GMP講課教案簡述

1、第一章 總 則GMP產(chǎn)生的背景20世紀50年代后期，原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種聲稱治療妊娠反應的鎮(zhèn)靜藥Thalidomide（又稱反應停、沙利度胺）。而實際上，這是一種100%的致畸胎藥。該藥出售后的6年間，先后在原聯(lián)邦德國、澳大利亞、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的28個國家，發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例（其中西歐就有近8000例，日本約有1000例）?；純簾o肢或短肢，肢間有蹼，心臟畸形等先天性異常，呈海豹肢畸形（phocomelia）。這種畸嬰死亡率約50%，目前尚有數(shù)千人存活，給社會造成很大的負擔?！胺磻！钡牧硪桓弊饔檬强梢鸲喟l(fā)性神經(jīng)炎，約有患者1300例。造成這場藥物災難的原

2、因，是由于“反應停”未經(jīng)過嚴格的臨床前藥理試驗；另外，生產(chǎn)該藥的格侖南蘇制藥廠雖已收到有關(guān)“反應?！倍拘苑磻?00多例報告，但都被他們隱瞞下來。在17個國家里，“反應?！苯?jīng)過改頭換面隱蔽下來，繼續(xù)造成危害（日本遲至1963年才停用“反應?！?，造成巨大的危害）?；ナ录鸸珣?，患兒父母聯(lián)合向法院提出控告；廠家原先夸張性的宣傳，遭到輿論的抨擊，迫使一些國家的政府部門不得不加強對上市藥品的管理。格侖南蘇制藥廠因“反應停事件”而聲名狼藉，只得倒閉GMP美國、法國、捷克斯洛伐克等少數(shù)國家幸免此災難。當時的美國FDA官員在審查該藥時發(fā)現(xiàn)缺乏足夠的臨床試驗數(shù)據(jù)而拒絕進口“反應?！?，從而避免了此次浩劫（由

3、于私人旅游從國外攜藥，只造成9例畸形兒）。但此次藥物災難的嚴重后果在美國引起了不安，激起公眾對藥品監(jiān)督和藥品法規(guī)的普遍關(guān)注，并最終導致了美國國會對聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法（Federal Food, Drug, Cosmetic Act）的重大修改，明顯加強了藥品法的作用，對藥品生產(chǎn)企業(yè)提出了如下三方面的要求：(1) 要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對出廠的藥品提供兩種證明材料，不僅要證明藥品是有效的，而且要證明藥品是安全的；(2) 要求藥品生產(chǎn)企業(yè)要向FDA報告藥品的不良反應；(3) 要求藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。1962年由FDA制定并由美國國會1963年首次發(fā)布的GMP，經(jīng)過多年的實踐，逐漸

4、在世界范圍內(nèi)得到推廣應用。一、 國際上GMP的發(fā)展歷程1.各國實施GMP的時間進程GMP作為制藥企業(yè)指導藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法規(guī)，在國際上已有四十年歷史，在我國僅二十一年，如按衛(wèi)生部1988年正式發(fā)布的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范的文件算起，至今才十五年。從幾個發(fā)達國家的歷史來看，最遠美國1963年首次發(fā)布WHO1967年出版的國際藥典（1967年版）附錄將GMP收載其中，現(xiàn)已被150多個國家采用。歐共體1989年公布了GMP第一版，英國雖然是歐共體成員，但是1971年就制定了第一版的GMP，日本原生省1974年推出了自己的GMP，東南亞國家聯(lián)盟1988年推出GMP。國際上有國家頒布的知名度較高的現(xiàn)行GM

5、P還有：加拿大的GMP（1989年，第三版）；韓國的GMP（1984年版）；澳大利亞的GMP（1990年版）；新西蘭的GMP（1990年版）；印度的GMP（1990年版）；馬來西亞的GMP（1990年版）。另外，中國臺灣地區(qū)的GMP也是有其特色的，該GMP對各種劑型的藥廠規(guī)定了至少應具備哪些設(shè)備。根據(jù)制藥規(guī)律提出最低限度的設(shè)備的做法是一定借鑒作用的。臺灣地區(qū)的GMP主要有：優(yōu)良藥品制造標準（1982年發(fā)布，1990的修正）；優(yōu)良藥品制造標準審評表（1986年）。GMP作為國際性的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理制度，已被世界上大多數(shù)國家所接受。在國際貿(mào)易交往中，WHO的“國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制”中已規(guī)定：

6、出口國的藥品生產(chǎn)廠必須按照GMP規(guī)定進行生產(chǎn)，并接受進口國藥品監(jiān)督管理部門按GMP要求進行監(jiān)督。出口藥品，不僅需要出口國藥品監(jiān)督管理部門證明藥品是否按GMP規(guī)定進行生產(chǎn)，而且進口國還需妥派藥品監(jiān)督員按照GMP規(guī)定進行實地檢查。這樣，按照GMP要求生產(chǎn)藥品已成為藥品進入國際市場的先決條件，GMP也就成為國際性的藥品質(zhì)量控制和檢查的依據(jù)。2.各國實施GMP的共同點現(xiàn)在許多國家建立了GMP制度，雖然條款不同，但均有以下幾個共同點： 強調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法律責任，只要開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，就要向藥品監(jiān)督管理部門履行審批手續(xù)，其產(chǎn)品質(zhì)量就要按GMP的要求，接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督； 對凡能影響藥品質(zhì)量

7、的諸因素均有嚴格要求，并強調(diào)從事藥品生產(chǎn)人員的素質(zhì)； 強調(diào)生產(chǎn)全過程的全面質(zhì)量管理，包括建立健全全面質(zhì)量管理檔案； 強調(diào)檢、防結(jié)合，以預防為主，GMP在本質(zhì)上是以預防為主的預防型的質(zhì)量管理； 重視用戶服務，要求建立銷售檔案，并要做好用戶信息反饋。在研究比較世界不同國家的GMP過程中，可以發(fā)現(xiàn)GMP的制定和修訂過程還有兩個鮮明的特點：第一個特點是所有的法規(guī)僅指明了要求的目標，而沒有列出如何達到這些目標的解決辦法。這意味著藥品生產(chǎn)企業(yè)要將這些表達變成自己的技術(shù)解決方案。例如，GMP往往要求建筑物與設(shè)施必須要有適合的結(jié)構(gòu)、足夠的大小，但GMP并不規(guī)定所用的建筑材料。藥品生產(chǎn)企業(yè)可以自由地選用建筑材料

