第24章抗心絞痛藥

1、 抗心絞痛藥 Antiangitic drugs概述 心絞痛 angina pectoris 是冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇的、短暫的缺血與缺氧綜合征。典型表現(xiàn)為陣發(fā)性胸骨后壓榨性疼痛，并常放射至左上肢。 心肌暫時(shí)缺血缺氧，代謝產(chǎn)物（乳酸、丙酮酸、組胺、K+等）聚積心肌組織，刺激致痛。 持續(xù)發(fā)作急性心肌梗死 穩(wěn)定型 1 勞累性心絞痛 初發(fā)型 ( 勞累、情緒) 惡化型 臥 位 型 （ 休 息 、熟睡） 2 自發(fā)性心絞痛 變異型（冠脈痙攣） 中間綜合征 梗死后型 3 混合性心絞痛 (不穩(wěn)定性心絞痛) WHO“WHO“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn) 勞累性心絞痛：心肌耗氧量增加誘發(fā)，休息或舌下含服硝

2、酸甘油可緩解。 自發(fā)性心絞痛：多發(fā)于安靜狀態(tài)，發(fā)作癥狀重，持續(xù)T長(zhǎng)，硝酸甘油不易緩解。 混合型：與心肌耗氧無關(guān)WHO“WHO“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)心臟冠脈解剖特征：冠脈灌注在心舒張期，冠狀竇口開在主動(dòng)脈瓣的后部。冠脈分輸送血管、阻力血管，呈單枝楔狀供應(yīng)心肌。左、右冠脈存在側(cè)支循環(huán)，但建立起來較慢。冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應(yīng)心內(nèi)膜，心舒張期壓力小，流速增加。心肌氧供特點(diǎn)： 正常心肌攝取血液氧含量已達(dá)6575%，增加氧供只能以增加冠脈血流量才能滿足心肌作功的氧需求。而冠脈循環(huán)有較大儲(chǔ)備能力，冠脈痙攣或冠脈狹窄降低了冠脈的儲(chǔ)備能力，導(dǎo)致心絞痛。(3)冠脈的壁粥樣硬

3、化、PLT聚集、血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定心絞痛的重要因素，現(xiàn)臨床抗血栓形成的藥物都有助于緩和心絞痛癥狀，而且可降低心肌梗死的發(fā)生率，降低病死率心絞痛的病理生理基礎(chǔ) 心絞痛的主要病生基礎(chǔ)是心肌組織的氧的供需失衡，任何增加心肌氧的需求，或冠脈狹窄、痙攣等致心肌供血供氧減少的因素都可成為心絞痛的誘因。心肌供氧心肌耗氧心室壁張力心心肌肌耗耗氧氧心率心率心收縮力心收縮力動(dòng)靜脈氧分壓差動(dòng)靜脈氧分壓差左室左室內(nèi)壓內(nèi)壓心心肌肌供供氧氧心肌組織血心肌組織血流分布狀態(tài)流分布狀態(tài)冠脈血流冠脈血流冠脈口徑冠脈口徑舒張期舒張期T主主A A壓壓冠脈灌注壓心室心室容積容積側(cè)支循環(huán)缺血性心臟病n供O2+需O2 O2的供需失衡 心

4、絞痛或心肌梗死n 供O2 / 需O21冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,95% 心力2冠狀動(dòng)脈痙攣 心率3冠狀動(dòng)脈血栓形成 運(yùn)動(dòng)、情緒改變 心絞痛 藥物治療心絞痛的目的： 1控制癥狀，心肌損害 2預(yù)防發(fā)作抗心絞痛藥作用機(jī)制Mechanism of antianginal drugs 增加心肌供O2（有限）p舒張冠脈，解除冠脈痙攣或促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成。p心前后負(fù)荷心室舒張末期壓力 心內(nèi)膜下區(qū)血流p心率冠狀動(dòng)脈血流灌注時(shí)間p抗PLT聚集，抑制血栓形成，加速血流2.減少心肌耗氧減少心肌耗氧 擴(kuò)張血管, 減輕心臟負(fù)荷 小靜脈擴(kuò)張心臟前負(fù)荷 心室壁張力 小動(dòng)脈擴(kuò)張外周阻力 心臟后負(fù)荷 抑制心肌收縮力, 減慢心率 Mec

