天然產(chǎn)物降血糖活性成分研究進(jìn)展

1、天然產(chǎn)物降血糖活性成分研究進(jìn)展   作者：殷建華，李晉川，曹 康，代富英 【摘要】  糖尿病是一種由于內(nèi)源性胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足而引起的糖代謝紊亂的疾病。糖尿病導(dǎo)致的死亡人數(shù)在發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)列心腦血管疾病、癌癥之后第3位，因此迫切需要開(kāi)發(fā)有效的治療方法。天然產(chǎn)物具有豐富的降血糖化合物，為糖尿病的預(yù)防和治療提供了新方法和新途徑。 【關(guān)鍵詞】  天然產(chǎn)物降血糖作用藥理糖尿病Advancement in the Study on Hypoglycemic Components in Natural Products    Abstr

2、act：Diabetes mellitus is a complex metabolic disease characterised by glucose overproduction and under-utilisation.As the incidence of diabetes expands rapidly across the globe there is an urgent need to expand the range of effective treatments. Natural products provide therapeutic opportunities and

3、 a rich source of potential hypoglycemic components.    Key words：natural products;hypoglycemic effect;pharmacology;diabetes mellitus      糖尿病導(dǎo)致的死亡人數(shù)在發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)列心腦血管疾病、癌癥之后第3位1，2，3。現(xiàn)在廣泛使用的胰島素藥物，使病人往往產(chǎn)生依賴或拮抗；而合成類藥物作用慢，活性低，副作用較大。因此糖尿病患者急切地需要使用方便，作用高效，穩(wěn)定，持久，毒性和副作用較小的

4、降血糖新藥。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外把尋找治療糖尿病藥物的目標(biāo)轉(zhuǎn)向具有降血糖活性的天然產(chǎn)物。天然產(chǎn)物降血糖成分有以下特點(diǎn)：作用溫和，穩(wěn)定且持久；毒性反應(yīng)非常低；一般兼有降血脂和抗血小板聚集等功能；天然產(chǎn)物中，通常多種降糖成分并存；大多數(shù)天然產(chǎn)物降血糖成分性質(zhì)穩(wěn)定，可通過(guò)口服給藥，使用方便4。因此具有降血糖活性的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)，為糖尿病的預(yù)防和治療提供了新途徑，可以開(kāi)發(fā)為新的高效、低毒、能口服的降血糖藥物。本文介紹了最近幾年國(guó)內(nèi)外對(duì)天然產(chǎn)物降血糖活性成分的研究進(jìn)展。    1  從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的胰島素類似物    苦瓜（Morodic

5、a CharantiaL）水提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性四氧嘧啶糖尿病大鼠具有降血糖作用5；苦瓜皂苷是降糖的主要有效成分，具有類胰島素作用，被稱為植物胰島素6。羽扇豆（Lupinus polyphyllus Lindl）生物堿，作為胰島素口服代用品，已在臨床上用于治療糖尿病7。囊狀紫檀（Pterocarpus marsupium Roxb）樹(shù)皮的乙醇提取物對(duì)四氧嘧啶糖尿病大鼠具有降血糖和糾正糖尿病大鼠代謝紊亂的功能，作用機(jī)制類似胰島素8。胡蘆巴籽（Fenugreek Seed）的提取物（FSE）用于四氧嘧啶糖尿病大鼠研究，發(fā)現(xiàn)FSE能激活胰島素的信號(hào)傳遞途徑，具有類似胰島素的作用9。桂葉老鴉嘴（Thunbe

6、rgia laurifolia Linn）的葉子的水提取物具有類似胰島素的功能10。從絲狀真菌假黑囊殼菌（Pseudomassaria sp）中發(fā)現(xiàn)非肽小分子天然產(chǎn)物Demethylasterriquinone B111；Demethylasterriquinone B1是一種深紫色的苯醌類色素，該物質(zhì)可模擬胰島素功能，激活胰島素受體及酪氨酸激酶活性；Demethylasterriquinone B1以25 mgkg·d的劑量連續(xù)口服15 d，小鼠的攝食、體重、器官重量和肝功等血液生化指標(biāo)均未受到影響12，13。    2  從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的

7、胰島素分泌促進(jìn)劑    2.1  對(duì)胰島細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)作用    陽(yáng)春砂（Amomum villosum Lour）的果實(shí)砂仁的提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠具有降血糖作用其作用機(jī)制是對(duì)糖尿病大鼠胰島細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用，并可改善胰島細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化14。毛平車前（Pteracanthus guangxiensis(S.Z.Huang)C.Y.Wu et C.C.Hu）醇提取物（PDM）對(duì)正常小鼠血糖無(wú)明顯影響，可明顯降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的糖耐量，顯著降低糖尿病小鼠血糖及血清中GSP，TC，TG，LDL-C，MDA含量