8、和方法，GMP僅關(guān)心所建造的廠房是否適合有關(guān)藥品的生產(chǎn)之用。第二個特點是GMP僅包括那些有價值的、而且是可行的要求?！坝袃r值的”和“可行的”，以專家角度看是規(guī)范的、現(xiàn)行的，但完全有可能目前大部分生產(chǎn)企業(yè)還不能做到。這是因為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐和理論是在不斷發(fā)展的，而執(zhí)行GMP時就不可能維持在制定時藥品生產(chǎn)企業(yè)所能達到的最低要求上。因此“有價值的”和“可行的”的定義內(nèi)容是會有變化的。每過一段時間，GMP就要隨著科學技術(shù)的進步，隨著質(zhì)量管理理論與實踐的發(fā)展而修訂，提出更完善、更進一步的要求。ISO9000族國際標準從1987年版至2000年版，實施多年來，其精髓已滲透到GMP之中。2000年版

9、ISO9000族國際標準提出八項質(zhì)量管理原則將會在GMP中體現(xiàn)。3.目前國際上推行與發(fā)展GMP的趨勢目前，國際上推行與發(fā)展GMP的趨勢很好，主要表現(xiàn)在： GMP在國際上已被更多的政府、藥品生產(chǎn)企業(yè)和專家公認是藥品生產(chǎn)企業(yè)進行質(zhì)量管理行之有效的制度； GMP的推行和實施，已趨向國際化，在基本原則和實施方法上大同小異； GMP已成為國際醫(yī)藥貿(mào)易對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的普遍要求，成為國際通用的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理所必須遵循的準則，也是市場準入的必要條件，可以把GMP看作國際醫(yī)藥貿(mào)易的技術(shù)壁壘，藥品出口國的藥品生產(chǎn)企業(yè)要遵守GMP的規(guī)定，定期接受檢查； GMP的推行和實施已趨向強制性，更多的國家用法律的形式

10、頒布GMP，并限期強制實施，如2000年2月16日由國務院體改辦、國家計委、國家經(jīng)貿(mào)委、財政部、勞動和社會保障部、衛(wèi)生部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的“關(guān)于城鎮(zhèn)醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的指導意見”中第十點指出：“按照國家產(chǎn)業(yè)政策和醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃，嚴格藥品生產(chǎn)企業(yè)準入條件，控制新增生產(chǎn)加工能力，制止低水平重復建設(shè)，不得增加供過于求的產(chǎn)品的布點。按照劑型類別，分階段限期推行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（英文縮定GMP），限期過后仍達不到規(guī)范要求的不準生產(chǎn)”； GMP的條款修訂的周期加快，如1980年日本將GMP列為法規(guī)條例，此后，于1994、1997、1999年又進行了修訂。內(nèi)容更為豐富和完善

11、，要求更加嚴格和合理，特別是現(xiàn)代科技與管理學的發(fā)展，如計算機的應用、ISIO9000族國際標準和ISO14000系列標準的應用，都給GMP賦予了新的活動；例如，GMP計算機管理系統(tǒng)不僅涵蓋了企業(yè)的生產(chǎn)、資源管理系統(tǒng)，而且將質(zhì)量保證融入管理系統(tǒng)之中。另外，實施更高層次的GMP，在日本、美國、德國等國家，出現(xiàn)了由計算機、機器人控制的無人工廠。在這種工廠里，少數(shù)作業(yè)者僅需管理電腦及機器人，而所有的生產(chǎn)機械為自動化或機器人化，生產(chǎn)廠房氣密化，機械與設(shè)備融為一體。藥物在一密閉的空間生產(chǎn)，幾乎與人不發(fā)生接觸，從而使生產(chǎn)出更高品質(zhì)的、更安全有效的藥物。用一句通俗時尚的話來說，GMP是與時俱進的GMP。二、

12、中國GMP的發(fā)展歷程GMP賦予了藥品質(zhì)量新的概念；即藥品不僅要符合質(zhì)量標準，而且其生產(chǎn)全過程必須符合GMP，只有同時符合這兩個條件的藥品，方可作為合格的藥品出廠。在國內(nèi)尚未頒布推行GMP時，許多藥品生產(chǎn)企業(yè)就已借鑒國外的方法與經(jīng)驗，從產(chǎn)品的設(shè)計、試制、生產(chǎn)、銷售到售后服務的全過程實施系統(tǒng)的、科學的管理，開始探索實施GMP的路子。1.中國GMP的發(fā)展史由于過去國內(nèi)醫(yī)藥管理體制的原因，造成了藥品生產(chǎn)企業(yè)的多頭管理的狀況，給推行GMP制度帶來諸多不便。中國醫(yī)藥工業(yè)公司地1982年制定了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行本），開始在一些藥品生產(chǎn)企業(yè)中試行；1985年原國家醫(yī)藥管理局對此進行修訂，定名為藥品生產(chǎn)管理

13、規(guī)范，作為行業(yè)的GMP正式發(fā)布執(zhí)行；中國醫(yī)藥工業(yè)公司、中國化學制藥工業(yè)協(xié)會還制定了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南（1985年版、1992年版）；中國藥材公司于1981年提出中成藥生產(chǎn)若干規(guī)定，1987年制定了中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范，1989年制定了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中藥制劑實施細則，1990年制定了中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實施細則，2001年制定了中藥GMP實施細則。這些規(guī)范在推動我國實施GMP制度方面，發(fā)揮了積極的作用。中華人民共和國衛(wèi)生部制定GMP工作是從1984年開始的。首先是衛(wèi)生部藥政局組織人員進行調(diào)研，以WHO的GMP為基礎(chǔ)，起草了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（草案），多次征求意見，前后修改五次，于198

14、8年3月17日頒布了中國第一部法定的GMP。1990年衛(wèi)生部組織起草了GMP實施細則；后又將GMP與實施細則合并，編成藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范修訂本，并于1992年12月28日頒布。國家藥品監(jiān)督管理局成立不久，即抓緊組織對GMP的修訂工作。GMP1998年版于1999年6月18日頒布，1999年8月1日正式施行。SDA有關(guān)文件中明確指出1998年版GMP修訂的主導原則：“結(jié)合中國的國情，實事求是地制定、修訂藥品GMP，逐步與國際先進標準水平接軌”。修訂后的GMP，既注意與國際接軌（如與WHO及一些國家的GMP內(nèi)容基本一致，重點條款相銜接）；又充分考慮國情。同時，參照國際通用做法，將GMP內(nèi)容劃分為