5、hanism of antianginal drugs3. 改善心肌代謝改善心肌代謝 降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，保護(hù)線粒體功能，降低非酯化脂肪酸，促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝，糾正心肌代謝紊亂。 Mechanism of antianginal drugs抗心絞痛藥物分類Classifications of antianginal drugs（一）硝酸酯及亞硝酸酯類 硝酸甘油、 硝酸異山梨酯等。（二）受體阻斷藥 普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。 （三）鈣拮抗藥 維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平等。硝酸甘油 (Nitroglycerin)一、 體內(nèi)過程：1. 口服有明顯的首過效應(yīng), 其生物利用度僅8% 不宜

6、口服給藥；2. 舌下含服起效快(1-2min)，但持續(xù)短(30min),常作急救用,靜脈注射及皮膚貼劑應(yīng)用，吸收好。3.在肝臟代謝后活性降低，經(jīng)腎排泄。 硝酸酯和亞硝酸類Actions: 直接松弛各種平滑肌，松弛血管平滑肌最顯著，所松弛的節(jié)段與劑量有關(guān)劑量（g/kg min-1）舒 張（血管）0.5V與大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管低劑量則顯著抑制血小板的聚集 松弛血管機(jī)制NitroglycerinSHNO或SNO（亞硝巰基）+鳥苷酸環(huán)化酶+抑血小板 Ca2+內(nèi)流 Ca2+外流 激活蛋白激酶 血管平滑肌胞內(nèi)Ca2+ 血管舒張 CGMP最小有效量 回心血量前負(fù)荷即可明顯擴(kuò)張靜脈 心腔

7、容積室內(nèi)壓 耗耗O2O2（較大的靜脈） 室壁張力射血時(shí)間抗心絞痛機(jī)制：1 1擴(kuò)張血管，擴(kuò)張血管，心肌耗心肌耗O2O2：稍大劑量 室內(nèi)壓顯著擴(kuò)張動(dòng)脈射血阻力 耗耗O2O2（較大的動(dòng)脈） 室壁張力2 2增加缺血區(qū)心肌供血增加缺血區(qū)心肌供血（1） 舒張冠舒張冠A A，增加缺血區(qū)血液灌注，增加缺血區(qū)血液灌注p 選擇性舒張選擇性舒張較大的心外膜血管、輸送血管、側(cè)支較大的心外膜血管、輸送血管、側(cè)支血管血管利于血液流入狹窄遠(yuǎn)心端利于血液流入狹窄遠(yuǎn)心端;(;(阻力血管阻力血管作用弱）作用弱）利于血經(jīng)側(cè)枝分流向利于血經(jīng)側(cè)枝分流向缺血區(qū)缺血區(qū); ;p 缺血區(qū)缺血區(qū)阻力血管（缺氧、代謝產(chǎn)物堆積）已舒張阻力血管（缺氧

8、、代謝產(chǎn)物堆積）已舒張?jiān)黾尤毖獏^(qū)血液灌注增加缺血區(qū)血液灌注 心肌局部缺血時(shí)心肌局部缺血時(shí)主動(dòng)脈主動(dòng)脈 BA輸送血管輸送血管阻力血管阻力血管缺血區(qū)缺血區(qū)非缺血區(qū)非缺血區(qū) 給硝酸甘油后給硝酸甘油后BA（2）降低左室充盈壓，使冠脈血流重新分配p 擴(kuò)張靜脈心前負(fù)荷 室內(nèi)壓 p 擴(kuò)張動(dòng)脈心室壁張力（利于血從心外膜下區(qū)流向心內(nèi)膜下區(qū)）內(nèi)膜下血流 3.保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞減輕缺血損傷 釋放NO，促進(jìn)內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽等的生成和釋放直接保護(hù)心肌細(xì)胞注意：血管舒張BP反射性興奮心臟 心力、心率耗O2 部份抵消其有益作用.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用Clinical uses 1各型心絞痛：速效、高效、方便、經(jīng)濟(jì)

