第八章_化學(xué)合成藥物的工藝研究

1、有機(jī)化學(xué)教研室有機(jī)化學(xué)教研室黃淮學(xué)院化學(xué)化工系黃淮學(xué)院化學(xué)化工系第八章第八章 化學(xué)合成藥物的工藝研究化學(xué)合成藥物的工藝研究 化學(xué)制藥工藝學(xué)例如：解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛的合成例如：解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛的合成OHNH2+ CH3COOHOHNHCOCH3n1 1、以對硝基苯酚為原料、以對硝基苯酚為原料nFeFe還原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供應(yīng)常受還原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供應(yīng)常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問題染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問題n催化加氫：催化加氫：Pd/CPd/C、Pt/CPt/C，價(jià)格較高，價(jià)格較高OHNO2OHNH2n2 2、以苯酚為原料、以苯酚為原

2、料n收率收率80808585n用硫化鈉做為還原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問題用硫化鈉做為還原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問題OHOHNONaNO2,H2SO4OHNH2Na2SOHOHNH2Pd/CN2ClNaOHHON N原料易得，收率高（原料易得，收率高（959598%98%）鈀碳價(jià)格昂貴，成本高鈀碳價(jià)格昂貴，成本高n3 3、以硝基苯為原料、以硝基苯為原料n鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過濾鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過濾n催化加氫：催化加氫： 反應(yīng)選擇性問題反應(yīng)選擇性問題n電解還原：產(chǎn)品純度高，潔凈無污染；收率較低（電解還原：產(chǎn)品純度高，潔凈無污染；收率較低（7373），電解設(shè)備要求高。

3、），電解設(shè)備要求高。OHNHOHOHNH2還原重排加熱第一節(jié)第一節(jié) 藥物合成工藝路線的評價(jià)與選擇藥物合成工藝路線的評價(jià)與選擇一、藥物合成工藝路線的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一、藥物合成工藝路線的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)v 理想的藥物工藝路線理想的藥物工藝路線 1 1）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；要簡短； 2 2）需要的原輔材料少而易得，量足；）需要的原輔材料少而易得，量足； 3 3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作； 4 4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；）可在易于控制的條件下制備，安全無毒； 5 5）設(shè)備要求不

4、苛刻；）設(shè)備要求不苛刻； 6 6）三廢少，易于治理；）三廢少，易于治理； 7 7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； 8 8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。二、藥物合成工藝路線的選擇二、藥物合成工藝路線的選擇1、 原輔材料的供應(yīng)原輔材料的供應(yīng)l 選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率利用率高高、價(jià)廉易得價(jià)廉易得。 l 利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；取利用率，

5、包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)。決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)。 l對于準(zhǔn)備選擇的合成路線，原輔材料的成本和總成本，進(jìn)行對于準(zhǔn)備選擇的合成路線，原輔材料的成本和總成本，進(jìn)行經(jīng)濟(jì)核算。經(jīng)濟(jì)核算。l單耗：生產(chǎn)單位質(zhì)量產(chǎn)品所需要的各種原料的質(zhì)量。單耗：生產(chǎn)單位質(zhì)量產(chǎn)品所需要的各種原料的質(zhì)量。l成本：生產(chǎn)單位質(zhì)量的產(chǎn)品所需要的各種原料的費(fèi)用之和。成本：生產(chǎn)單位質(zhì)量的產(chǎn)品所需要的各種原料的費(fèi)用之和。 成本成本iiMW2、反應(yīng)類型的選擇、反應(yīng)類型的選擇l 一個(gè)化學(xué)藥物的制備?？梢圆捎貌煌墓に嚶肪€，不同一個(gè)化學(xué)藥物的制備?？梢圆捎貌煌墓?/p>

6、藝路線，不同工藝路線又可以由不同的化學(xué)反應(yīng)來組合，比如在芳環(huán)上工藝路線又可以由不同的化學(xué)反應(yīng)來組合，比如在芳環(huán)上引入甲酰基。引入甲?；?n相同的母核，引入基團(tuán)時(shí)可選用不同的反應(yīng)類型。相同的母核，引入基團(tuán)時(shí)可選用不同的反應(yīng)類型。n“平頂型平頂型”反應(yīng)：最佳收率時(shí)，反應(yīng)條件稍有波動反應(yīng)：最佳收率時(shí)，反應(yīng)條件稍有波動對收率影響不大的反應(yīng)，叫對收率影響不大的反應(yīng)，叫。n“尖頂型尖頂型”反應(yīng)：最佳收率時(shí)，反應(yīng)條件稍有波動，反應(yīng)：最佳收率時(shí)，反應(yīng)條件稍有波動，對收率的影響明顯的反應(yīng)，叫對收率的影響明顯的反應(yīng)，叫。n在選擇工藝路線時(shí)，一般選用平頂型反應(yīng)。在選擇工藝路線時(shí)，一般選用平頂型反應(yīng)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)