15、GMP基本原則和對不同類別藥品的特殊要求兩部分，并將后者作為補充條款列為GMP的附錄。修訂后的GMP條理更為清晰，也便于與國際相互交流，是符合國際標準具有中國特色的GMP。實施GMP工作由SDA統(tǒng)一組織。SDA擬定、修訂GMP，制定實施GMP工作規(guī)劃以及實施GMP的有關(guān)規(guī)定。藥品GMP認證是對藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）實施GMP情況的檢查過程，具體事務性工作由SDA直屬的藥品認證管理中心承辦。省級藥品監(jiān)督管理部門負責制定本地區(qū)實施GMP工作計劃，指導轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP工作，并負責申請藥品GMP認證企業(yè)資料的初審和除血液制品、生物制品、注射劑以外的GMP認證工作。資料轉(zhuǎn)報及日常監(jiān)督管理工作。

16、2.中國實施GMP的現(xiàn)狀近年來，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展，被稱為“朝陽產(chǎn)業(yè)”。到1999年底，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值1976億元，年均增長17.4%，高于“九五”計劃15%的目標，到2000年底可實現(xiàn)工業(yè)總產(chǎn)值2332億元，繼續(xù)保持制藥大國的地位，能生產(chǎn)化學原料藥近1500種，產(chǎn)量達44萬元t，居世界第二位；能生產(chǎn)化學藥品34個劑型4000多個品種。SDA成立以后采取分劑型、分步驟、有重點地實施GMP認證的辦法，修訂的新藥審批辦法、新生物制品審批辦法、新藥保護和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定、仿制藥品審批辦法等規(guī)章都與推行GMP、GLP、GCP結(jié)合起來，將國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認證工作引導到有序的軌道上來。1998年，全

17、國通過GMP認證的藥品生產(chǎn)企業(yè)（含車間）不足100家；1999年則達到166家；2000年內(nèi)通過GMP認證的企業(yè)（車間）是615家。血液制品GMP認證工作已經(jīng)完成，34家血液制品生產(chǎn)企業(yè)通過認證，4家未通過的企業(yè)已經(jīng)停產(chǎn)。我國原有生產(chǎn)粉針劑、大容量注射劑的企業(yè)800余家，在2000年底通過GMP認證的有530家，未通過GMP認證的300多家企業(yè)已經(jīng)停產(chǎn)；小容量注射劑的GMP認證工作已在2002年底完成?，F(xiàn)在全國已通過GMP認證的企業(yè)有1870家，預計需要認證的企業(yè)有5146家。從總體看，實施GMP工作進展順利。但相對需要認證的企業(yè)而言，仍有近64%的企業(yè)尚不符合GMP要求。要達到“2004年6

18、月30日全部完成GMP改造并符合要求”，任重而道遠，預計會淘汰40%的企業(yè)。作為實施GMP的主體，承擔直接責任的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應從長遠利益出發(fā)，主動、積極、穩(wěn)妥、扎實地落實有關(guān)GMP的各項制度。企業(yè)才有生存和發(fā)展的實力，才有參與國內(nèi)、國際競爭的“入門許可證”，才能在取得經(jīng)濟效益的同時，取得最終的社會效益，保障人民用藥安全有效。三、 實施GMP的目的和意義藥品管理法及其實施辦法都規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)要按照GMP的要求，制定和執(zhí)行保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度和衛(wèi)生要求。藥品管理法律、法規(guī)要求藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP，具有法律的強制性；實施GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)不可推卸的法定責任。制定和實施GMP的主要目的是為了

19、保護消費者的利益，確保藥品質(zhì)量萬無一失，保證人們用藥的安全有效；但同時也是為了保護藥品生產(chǎn)企業(yè)，保護藥品監(jiān)督管理部門。GMP使藥品生產(chǎn)企業(yè)有法可依，有法必依。執(zhí)行GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)生存和發(fā)展的基礎(chǔ)。不實施GMP，必然會導致生產(chǎn)低劣產(chǎn)品，其結(jié)果只能是企業(yè)倒閉。GMP也使藥品監(jiān)督管理部門對藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有了依據(jù)，監(jiān)督有法可依。1.為確保藥品質(zhì)量萬無一失必須實施GMP。隨著醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù)的不斷進步，藥品質(zhì)量的要求也更加嚴格；同時消費者的醫(yī)藥知識水平、對藥品的安全有效性的認識普遍提高，也就提高了對藥品的質(zhì)量要求。藥品是關(guān)系人民生命安危的特殊商品，大部分藥品（處方藥）要在診斷病情后，在醫(yī)生的指導下進

20、行使用。藥品的質(zhì)量不能簡單地從外觀上判斷其真?zhèn)蝺?yōu)劣，因為藥品質(zhì)量形成是研究、設(shè)計和生產(chǎn)出來的。必須要有一系列的規(guī)章制度、廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、化驗儀器、檢驗方法等等，才能保證藥品質(zhì)量的安全有效。如果僅靠事后把關(guān)進行成品檢驗來保證質(zhì)量，則有其局限性。這是因為：1.1樣品的代表性。這是因為藥品的成品檢驗多屬于破壞性試驗，做不到每一瓶輸液，每一支安瓿、每一粒藥片或膠囊都進行檢驗，只能按批次進行抽樣檢驗根據(jù)統(tǒng)計，如果成品中有10%不合格，如抽取一瓶檢驗，檢不出的機會是90%，抽取二瓶檢不出的機會是81%，所以只有按GMP生產(chǎn)產(chǎn)品具有均一性后，產(chǎn)品才有代表性，檢驗才有意義。1.2檢驗標準的局限性。 雖然藥

21、品都有經(jīng)各級部門批準的質(zhì)量標準，但是質(zhì)量標準的制定進根據(jù)生產(chǎn)工藝來決定的，當同一種藥品采用不同的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)時，就有不同的質(zhì)量標準，如強的松生產(chǎn)中脫氫一步，就有二種生產(chǎn)工藝，一種用微生物脫氫，一種用二氧化硒化學脫氫。在用化學法脫氫的質(zhì)量標準中就有硒含量的控制內(nèi)容，而用微生物的質(zhì)量標準中就沒有硒含量的控制內(nèi)容。如果我們用化學法制備的強的松，采用微生物法的質(zhì)量標準就有可能將硒含量不合格的產(chǎn)品判斷為合格，造成嚴重失誤。再說如果使用發(fā)霉的葡萄糖法生產(chǎn)注射液，而用現(xiàn)有的葡萄糖注射液標準去檢驗，就可能判定為合格，而實施GMP，就不允許用發(fā)霉糖投料，就不會產(chǎn)生誤判，就可能避免標準的局限性。所以在新藥申報中必