9、、能速效、高效、方便、經(jīng)濟(jì)、能迅速控制發(fā)作迅速控制發(fā)作，增，增加運(yùn)動(dòng)耐量，改善缺血心電圖，加運(yùn)動(dòng)耐量，改善缺血心電圖，運(yùn)動(dòng)時(shí)心律失常的運(yùn)動(dòng)時(shí)心律失常的發(fā)生發(fā)生. .一般舌下含一般舌下含0.30.30.6mg0.6mg或噴霧劑每次或噴霧劑每次0.4mg0.4mg，必要，必要時(shí)時(shí)minmin再給一次再給一次. .預(yù)防：貼膜片劑或其他長(zhǎng)效硝酸酯類預(yù)防：貼膜片劑或其他長(zhǎng)效硝酸酯類與受體阻斷藥合用可提高療效2. 急性心肌梗塞：心肌損傷，縮小梗塞范圍 急性心肌梗塞者需靜脈給藥： (1) 降低心肌耗氧量 (2) 增加缺血區(qū)供血 (3) 抑制血小板聚積和粘附 (4) 乳頭肌功能失調(diào)者3. 慢性心衰 降低心臟前

10、后負(fù)荷4. 控制血壓5. 其他 舒張支氣管，改善肺通氣等局 部全 身面、頸皮膚潮紅BP反射性心悸 誘發(fā)心絞痛頭暈、搏動(dòng)性頭痛顱內(nèi)壓體位性BP暈厥眼內(nèi)壓（？）不良反應(yīng)不良反應(yīng)Adverse reactions超大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥n 連續(xù)用藥 ( 2-3W ) 可出現(xiàn)耐受性，可能與巰基消耗有關(guān)。停藥 或補(bǔ)充含巰基的藥物，如卡托普利，甲硫氨酸等可阻止耐受性。硝酸異山梨醇酯（消心痛）（Isosorbide Dinitrate）特點(diǎn)：起效較慢，較弱，較持久 5-單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate）療效與硝酸異山梨醇酯相似 -receptor blockers普萘洛

11、爾 (Propranolol)Actions降低心肌耗氧量：通過阻滯受體，減慢心率，減弱收縮力，減少心肌耗氧量。 但對(duì)心臟抑制作用使心室容積增大. 對(duì)心率減慢、舒張期延長(zhǎng)和收縮力減弱明顯的療效最好p 改善心肌代謝：改善缺血區(qū)對(duì)葡萄糖的攝取，保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，維持ATP和能量供應(yīng)；促進(jìn)氧和血紅蛋白的分離而增加組織供氧。p 改善缺血區(qū)心肌供血：HR減慢，舒張期延長(zhǎng)，同時(shí)心肌耗氧量降低，使非缺血區(qū)阻力增大，迫使血液流向非缺血區(qū)。Clinical uses 主要用于穩(wěn)定和不穩(wěn)定性心絞痛的治療， 但禁用于變異性心絞痛。 硝酸甘油和受體阻斷藥合用抗心絞痛更好。硝酸甘油和硝酸甘油和受體阻斷藥受體阻斷藥

12、合用合用抗心絞痛抗心絞痛1.抗心絞痛作用協(xié)同（降低心肌耗氧）2.互相彌補(bǔ)不足 心率 心肌收縮力 心室容積 射血T Nitroglycerin Propranolol 3.降低血壓作用相加，應(yīng)予注意！ Calcium channel blockersDrugs often used in clinical Nifedipine, 硝苯地平（心痛定） Verapamil, 維拉帕米（異搏定） Diltiazem 地爾硫卓抗心絞痛作用Antianginal actions 阻斷L型電壓依賴性鈣通道引起下述效應(yīng)：1.舒張外周阻力血管心臟后負(fù)荷心 室壁張力與心室射血時(shí)間。硝苯吡啶作用最強(qiáng)2.抑制心臟收縮