7、n3、合成步驟、操作方法與收率、合成步驟、操作方法與收率n路線一路線一：n路線二：路線二：串聯(lián)反應(yīng)串聯(lián)反應(yīng)匯聚反應(yīng)匯聚反應(yīng)若兩條路線各步收率一樣，則匯聚反應(yīng)優(yōu)于串聯(lián)反應(yīng)若兩條路線各步收率一樣，則匯聚反應(yīng)優(yōu)于串聯(lián)反應(yīng)l另外在各步反應(yīng)中還要考慮到操作的工序問題，有另外在各步反應(yīng)中還要考慮到操作的工序問題，有的反應(yīng)從反應(yīng)式看來步驟很多，但是操作工序并不的反應(yīng)從反應(yīng)式看來步驟很多，但是操作工序并不多。例如：由苯二甲酸酐為原料，生產(chǎn)糖精鈉的生多。例如：由苯二甲酸酐為原料，生產(chǎn)糖精鈉的生產(chǎn)工藝路線較長，先后有九個(gè)化學(xué)反應(yīng)，但經(jīng)過改產(chǎn)工藝路線較長，先后有九個(gè)化學(xué)反應(yīng)，但經(jīng)過改革后采用革后采用“一鍋炒或一勺燴

8、一鍋炒或一勺燴”幾步合并，工序大大幾步合并，工序大大減少，縮短工時(shí)，收率提高。減少，縮短工時(shí)，收率提高。例如：糖精鈉的合成例如：糖精鈉的合成OCOONH4OH,NaOH070OCONH2ONaOCl,CH3OH-1240ONH2NaNO2,H2SO4,HCl15 極性溶劑；介電常數(shù)CHCl3C6H6 n 介電常數(shù) 10.7 5.0 2.28溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級數(shù)。選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。 碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應(yīng)溶劑反應(yīng)速率己烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743n溶劑對反應(yīng)方向的影響溶劑對反應(yīng)方向的影響例1 甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反應(yīng)發(fā)生

9、在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。CH3CH2BrCH3BrCH3Br+Br2+98%C6H5NO2CS285.2%例例2 2 苯酚與乙酰氯進(jìn)行FriedelCrafts反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。 OHOHCOCH3OHCOCH3+CH2COClC6H5NO2CS2AlCl3n溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響n由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體。C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C6H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+順

10、 式反 式n研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。nDMF 96順式 苯 100反式順式增加DMF EtOH THF Et2O PhH反式增加n溶劑極性對互變異構(gòu)體平衡的影響 溶劑極性的不同影響了化合物酮型烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（A）、順式烯醇式（B）、反式烯醇式（C） 溶劑極性降低，烯醇式含量提高。溶劑極性降低，烯醇式含量提高。ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC7. 催化劑催化劑 某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身

11、在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。 正催化 負(fù)催化 自動催化1 1、催化作用機(jī)理：、催化作用機(jī)理：1)1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度，但不能改變反催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度，但不能改變反應(yīng)的平衡狀態(tài)。應(yīng)的平衡狀態(tài)。 在工業(yè)生產(chǎn)上：在工業(yè)生產(chǎn)上：對于平衡常數(shù)大，反應(yīng)速度慢的反應(yīng)，用合適的催化劑來對于平衡常數(shù)大，反應(yīng)速度慢的反應(yīng)，用合適的催化劑來加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，在工業(yè)上獲得較高的收率。加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，在工業(yè)上獲得較高的收率。可以解決化學(xué)反應(yīng)在熱力學(xué)因素和動力學(xué)因素之間的矛盾?？梢越鉀Q化學(xué)反應(yīng)在熱力學(xué)因素和動力學(xué)因素之間的矛盾。（T T

12、、K K、v v）對于可逆反應(yīng)，催化劑同時(shí)加快正反應(yīng)、逆反應(yīng)的速度。對于可逆反應(yīng)，催化劑同時(shí)加快正反應(yīng)、逆反應(yīng)的速度?？梢杂脕頊y定較慢反應(yīng)的反應(yīng)熱和平衡常數(shù)?？梢杂脕頊y定較慢反應(yīng)的反應(yīng)熱和平衡常數(shù)。2)催化劑具有特殊的選擇性。 不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑； 對于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350360200250140400500p 催化劑的活性及其影響因素l催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工

13、業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。例如：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：hKg/24. 02410010001催化劑硫酸KgA影響催化劑活性的因素較多：影響催化劑活性的因素較多：1)1)溫度溫度 溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。活

14、性溫度范圍。2)助催化劑 在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（10%），這種物質(zhì)對反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。合成氨的Fe催化劑，加入45三氧化二鋁、12氧化鉀和1氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高。3)3)載體（擔(dān)體）載體（擔(dān)體） 常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等常用的載體活性碳、硅藻土等 使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量?？梢蕴岣咂浠钚?，又可以節(jié)約其用量。 還可以

15、增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。 減少催化劑的流失。減少催化劑的流失。 改善后處理工藝。改善后處理工藝。4)4)催化劑毒物催化劑毒物 對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失?；瘎┑幕钚詼p少甚至消失。p酸堿催化酸堿催化 酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機(jī)合酸堿催化是指在溶液