22、須有制備工藝，但工藝更改時則要報補充申請，甚至改變原輔料的供應商也要報補充申請就是這個道理。1.3檢驗方法靈敏度。無法化學滴定、生物測定或儀器分析都有一個靈敏度問題，都有一個誤差范圍，如一種成品，其含量標準為95-105%，而產(chǎn)品檢驗方法的誤差在±2%，如樣品實際含量在低限或高限附近，就有可能將合格樣品判斷為不合格，或?qū)⒉缓细駱悠放袛酁楹细瘛?.4檢驗方法的局限性。鑒于在藥品生產(chǎn)中有些過程不能在結(jié)束時直接測量出來，當出現(xiàn)不符合要求時，其問題可能在后續(xù)的生產(chǎn)和服務過程乃至服務交付后才顯露出來，如大輸液生產(chǎn)的配料、滅菌，片劑的制粒確定為特殊過程，對這些過程由于檢驗方法的局限性無法測定，則

23、采取GMP的過程確認的方法來給予控制，它通過對操作工的設(shè)備操作、崗位操作、質(zhì)量意識的培訓和能力資格的認定、設(shè)備驗證、工藝條件的驗證，最終成品的檢驗來進行確認?？傊?，實施GMP的三大目標是將人為的差錯控制到最低限度，防止對藥品的污染和降低質(zhì)量，建立保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系，才能保護消費者利益，保證人們用藥的安全有效。2.實施GMP是企業(yè)不可推卸的法定責任，也是法律和國家政權(quán)賦于行業(yè)的責任。根據(jù)中華人民共和國藥品管理法規(guī)定制定本規(guī)范，在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范總則第一條中規(guī)定，以下簡稱規(guī)范，藥品法對有關(guān)GMP作出了如下規(guī)定： 第九條 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產(chǎn)

24、質(zhì)量管理規(guī)范組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進行認證；對認證合格的，發(fā)給認證證書。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的具體實施辦法、實施步驟由國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定。第六十八條 藥品監(jiān)督管理部門應當按照規(guī)定，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范，對經(jīng)其認證合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)進行認證后的跟蹤檢查。第七十九條 藥品的生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)、藥物臨床試驗機構(gòu)未按照規(guī)定實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警告，責令限期改正；逾期不改正的，責令

25、停產(chǎn)、停業(yè)整頓，并處五千元以上二萬元以下的罰款；情節(jié)嚴重的，吊銷藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證和藥物臨床試驗機構(gòu)的資格。第九十四條 藥品監(jiān)督管理部門違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，由其上級主管機關(guān)或者監(jiān)察機關(guān)責令收回違法發(fā)給的證書、撤銷藥品批準證明文件，對直接負責的主管人員和其他直接責任人員依法給予行政處分；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責任：對不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范的企業(yè)發(fā)給符合有關(guān)規(guī)范的認證證書的，或者對取得認證證書的企業(yè)未按照規(guī)定履行跟蹤檢驗的職責，對不符合認證條件的企業(yè)未依法責令其改正或者撤銷其認證證書的；藥品管理法實施條例對有關(guān)GMP作出如下規(guī)定：第五條 省以上人

26、民政府藥品監(jiān)督管理部門應當按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的實施辦法和實施步驟，組織對藥品生產(chǎn)企業(yè)的認證工作；符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的，發(fā)給認證證書。其中，生產(chǎn)注射劑、放射性藥品和國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的生物缺口的藥品生產(chǎn)企業(yè)的認證工作，由國務院藥品監(jiān)督管理部門負責。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書的格式由國務院藥品監(jiān)督管理部門統(tǒng)一規(guī)定。第六條 新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，應當自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門申請藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證。受理申請的藥品監(jiān)督管理部門應當自收到企業(yè)申請之

27、日起6個月內(nèi)，組織對申請企業(yè)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行認證；認證合格的，發(fā)給認證證書。第七條 國務院藥品監(jiān)督管理部門應當設(shè)立藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證檢查員庫。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證檢查員必須符合國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的條件。進行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證，必須按照國務院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定，從藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證檢查員庫中隨機抽取認證檢查員組成認證檢查組進行認證檢查。第十條 依據(jù)藥品管理法第十三條規(guī)定，接受委托生產(chǎn)藥品的，受托方必須是持有與其受托生產(chǎn)的藥品相適應的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。疫苗、血液制品和國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的其他藥品，不得委托生產(chǎn)。第六

28、十三條 藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)有下列情形之一的，由藥品監(jiān)督管理部門依照藥品管理法第七十九條的規(guī)定給予處罰：(一) 開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間、新增生產(chǎn)劑型，在國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的時間內(nèi)未通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證，仍進行藥品生產(chǎn)的；藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法中規(guī)定第二十七條 委托方負責委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量和銷售。委托方應對受托方的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術(shù)水平和質(zhì)量管理狀況進行詳細考查；應向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的技術(shù)和質(zhì)量文件，對生產(chǎn)全過程進行指導和監(jiān)督。受托方應按藥品GMP進行生產(chǎn)，并按規(guī)定保存所有 長生產(chǎn)文件和記錄。第三十三條 藥品委托生產(chǎn)申報資料項目：(一) 委托方和

29、受托方的藥品生產(chǎn)許可證、企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照、復印件；(二) 受托方藥品GMP認證證書復印件；第三十九條 監(jiān)督檢查的主要內(nèi)容是藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行有關(guān)法律、法規(guī)及實施藥品GMP的情況，監(jiān)督檢查包括藥品生產(chǎn)許可證、換發(fā)或年檢實施的現(xiàn)場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、日常監(jiān)督檢查等。第四十條 國家藥品監(jiān)督管理局應組織對經(jīng)其認證通過的藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMP跟蹤檢查；應對經(jīng)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局認證通過的生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP實施及認證情況進行監(jiān)督抽查。第四十一條 藥品監(jiān)督管理部門在進行監(jiān)督檢查時，應如實地記錄現(xiàn)場檢查情況，檢查結(jié)果以局面形式告知被檢查單位。第四十三條 藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施等條件與藥