8、，明顯升高HDL-CTC比值、SOD活性和NO含量，并減輕四氧嘧啶對(duì)胰島細(xì)胞的損傷；能明顯提高損傷后ECV304細(xì)胞的存活率，使細(xì)胞培養(yǎng)液中SOD活性上升，降低細(xì)胞內(nèi)MDA含量。因此毛平車前顯著的降血糖調(diào)血脂作用機(jī)制與提高機(jī)體抗氧化能力、減輕自由基對(duì)胰島細(xì)胞的損傷有關(guān)15。成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)    2.2  增加胰島素的合成和分泌    甜菊（Stevia rebaudiana.）中分離出來(lái)的甜菊糖（stevioside），對(duì)胰島素缺陷的糖尿病大鼠，不僅具有增強(qiáng)胰島素分泌的活性，而且還能通過(guò)降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）

9、的基因表達(dá)來(lái)提高胰島素的利用16。從人參的根部分離出的人參皂苷Rh2（ginsenoside Rh2）具有增加胰島素分泌的作用17。青葙（Celosia argentea L）的種子的醇提物和水提物對(duì)四氧嘧啶糖尿病小鼠均有一定降血糖活性，其中醇提物的正丁醇部分（A-c）和水提物中粗多糖部分（B-b）具有顯著降血糖活性，粗多糖部分具有明顯促進(jìn)胰島素分泌作用，效果優(yōu)于格列本脲（2 mg?kg-1）18。使君子科植物訶子（Terminalia chebula Retz）在印度醫(yī)學(xué)中被廣泛用于治療糖尿病人；訶子種子的氯仿提取物具有降低STZ糖尿病大鼠的血糖的活性，呈現(xiàn)劑量依賴性，并且還具有保護(hù)腎臟功能

10、；訶子的氯仿提取物降血糖機(jī)制是通過(guò)提高胰島素的分泌來(lái)實(shí)現(xiàn)19。羅勒（Ocimum sanctum）是一種具有多種潛在醫(yī)療作用的中草藥；羅勒葉的乙醇，水，丁醇，乙酸乙酯的提取物能刺激胰島素的分泌，從而降低血糖20。蘇鳥(niǎo)毛（Caesalpinia bonducella F）廣泛分布于印度海岸，從它的乙醇和水提取物中分離出BM169和BM170B化合物，能夠增強(qiáng)胰島素的分泌，具有降血糖的作用21。    3  從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的胰島素增敏劑    菠羅葉的乙醇提取物AC，以0.40 g/kg的劑量給STZ糖尿病大鼠口服，能爭(zhēng)增強(qiáng)胰

11、島素的敏感性，從而降低血糖濃度22。肉桂（Cinnamomi cassiae）的提取物分別以50，100，150，200mg/kg的劑量連續(xù)飼養(yǎng)型糖尿病大鼠6個(gè)周，發(fā)現(xiàn)血糖顯著降低，并且呈現(xiàn)劑量依賴性；進(jìn)一步的研究揭示提取物能增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性23。白檀（Symplocos paniculata）葉和莖的甲醇提取物分離出兩種烏散烷型三萜化合物，分別是熊果酸（ursolic acid）和科羅索酸（corosolic acid），二者均能抑制蛋白酪氨酸磷酸酶- 1B（PTP1B）的活性，從而提高胰島素敏感性，可以用于治療型糖尿病24。干李子（Dried plums）在印度西部被認(rèn)為是健康食

12、品，還作為藥物使用；經(jīng)過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)李子能夠提高PPAR-的mRNA表達(dá)，并且通過(guò)與adiponectin相關(guān)聯(lián)的機(jī)制來(lái)提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性25。石榴（Punica granatum）花的甲醇提取物能提高PPAR-的mRNA表達(dá)，改善胰島素受體對(duì)胰島素的敏感性，從而達(dá)到降血糖的作用；其甲醇提取物里主要化合物是五倍子酸26。    4  從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的影響碳水化合物吸收和代謝的藥物4.1  促進(jìn)肝糖原的合成或抑制肝糖原的分解    榛花可降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠的血糖水平，提高血清SOD活性并降低血

13、清MDA含量，提高肝糖原含量；榛花通過(guò)促進(jìn)肝組織糖原合成和清除自由基及抗脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)降血糖作用27。黃葵（Abelmoschus moschatus(Malvaceae)）的氣生部位分離出化合物myricetin；用STZ糖尿病大鼠研究myricetin，發(fā)現(xiàn)myricetin具有顯著降血糖作用，機(jī)制是促進(jìn)對(duì)糖的利用，增加肝糖原合成28。蓮花棗（Zizyphusspina-christi）樹(shù)葉的正丁醇提取物及其所含的皂甙Christinin-A分別給藥STZ糖尿病大鼠，4周后，血清葡萄糖水平、肝磷酸化酶及葡萄糖-6-磷酸酶的活性均大幅降低，肝糖含量顯著提高；正丁醇提取物抗糖尿病作用比皂

