合物上的生長細(xì)胞要比PIGA的多.3結(jié)束語聚天冬氨酸衍生物是一類環(huán)境友好型和可生物降解性的高分子材料,具有良好的生物相容性和親水性,易于同其它化合物反應(yīng)進(jìn)行修飾,通過尋求新的改性手段,聚天冬氨酸衍生物在藥物控釋體系,組織工程等領(lǐng)域?qū)?huì)有更廣泛的應(yīng)用前景.參考文獻(xiàn)1E23AfsanehLavasanifar,JohnSamuel,GlenSKwon.Poly(ethyleneoxide)blockpoly(aminoacid)micellesfordrugdeliveryJ.AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(2):169190.Kensuke0sada,

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