30、品GMP認證時發(fā)生變化的，應自發(fā)生變化30日內(nèi)報所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局按有關(guān)規(guī)定審核。第四十六條 經(jīng)監(jiān)督檢查(包括跟蹤檢查、監(jiān)督抽查)、發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)不符合藥品GMP要求的，由原發(fā)證根據(jù)檢查評定結(jié)果可以作出限期整改或撤銷藥品GMP認證證書的處理決定。第四十八條 經(jīng)監(jiān)督檢查，發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)未按規(guī)定實施藥品GMP的，按藥品管理法第七十八條規(guī)定給予處罰。綜上所述，企業(yè)必須承擔以下法定責任： 須按照GMP組織生產(chǎn)。 受委托加工的企業(yè)必須持有與其受托生產(chǎn)的藥品相適應的GMP認證證書。 開辦企業(yè)新建生產(chǎn)車間、新生產(chǎn)劑型應在規(guī)定的時間內(nèi)通過GMP認證。 違反者則按第七十九條處罰。國家藥品

31、監(jiān)督管理部門應有以下責任： 織對藥品生產(chǎn)企業(yè)的認證，并發(fā)給認證證書。 已取得認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)進行跟綜檢查。 違反GMP的企業(yè)給予處罰。 對于藥品監(jiān)督管理部門未履行或違反以上三條責任的則按第九十四條給予處罰。3.實施GMP是企業(yè)生存和發(fā)展的需要。3.1實施GMP是企業(yè)生存的需要。全國換證醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)有6731家，目前除中藥飲片、藥用膠囊、醫(yī)用氧氣、醫(yī)用原料、診斷試劑暫未列入認證外，應取得認證企業(yè)為5146家，而2003年6月30日之前，這些企業(yè)必須通過GMP認證，否則，就不能生產(chǎn)，迫使無力進行GMP改造的企業(yè)自動下馬，從而制止低水平重復投資，達到促進產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的目的。隨著人們對GMP的認

32、證和通過GMP認證企業(yè)的增多和藥品采取指標采購后，客戶對產(chǎn)品的質(zhì)量要求成為首位，因而通過GMP認證的企業(yè)就成為首選的采購對象。同時國家又明文規(guī)定，通過GMP認證的產(chǎn)品在售價上可高于未通過認證產(chǎn)品的3-5%。因此，如果不及時進行GMP改造，企業(yè)產(chǎn)品在市場上就沒有競爭力。過去認為“早進行GMP改造早死，不改造等死”，而今“早改造早活，不改造只有等死”已成為藥品生產(chǎn)企業(yè)間的共識，只要有能力的企業(yè)都抓緊進行GMP技術(shù)改造，實施GMP通過認證，從而變被動為主動。3.2實施GMP改造是企業(yè)發(fā)展的需要企業(yè)要發(fā)展，就必須開發(fā)出療效確切、安全可靠、附加值高的新產(chǎn)品，而國家藥品監(jiān)督管理局1994年4月22日發(fā)出的

33、第2號令規(guī)定“持有藥品生產(chǎn)許可證并符合國家藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)相關(guān)要求的企業(yè)或車間可同時發(fā)給批準文號，取得批準方號的企業(yè)方可生產(chǎn)新藥”。第5號令規(guī)定：“申請仿制類藥品的企業(yè)是取得藥品生產(chǎn)許可證和藥品GMP證書的企業(yè)或車間?！币陨险f明，如果企業(yè)自身研制的新藥也不能投入工業(yè)化生產(chǎn)。因此，為使企業(yè)有條件迎接越來越激烈的市場競爭，為使企業(yè)有足夠的發(fā)展后勁，為使企業(yè)在今后的發(fā)展中能與國際接軌，實施GMP勢在必行。中國加入WTO和恢復關(guān)貿(mào)總協(xié)定(General Agreement on Tariffs and Trade GATT)締約國地位以后，醫(yī)藥企業(yè)會享受一系列貿(mào)易及關(guān)稅優(yōu)惠

34、，但也要承擔相應的義務。藥品生產(chǎn)企業(yè)若沒有實施GMP，未通過GMP認證，就可能被拒之于GMP技術(shù)壁壘之外。如美國1973年規(guī)定，凡不符合GMP的醫(yī)藥產(chǎn)品禁止輸入，自1994年1月起，進入歐共體國家的藥品需出國藥政當局出具符合GMP要求證明，第45次世界衛(wèi)生大會也規(guī)定出口國藥品必須按照GMP的要求進行定期檢查及出具符合GMP要求的證明。WHO關(guān)于實施國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量保證制度的指導原則(1992年)指出：“一個完美的質(zhì)量保證制度建立在可靠的許可證制度、獨立的成品分析制度的基礎(chǔ)上，并應通過獨立的檢查保證全過程符合認可 標準，即GMP”。在經(jīng)濟發(fā)達國家，GMP的實施已趨于成熟，開發(fā)和建立了一套完整的

35、科學體系、技術(shù)和管理體系。GMP已被公認為保證生產(chǎn)出理想質(zhì)量藥品的有效工具。特別是ISO9000質(zhì)量管理和質(zhì)量保證標準系列在理論和實踐中的發(fā)展。使得藥品質(zhì)量保證制度得以國際間確認。特別目前世界上已有100多個國家或地區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)采用GMP，故實施GMP已成為中國藥品要進入國際市場，參與競爭的先決條件。所以說，實施GMP不僅是保證藥品安全的有效的需要，也是法律和國家政權(quán)賦予行業(yè)的責任，是行業(yè)結(jié)構(gòu)的需要，也是加入世貿(mào)組織，實行藥品質(zhì)量保證制度的需要。WHO的GMP是衡量醫(yī)藥產(chǎn)品能否進入國際市場的依據(jù)。從國家監(jiān)督角度的看，GMP是藥廠必須遵守的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的準則，是藥品管理監(jiān)督員檢查藥廠的論據(jù)

36、，是政府對企業(yè)質(zhì)量認證、頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證的依據(jù)。GMP是企業(yè)能為社會提供優(yōu)質(zhì)藥品的依據(jù)，一個藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP真正達到一定水平，就會成為企業(yè)和產(chǎn)品的金字招牌，成為其產(chǎn)品通往世界的“通行證”，實施GMP可以提高企科學管理的水平，促進技術(shù)進步，保證產(chǎn)品質(zhì)量，提高經(jīng)濟效益，增強企業(yè)核心競爭力，成為企業(yè)生存和發(fā)展的需要。4.實施GMP的意義WHO對制定和實行GMP制度的重要意義作了最深刻的闡述：“在藥品生產(chǎn)中，為了保證使用者得到優(yōu)質(zhì)藥品，實行全面質(zhì)量管理極為重要。在生產(chǎn)為搶救生命或為恢復或保持健康所需的藥品時，不按準則而隨意行事的操作方法是不允許的。要想對藥品生產(chǎn)實行必要的準則，使藥品生產(chǎn)能符合規(guī)