13、性、心率心肌耗O2， 硝苯地平無此作用3.舒張冠狀動(dòng)脈心肌供O2Clinical uses1抗心絞痛：對(duì)各型心絞痛有效，對(duì)變異型心絞痛療效尤佳（首選）2急性心肌梗塞： 選用Diltiazem，可縮小梗塞范圍，死亡率Cautions： Nifedipine可致反射性心臟興奮，治療心絞痛時(shí)，應(yīng)與-受體阻斷藥合用Summary-receptor blockersCalcium channel blockers擴(kuò)張全身血管阻斷受體阻斷鈣通道回心血量回心血量回心血量心室壁張力心室壁張力心室壁張力擴(kuò)張冠脈冠狀阻力擴(kuò)張冠脈心率心率心率心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量Nitrogl

14、ycerin思考題 簡(jiǎn)答題 簡(jiǎn)述普萘洛爾與硝酸酯類聯(lián)合應(yīng)用治療心絞痛的作用基礎(chǔ)。 關(guān)于硝酸甘油的敘述哪項(xiàng)是不正確的( )A擴(kuò)張動(dòng)脈血管，降低心臟后負(fù)荷 B擴(kuò)張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷C加快心率，增加心肌收縮力 D降低室壁張力及耗氧量 E減慢心率，減弱心肌收縮力 變異型心絞痛患者不宜應(yīng)用( )A硝酸甘油 B普萘洛爾 C維拉帕米 D硝苯地平 E 硝酸異山梨酯 鈣拮抗藥治療心絞痛下列敘述哪項(xiàng)是不正確的( )A減慢心率 B減弱心肌收縮力 C改善缺血區(qū)血供 D增加室壁張力 E擴(kuò)張小動(dòng)脈而降低后負(fù)荷 普萘洛爾不具有下列哪項(xiàng)作用( )A降低心肌耗氧量 B 降低室壁張力 C 改善缺血區(qū)血供D減慢心率 E減弱心

15、肌收縮力 下列哪項(xiàng)不是硝酸甘油的不良反應(yīng)( )A心率加快 B搏動(dòng)性頭疼 C眼壓升高 D體位性低血壓 E支氣管哮喘心絞痛的病理生理基礎(chǔ) 心絞痛的主要病生基礎(chǔ)是心肌組織的氧的供需失衡，任何增加心肌氧的需求，或冠脈狹窄、痙攣等致心肌供血供氧減少的因素都可成為心絞痛的誘因。心肌供氧心肌耗氧心室壁張力心心肌肌耗耗氧氧心率心率心收縮力心收縮力動(dòng)靜脈氧分壓差動(dòng)靜脈氧分壓差左室左室內(nèi)壓內(nèi)壓心心肌肌供供氧氧心肌組織血心肌組織血流分布狀態(tài)流分布狀態(tài)冠脈血流冠脈血流冠脈口徑冠脈口徑舒張期舒張期T主主A A壓壓冠脈灌注壓心室心室容積容積側(cè)支循環(huán)2.減少心肌耗氧減少心肌耗氧 擴(kuò)張血管, 減輕心臟負(fù)荷 小靜脈擴(kuò)張心臟前負(fù)荷 心室壁張力 小動(dòng)脈擴(kuò)張外周阻力 心臟后負(fù)荷 抑制心肌收縮力, 減慢心率 Mechanism of antianginal drugs3. 改善心肌代謝改善心肌代謝 降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，保護(hù)線粒體功能，降低非酯化脂肪酸，促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝，糾正心肌代謝紊亂。 Mechanism of antianginal drugs臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用Clinical uses 1各型心絞痛：速效、高效、方便、經(jīng)濟(jì)、能速效、高效、方便、經(jīng)濟(jì)、能迅速控制發(fā)作迅速控制發(fā)作，增，增加運(yùn)動(dòng)耐量，改善缺血心電圖，加運(yùn)