14、甙Christinin-A更為顯著29。地黃寡糖（ROS）灌胃給藥對(duì)2型糖尿病大鼠的血糖有降低作用，其機(jī)制是使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，從而使肝糖原含量呈增加趨勢(shì)30。扭蒴山芝麻（Helicteres isora）樹(shù)皮的水提取物，口服飼養(yǎng)STZ糖尿病大鼠，發(fā)現(xiàn)肝己糖激酶活性顯著增加，肝葡萄糖-6-磷酸酶活性顯著降低，因此該提取物具有降血糖和保護(hù)肝臟的功能31。大雄羊蹄（Bauhinia megalandra）的新鮮葉子的甲醇提取物對(duì)葡萄糖-6-磷酸酶有強(qiáng)烈抑制作用32。    4.2  抑制糖異生    狹葉青蒿（Ar

15、temisia dracunculus L）的乙醇提取物Tarralin，連續(xù)7天灌飼糖尿病KK-A(gamma)鼠，每天500 mg/kg，血糖降低24%；對(duì)照藥物曲格列酮（30 mg/kg body wt./day）和二甲雙胍（300 mg/kg body wt./day）,分別降低28%和41%的血糖；同樣用Tarralin灌飼STZ糖尿病大鼠，血糖下降20%；在STZ糖尿病大鼠中，Tarralin降低28%的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的mRNA表達(dá)，從而抑制糖異生，降低血糖濃度33?？诜S連水煎劑及其主要成分小檗堿可降低正常小鼠、四氧嘧啶（ALX）高血糖小鼠及自發(fā)性糖尿病KK小

16、鼠的血糖，其作用機(jī)制是抑制糖異生。甜菊葉（SRB）以每天20 mg/kg口服喂養(yǎng)小鼠15天，發(fā)現(xiàn)小鼠的肝糖異生功能被抑制，因此SRB可被用于治療高血糖34。    4.3  促進(jìn)糖酵解，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用    荔枝核是荔枝（Litchichinensis Sonn）的種子，主要成分為-（亞甲環(huán)丙基）甘氨酸，給小鼠皮下注射可使血糖下降，其作用機(jī)制是提高機(jī)體及周圍組織對(duì)葡萄糖的利用率35。黃芪具有抗高血糖的作用，其機(jī)制是通過(guò)增加組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用來(lái)實(shí)現(xiàn)的36。    4.4 

17、; 影響腸道對(duì)葡萄糖的吸收仙人掌（Opuntiasp）種子中提取的果膠具有明顯降血糖作用。果膠是一種分枝多糖，由半乳糖及糖醛酸所組成，其作用機(jī)理是延緩腸道對(duì)糖、脂質(zhì)的吸收，控制血糖升高37。葫蘆巴（Trigonella foenum-graecum L）藥用種子的凝膠部分含半乳糖甘露聚糖（galactomannan），是一種水溶性食物纖維，它能提高腸內(nèi)容物的粘度，影響葡萄糖的吸收，從而降低血糖38。匙羹滕（Gymnema sylvestre（Retz）Schult）的主要活性物質(zhì)是匙羹滕酸（gymnemic acid，GA），匙羹滕酸是通過(guò)抑制小腸粘膜刷狀緣上葡萄糖轉(zhuǎn)動(dòng)系統(tǒng)來(lái)抑制葡萄糖的吸收3

18、9。卵葉車前子（Plantago ovata）殼的熱水提取物，以每天0.5 g/kg的量飼養(yǎng)正常，型和型糖尿病大鼠，能降低血糖濃度；作用機(jī)制是通過(guò)抑制腸道對(duì)糖的吸收來(lái)降低血糖40。4.5  -淀粉酶抑制劑    西西里漆樹(shù)（Rhus coriaria L）的提取物通過(guò)抑制-淀粉酶的活性來(lái)達(dá)到降血糖的作用41。木菠蘿（Artocarpus heterophyllus）葉的水提取物用量在1000 g/mL時(shí)，可以抑制-淀粉酶的活性，作為“淀粉阻斷劑”降低餐后血糖的峰值42。    4.6  -葡萄糖苷酶抑制劑 

19、;   石榴（Punica granatum Linn）的花的甲醇提取物能夠抑制-葡萄糖苷酶的活性（IC50:1.8 microg/ml），從而能夠降低型糖尿病人的餐后血糖水平43。甲殼低聚糖對(duì)-葡萄糖苷酶具有明顯抑制作用，抑制效果接近阿卡波糖；甲殼低聚糖能顯著降低糖尿病大鼠空腹及餐后血糖44。對(duì)知母進(jìn)行系統(tǒng)提取分離，從其活性部位知母總酚中分離得到3個(gè)化合物，分別是拔契皂苷元、芒果苷和新芒果苷；知母總酚能顯著降低四氧嘧啶和鏈脲佐菌素引起的糖尿病動(dòng)物的空腹血糖，其中芒果苷在體外能較好地抑制-葡萄糖苷酶的活性45?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1李連瑞，王秀玲糖尿病的治療藥物進(jìn)展J

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