37、定的要求，可放心使用，這無疑是不容易的?！盬HO推薦的使生產(chǎn)符合規(guī)定質(zhì)量要求的藥品的規(guī)范，遵守這些規(guī)范的準則，加上從生產(chǎn)周期開始了的各種質(zhì)量檢驗，將顯著地有助于生產(chǎn)成批均勻一致的優(yōu)質(zhì)藥品。生產(chǎn)者對其所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量，必須承擔責任。只有生產(chǎn)者在生產(chǎn)及檢驗全過程中充分予以注意，才能避免錯誤和事故的發(fā)生。WHO推薦使用GMP制度后，許多國家和地區(qū)的實踐證明，這是一種行之有效的、科學的、嚴密的對藥品生產(chǎn)質(zhì)量進行管理的制度： 給法定要求提供一個廣泛、實際的解釋，使藥品生產(chǎn)企業(yè)能在法律范圍之內(nèi)經(jīng)營管理，同時，也為藥品監(jiān)督管理部門提供了監(jiān)督檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量的依據(jù)； 提供一種辦法，使任何一種藥物制劑都

38、按照一套標準的指導原則生產(chǎn)，可以消除生產(chǎn)中的不良習慣，可以預防生產(chǎn)中的差錯事故，使藥品生產(chǎn)企業(yè)對原輔料包裝材料供應廠商的要求更為嚴格，從而使藥品質(zhì)量得到保證； 調(diào)動藥品生產(chǎn)企業(yè)培訓技術(shù)人員和工人的積極性，促使藥品生產(chǎn)中的技術(shù)革新和技術(shù)改造，可激發(fā)藥品生產(chǎn)企業(yè)職工對藥品質(zhì)量高度負責的精神； 給國際上藥品質(zhì)量標準的建立提供基線，為藥品的國際貿(mào)易提供了統(tǒng)一的指導原則。在藥品生產(chǎn)企業(yè)，GMP的實施是一場變革，確實發(fā)揮了很大的作用，產(chǎn)生了積極的影響：改進了產(chǎn)品質(zhì)量；雖然提高了短期操作費用，但這可以在長期操作中從降低產(chǎn)品缺陷和減少退貨中得到補償；通過賦予質(zhì)量管理部門以生產(chǎn)過程監(jiān)督和產(chǎn)品批準的最終職責(質(zhì)量

39、否決權(quán))，使得質(zhì)量管理部門有了保證產(chǎn)品質(zhì)量所必須的權(quán)威；擴展了作用和職責(例如增加了質(zhì)量系統(tǒng)、穩(wěn)定性研究和用戶意見處理等工作，從而增加了質(zhì)量管理部門的規(guī)模和重要性)；強化了企業(yè)經(jīng)理的質(zhì)量意識；加速了制藥工業(yè)標準化的進程；刺激制藥生產(chǎn)工藝的研究和深入了解，更新和改進了生產(chǎn)技術(shù)；刺激并更新了輔助工業(yè)，從而可以給制藥工業(yè)提供更好的物料、儀器、設(shè)備和設(shè)施；使工業(yè)界和藥品監(jiān)督管理部門培養(yǎng)出一批藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理專家。GMP既涉及到硬科學工具定量描述的理論和技術(shù)，又涉及到科學管理和決策的軟科學，也涉及到人力資源管理科學。GMP的推行不僅是藥品生產(chǎn)企業(yè)對人民用藥安全有效高度負責精神的體現(xiàn)，是企業(yè)形象的重要象征

40、，也是企業(yè)的產(chǎn)品增強競爭力的重要措施和手段。五 有關(guān)GMP的一些基本概念(一) GMP的定義GMP是英文Good Manufacturing Practics for Druge的縮寫。它也是國際通用的縮寫。中文的表述是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，簡稱為“規(guī)范”或“GMP”。它的定義是：為確保藥品質(zhì)量的萬無一失，對生產(chǎn)中影響質(zhì)量的各種因素所規(guī)定的一系列基本要求。它是根據(jù)中華人民共和國藥品管理法規(guī)定制定，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程，原料藥中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序，于1999年8月1日起施行。(二)GMP的要素：1.硬件，是基礎(chǔ)。2.軟件，是保證。2. 人員，是關(guān)鍵。(三)GMP的基本精神1.防止混雜。

41、2.防止污染和交叉污染。3.防止遺漏任何生產(chǎn)程序和控制步驟。4.避免差錯。5.要達到100%的保證。GMP要求在機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、衛(wèi)生、驗證、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品銷售與收回、投訴與不良反應報告、自檢等方面都必須制定系統(tǒng)的、規(guī)范化的規(guī)程。通過執(zhí)行這一系列的規(guī)程，藉以達到一個共同的目的：防止不同藥物或其組分之間發(fā)生混雜；防止由其他藥品或其他物質(zhì)帶來的交叉污染的情況發(fā)生，包括物理污染、化學污染、生物和微生物污染等；防止差錯與計量傳遞和信息傳遞失真，把人為的誤差降低至最低限度；防止遺漏任何生產(chǎn)和檢驗步驟的事故發(fā)生；防止任意操作及不執(zhí)行標準與低限投料等違章違法事故發(fā)生保證藥品的高質(zhì)

42、量。(四)GMP的特點1.一切都有文字材料。即編好你要做的材料。2.一切按規(guī)定程序辦。即做好你所寫的。3.一切操作都有記錄。即記好你所做的。(五) GMP的控制要點。1.所有的人員均要經(jīng)過適當?shù)呐嘤枴?.使用合適的廠房及良好的設(shè)備。3.符合管理規(guī)范要求的衛(wèi)生環(huán)境。4.使用合格的原輔料。5.采用經(jīng)過批準的先進工藝。6.實行嚴格的質(zhì)量控制。7.具有適宜的倉貯及運輸設(shè)備。(六)GMP的適用范圍：在規(guī)范第二條中規(guī)定：本規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程，原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。它表示：1.藥品制劑生產(chǎn)的全過程各種藥品制劑生產(chǎn)從原輔料入庫到成品銷售的全過程，都應遵