16、中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機(jī)合成中的應(yīng)用廣泛。成中的應(yīng)用廣泛。LewisLewis酸酸這個(gè)中性分子，雖無酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié)構(gòu)中這個(gè)中性分子，雖無酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)原子尚未完全滿足的價(jià)電子層，且能與另一個(gè)具有一有一個(gè)原子尚未完全滿足的價(jià)電子層，且能與另一個(gè)具有一對未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱對未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱LewisLewis酸。酸。LewisLewis堿堿一個(gè)中性分子，若具有多余的電子對，且能與缺少一個(gè)中性分子，若具有多余的電子對，且能與缺少一對電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為一對電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為

17、LewisLewis堿。堿。 AlClAlCl3 3、BFBF3 3是酸是酸 H H2 2O O、NHNH3 3是堿是堿 FFBFClClAlCl H O H HHNH 通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過程分成幾步降低活化能。通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應(yīng)，容用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應(yīng)，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符

18、合這個(gè)條件，易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個(gè)條件，故而成為良好的催化劑。故而成為良好的催化劑。例如酯化反應(yīng)的歷程例如酯化反應(yīng)的歷程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHRCOROR+ H+ROH+ H2O + H+在這里，若沒有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇在這里，若沒有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反應(yīng)就難于進(jìn)行。反應(yīng)就難于進(jìn)行。Lewis酸催化劑有酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。等。XRRX-AlCl3HRHRHHRHRC+AlCl3

19、C+C+C+C+AlCl3X-C+H+AlCl3X-若沒有若沒有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無法進(jìn)行。無法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無法進(jìn)行。 在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個(gè)-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。HCH2OHOHHHOHCH3OHHHCH3OCH2HOHCH3OHCH2HOHCC: C-慢CC: C-+CC快快H2OCCOHOH+沒有堿催化，難以形

20、成碳陰離子，反應(yīng)無法進(jìn)行。沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無法進(jìn)行。 常用酸性催化劑有無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、常用酸性催化劑有無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。 鹵化物作為鹵化物作為LewisLewis酸類催化劑，有酸類催化劑，有AlClAlCl3 3、ZnClZnCl2 2、FeClFeCl3 3、SnClSnCl4 4、BFBF3 3、TiClTiCl4 4等。（無水條件）等。（無水條件） 堿性催化劑有：

21、金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強(qiáng)堿鹽類、有機(jī)堿、醇鈉、和金屬有機(jī)化合物。強(qiáng)堿鹽類、有機(jī)堿、醇鈉、和金屬有機(jī)化合物。 強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂（固體酸）強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂（固體酸） 強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂（固體堿）強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂（固體堿）7 .原料、中間體的質(zhì)量控制原料、中間體的質(zhì)量控制n 由于原料或中間體含量的變化，若按原配比投料，就會造成由于原料或中間體含量的變化，若按原配比投料，就會造成原料的配比不符合要求，從而影響中間體或產(chǎn)品的質(zhì)量或收原料的配比不符合要求，從而影響中間體或產(chǎn)品的質(zhì)量或收率。率。n由于原料或中間體所含雜質(zhì)或水分超過限量

22、，致使反應(yīng)異常由于原料或中間體所含雜質(zhì)或水分超過限量，致使反應(yīng)異常或影響收率?；蛴绊懯章省由于副反應(yīng)的存在，許多有機(jī)反應(yīng)往往有兩個(gè)或兩個(gè)以上的由于副反應(yīng)的存在，許多有機(jī)反應(yīng)往往有兩個(gè)或兩個(gè)以上的反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，生成的副產(chǎn)物混雜在主產(chǎn)物中，致使產(chǎn)品質(zhì)反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，生成的副產(chǎn)物混雜在主產(chǎn)物中，致使產(chǎn)品質(zhì)量不合格，有時(shí)需要反復(fù)精制，才能合格。量不合格，有時(shí)需要反復(fù)精制，才能合格。HNClS, I2HNClSHNSClClCH2CH2CH2N(CH3)2NClSCH2CH2CH2N(CH3)2NSCH2CH2CH2N(CH3)2Cl8. 8. 反應(yīng)終點(diǎn)的控制反應(yīng)終點(diǎn)的控制n反應(yīng)終點(diǎn)的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成，測定反應(yīng)系反應(yīng)終點(diǎn)的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成，測定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料（或試劑）存在；或其殘存量統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達(dá)到一定的限度。是否達(dá)到一定的限度。n化學(xué)方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜化學(xué)方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜n物理方法：測定其顯色、沉淀、酸堿度等。物理方法：測定其顯色、沉淀、酸堿度等。n也可根據(jù)化學(xué)反應(yīng)現(xiàn)象、反應(yīng)變化情況、以及反應(yīng)生成物也可根據(jù)化學(xué)反應(yīng)現(xiàn)象、反