43、照規(guī)范的要求實施。2.原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。影響原料藥成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序，一般是指原料藥精品的精制、干燥和包裝工序。因此，這些工序是各原料藥生產(chǎn)實施規(guī)范的重點。當影響質(zhì)量的因素涉及其他相關(guān)工序以及有關(guān)原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理，如物料(原輔料、中間產(chǎn)品和成品)管理、生產(chǎn)記錄管理等涉及生產(chǎn)全過程時，也應按規(guī)范有關(guān)要求實施。3. 規(guī)范實施的對象正因為規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，影響藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的因素又來自各個方面，因此，除藥品生產(chǎn)企業(yè)是規(guī)范的當然實施對象外，凡與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理密切相關(guān)的主要環(huán)節(jié)，如廠房設(shè)計、施工安裝、設(shè)備制造、物料供應、儲存、銷售監(jiān)督管理等，也應以規(guī)范為基本準則

44、進行生產(chǎn)和工作，這些單位和部門同樣也是規(guī)范的實施對象。要求他們實施的是其與規(guī)范相關(guān)的內(nèi)容。六 GMP的基本內(nèi)容GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量全面管理控制的準則，它的內(nèi)容可以概括為濕件、硬件和軟件。濕件指人員；硬件指廠房與設(shè)施、設(shè)備等；軟件是指組織、制度、工藝、操作、衛(wèi)生標準、記錄、教育等管理規(guī)定。國家藥品監(jiān)督管理局1998年修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范分為14章88條?，F(xiàn)結(jié)合WHO的GMP對比簡述如下：第一章 總則。共2條。明確制定規(guī)范的法律依據(jù)；明確規(guī)范是藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量的基本準則，以及規(guī)范的適用范圍。另外，根據(jù)有關(guān)文件的規(guī)定，醫(yī)院制劑室也應參照規(guī)范執(zhí)行。第二章 機構(gòu)與人員。共5條。WHO的G

45、MP主要對負責藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的人員提出要求。我國GMP1998年片第三條強調(diào)了“藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)?！币蟾魈枡C構(gòu)和人員的職責應明確，在人員方面，除對各級管理人員和技術(shù)人員作出一般規(guī)定外，規(guī)定了企業(yè)領(lǐng)導人的素質(zhì)要求，并規(guī)定對本規(guī)范的實施、對藥品質(zhì)量負全部責任，另外，考慮到生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門的重要性，WHO的GMP和所有國家的GMP都作為重點提出要求，我國GMP不僅要求對各類人員進行GMP培訓、對從事藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗的人員進行專業(yè)技術(shù)培訓，而且對從事高生物活性、高毒性、強污染性、強致敏性及有特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗人員強調(diào)了專業(yè)技術(shù)培訓的重要性。這些規(guī)

46、定為提高人員素質(zhì)提供保證。第三章 廠房與設(shè)施。共23條，占規(guī)范總條數(shù)的26.14%，說明廠房與設(shè)施作為硬件在藥品生產(chǎn)中的重要性，廠房是藥品生產(chǎn)的根本條件。本章與GMP附錄一至七對藥品生產(chǎn)廠房的潔凈級別及要求作了明確規(guī)定。與GMP要求以及目前各發(fā)達國家的現(xiàn)狀相比，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房條件有較大的差距，因此，新建藥廠或新建車間必須符合GMP的規(guī)定，從設(shè)計到施工驗收，都應有嚴格的要求。舊的廠房也應有改造規(guī)劃，逐步達到GMP要求。本章對空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施也有詳細的規(guī)定。第四章 設(shè)備。共7條，占規(guī)范總條數(shù)的8%。對藥品生產(chǎn)和檢驗的設(shè)備、儀器儀表、量器、衡器等都明確的規(guī)定。GMP（1992年版）設(shè)備一章

47、對采用自動化或程控設(shè)備規(guī)定應有驗證（validation），對滅菌設(shè)備內(nèi)部工作情況須用儀表監(jiān)測，定期驗證。而在GMP1998年版則將“驗證”另列一章。第五章 物料。共10條。主要參考WHO的GMP有關(guān)規(guī)定。強調(diào)避免混淆，保證生產(chǎn)中所用的原料、輔料及包裝材料都要經(jīng)過檢驗，符合質(zhì)量標準的方可使用。進出庫均要有記錄可查。這10條都是重要的項目。第六章 衛(wèi)生。共9條。涉及環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、個人衛(wèi)生。WHO的GMP只有環(huán)境衛(wèi)生章節(jié)。根據(jù)我國的實際情況，藥廠的環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生和個人衛(wèi)生都存在較大的問題，因此，規(guī)范對衛(wèi)生的要求應是全面的，而且要強化衛(wèi)生管理。第七章 驗證。共4條。對驗證的范圍、內(nèi)容，驗證

48、的程序以及驗證文件的管理作了明確的規(guī)定。第八章 文件。共5條?？茖W的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理，在各方面都必須有一套嚴格的文字規(guī)定或記錄作為指令、工作準則。因此，文件是規(guī)范中軟件建設(shè)的重要環(huán)節(jié)，要做到一切有據(jù)可查。規(guī)范為文件專辟一章，對文件的內(nèi)容各項以及建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度作了規(guī)定，對制訂文件的要求也作了規(guī)定。第九章 生產(chǎn)管理。共8條。對生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、SOP、物料平衡、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)批號、防止污染和混淆措施、工藝用水、批包裝記錄、清場記錄作了明確規(guī)定。這是規(guī)范的重要組成部分，強調(diào)了對工藝規(guī)程、生產(chǎn)記錄的嚴肅性，對其執(zhí)行提出了要求。第十章 質(zhì)量管理。

49、共3條。對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門的歸屬、職責以及人員、儀器設(shè)備等要素作了規(guī)定，重點對質(zhì)量管理部門的主要任務和權(quán)限作了規(guī)定。大部分國家的GMP均規(guī)定質(zhì)量管理部門為一個獨立的系統(tǒng)，包括檢驗和質(zhì)量保證系統(tǒng)，有很大的權(quán)力一責任，對所有質(zhì)量問題均有決定權(quán)。第十一章 產(chǎn)品銷售與收回。共3條。強調(diào)了批銷售記錄，要求“根據(jù)銷售記錄能追查每批藥品的售出情況，必要時應能及時全部追回”。也對退貨記錄作了規(guī)定。第十二章 投訴與不良反應報告。共3條。規(guī)定企業(yè)應建立藥品不良反應監(jiān)察報告制度，對用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應應詳細記錄和調(diào)查處理，特別是藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時，應及時向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。第十

50、三章 自檢。共2條。強調(diào)企業(yè)本身定期對其生產(chǎn)和質(zhì)量管理的檢查。自檢要有記錄。附則 共3條。對規(guī)范用語的含義作了法定的解釋。對附錄進行了說明。明確了規(guī)范的修訂、解釋權(quán)。明確施行日期。根據(jù)規(guī)范第八十六條規(guī)定，不同類別藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理特殊要求列入本規(guī)范附錄制定了“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄”它對無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量管理特殊要求作了補充規(guī)定。本章小結(jié)規(guī)范是為確保藥品質(zhì)量萬無一失，對生產(chǎn)中影響質(zhì)量的各種因素所規(guī)定的一系列基本要求，是控制藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理全過程的基本準則，是藥品生產(chǎn)企業(yè)必須強制達到的最低標準。藥品生產(chǎn)要符合規(guī)范要求，必須通過自身的努力；同

51、時，與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量密切相關(guān)的設(shè)計、施工、制造、供應、儲存、監(jiān)管等單位和部門，也應以規(guī)范為基本準則，為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供符合規(guī)范要求的產(chǎn)品和服務。2003年8月第二章機構(gòu)與人員該章共五條 主要規(guī)定了應建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)，明確各級機構(gòu)和人員的職責，以及人員素質(zhì)和人員培訓四方面的要求。1.在規(guī)范第三條中明確規(guī)定“藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)”在第五條中又明確規(guī)定：“藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負責人不得互相兼任”。此二條在認證檢查項目中以*0301、*0502，均作為嚴重缺陷條款來檢查要想通過GMP認證就不得有。所以應設(shè)立生產(chǎn)管理部門與質(zhì)量管理部門，并相互獨立。2.根據(jù)認證檢查條目74

52、01條規(guī)定“質(zhì)量管理部門否受企業(yè)負責人直接領(lǐng)導”，所以質(zhì)量管理部門必須是獨立地受企業(yè)負責人(即總經(jīng)是或廠長)直接領(lǐng)導的機構(gòu)，如要由總工程師或副總經(jīng)理來領(lǐng)導，則應有總經(jīng)理的受權(quán)委托書。3.質(zhì)量管理機構(gòu)內(nèi)應設(shè)置質(zhì)量檢驗(QC)和質(zhì)量保證(QA)二個部門，車間的質(zhì)檢驗員和質(zhì)管員行政上應歸屬質(zhì)量管理部門。4.生產(chǎn)部門不再設(shè)立技術(shù)科，改設(shè)立工藝科，只負責生產(chǎn)現(xiàn)場的技術(shù)管理。質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、不合格處理審批等劃歸質(zhì)量管理部門管理。5.GMP的機構(gòu)設(shè)置一般應包含以下部門：5.1至少應有辦公室、質(zhì)管部、生產(chǎn)部、銷售部、財務部。5.2還可設(shè)立工程部、物流部(包括供應、運輸、倉儲)這些部門也可歸納到生產(chǎn)部。5.

53、3技術(shù)要發(fā)展一般也應設(shè)立產(chǎn)品開發(fā)部。5.4部門設(shè)置應根據(jù)規(guī)模、歷史沿革來設(shè)置，應本著精簡高效，能函蓋企業(yè)所有的管理原則來設(shè)置。5.5生產(chǎn)放射性藥品的生產(chǎn)企業(yè)見GMP規(guī)范P37.4。6 幾種機構(gòu)設(shè)置模式：6.1一正一副式 質(zhì)管部銷售部財務部物流部工程部產(chǎn)品開發(fā)部生產(chǎn)部副總經(jīng)理總經(jīng)理 6.2一正二副式 總經(jīng)理 副總經(jīng)理*副總經(jīng)理*辦公室財務部銷售部生產(chǎn)部工程部物流部 質(zhì)管部產(chǎn)品開發(fā)部*可為總工程師*可為總工程師2.人員職責：2.1公司必須制定各級人員職責，至少應包含：2.1.1總經(jīng)理職責2.1.2副總經(jīng)理、總工程師職責2.1.3各部門及負責人職責(特別強調(diào)的是生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門)2.1.4應有質(zhì)量

54、管理和檢驗人員的職責2.1.5應有車間主任、班組長、操作工人職責2.2 總經(jīng)理職責中，必須體現(xiàn)質(zhì)量、安全第一責任人和對質(zhì)量管理部門直接領(lǐng)導的條款，必須有領(lǐng)導實施GMP的條款。2.3生產(chǎn)部門負責人職責中，必須體現(xiàn)保證按GMP要求組織生產(chǎn)的條款，必須有均衡生產(chǎn)和保證不合格原料不投產(chǎn)、不合格的中間產(chǎn)品不流入下工序，不合格的產(chǎn)品不交庫如包含成品倉庫管理時，則應保證不出廠的條款。2.4質(zhì)量管理部門負責人職責中必須體現(xiàn)：*7501質(zhì)量管理部門是否履行制定和修訂物料、中間產(chǎn)品呼產(chǎn)品的內(nèi)控標準和檢驗操作規(guī)程的職責。7502質(zhì)量管理部門是否履行制定取樣和留樣制度的職責。7503 質(zhì)量管理部門是否履行制定檢驗用設(shè)

55、備、儀器、試劑、試液、標準品(或?qū)φ掌?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法的職責。*7504質(zhì)量管理部門是否履行決定物料和中間產(chǎn)品使用的職責。*7505藥品放行前是否由質(zhì)量管理部門對有關(guān)記錄進行審核。審核內(nèi)容是否包括：配料、稱重過程中的復核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗結(jié)果；偏差處理；成品檢驗結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。7506質(zhì)量管理部門是否履行審核不合格品處理程序的職責。7507質(zhì)量管理部門是否履行對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗、留樣、并出具檢驗報告的職責。7508原料藥的物料因特殊原因需處理使用時，是否有審批程序，并經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理負責人批準后

56、發(fā)放使用。7509質(zhì)量管理部門是否履行監(jiān)測潔凈室(區(qū))的塵粒數(shù)和微生物的職責。7511質(zhì)量管理部門是否履行制定質(zhì)量管理和檢驗人員職責的職責。3.人員素質(zhì)要求：3.1主管生產(chǎn)和質(zhì)量的企業(yè)負責人3.1.1條款0401主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，能對GMP實施和產(chǎn)品質(zhì)量負責3.1.2條款0402生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負責人應具有相應的專業(yè)知識(細菌學、病毒學、生物學、分子生物學、免疫學、醫(yī)學、藥學等)，并具有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責。3.1.3條款0403中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負責會是否具有中藥專業(yè)知識。3.1.4負責生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責人應具有核醫(yī)學、核藥學專業(yè)知識及放射性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗。3.2生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理部門負責人：3.2.1見0501生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負責人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學歷，并具有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題作出正確判斷和處理。3.2.2 0403中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負責會是否具有中藥專業(yè)知識