免疫抑制劑在風(fēng)濕病中的應(yīng)用 (2)

1、關(guān)于免疫抑制劑在風(fēng)濕病中的應(yīng)用 (2)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第一頁，共40頁現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二頁，共40頁糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素*局部用藥避免使用無生物活性制劑局部用藥避免使用無生物活性制劑現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三頁，共40頁糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素*胎盤通過胎盤通過/乳汁分泌乳汁分泌*藥物相互作用：誘導(dǎo)肝微粒體酶藥物藥物相互作用：誘導(dǎo)肝微粒體酶藥物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四頁，共40頁糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素與HPA軸軸每日生理分泌量每日生理分泌量1020mg清晨達(dá)峰，夜間低谷清晨達(dá)峰，夜間低谷應(yīng)激刺激增加合成釋放應(yīng)激刺激增加合成釋放對負(fù)反饋敏感對負(fù)反饋敏感長期抑制可導(dǎo)致腎上腺萎縮，長期抑制可導(dǎo)致腎上腺萎縮， 對應(yīng)激的調(diào)節(jié)能力下

2、降對應(yīng)激的調(diào)節(jié)能力下降突然撤藥可導(dǎo)致腎上腺危象：突然撤藥可導(dǎo)致腎上腺危象：低血糖、低血壓、低血鈉、嘔低血糖、低血壓、低血鈉、嘔吐、腹瀉、脫水、精神錯亂、吐、腹瀉、脫水、精神錯亂、無菌性高熱等無菌性高熱等現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五頁，共40頁糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六頁，共40頁糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七頁，共40頁糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)骨骼：骨質(zhì)疏松、骨壞死骨骼：骨質(zhì)疏松、骨壞死肌肉：類固醇肌病肌肉：類固醇肌病胃腸道：消化性潰瘍、出血、胰腺胃腸道：消化性潰瘍、出血、胰腺炎炎免疫：感染（包括免疫：感染（包括TB）心血管：高血壓、

3、早發(fā)動脈硬化心血管：高血壓、早發(fā)動脈硬化代謝內(nèi)分泌：糖、脂代謝紊亂、水鈉儲代謝內(nèi)分泌：糖、脂代謝紊亂、水鈉儲留、電解質(zhì)紊亂、留、電解質(zhì)紊亂、HPA軸抑制、性腺軸抑制、性腺抑制抑制眼：白內(nèi)障、青光眼眼：白內(nèi)障、青光眼皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變脆、瘀斑、皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變脆、瘀斑、多毛多毛精神行為精神行為現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第八頁，共40頁糖皮質(zhì)激素的用量用法糖皮質(zhì)激素的用量用法給藥給藥方式方式起始劑量起始劑量 及療程及療程減量減量方案方案維持維持劑量劑量口服口服/靜脈靜脈/局部局部/肌注肌注頓服頓服/分次分次每日每日/隔日隔日沖擊沖擊大劑量大劑量中等劑量中等劑量小劑量小劑量足量？足量？每周減每周減5

4、%10%15mg/d7.5mg/d停藥？停藥？現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第九頁，共40頁Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 環(huán)孢素環(huán)孢素A FK 5062 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 來氟米特來氟米特 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 3羥氯喹羥氯喹柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶沙利度胺沙利度胺植物藥：植物藥： 雷公藤多甙雷公藤多甙 白芍總甙白芍總甙現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十頁，共40頁CyclophosphamideCTX（CYC）周期非特異性烷化劑周期非特異性烷化劑與與DNA交聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，細(xì)胞毒交聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，細(xì)胞毒阻斷快速分裂的阻斷快速分裂

5、的S期細(xì)胞期細(xì)胞抑制抑制T、B細(xì)胞分化和增殖細(xì)胞分化和增殖抗炎作用抗炎作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十一頁，共40頁CyclophosphamideCTX（CYC）【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 骨髓抑制骨髓抑制 （710天谷底，天谷底，14天恢復(fù)，根據(jù)最低點決定下次用量）天恢復(fù)，根據(jù)最低點決定下次用量） 胃腸道反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)（0.4g） 出血性膀胱炎（出血性膀胱炎（1g以上水化，上午給藥，美司鈉以上水化，上午給藥，美司鈉-結(jié)合結(jié)合CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛，的代謝產(chǎn)物丙烯醛，泌尿系保護(hù)作用，泌尿系保護(hù)作用，0，3，6，9h） 性腺毒性（性腺毒性（40以上影響大）以上影響大） 肝功能損傷、脫發(fā)、

6、繼發(fā)腫瘤肝功能損傷、脫發(fā)、繼發(fā)腫瘤【用法與用量用法與用量】 口服：口服：23mg/kg/d 100200mg/d 靜脈：靜脈：46g起效起效 68g一定有效一定有效 爭取爭取23個月達(dá)標(biāo)個月達(dá)標(biāo) 誘導(dǎo)緩解總量誘導(dǎo)緩解總量30g（靜脈量）（靜脈量） 停停3個月以上，治療需重新積累個月以上，治療需重新積累【美國美國FDA孕婦分級孕婦分級】D級。用藥期間停止哺乳級。用藥期間停止哺乳增殖性增殖性腎炎腎炎肺間質(zhì)肺間質(zhì)病變病變心肌心肌病變病變神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)病變病變血管炎血管炎眼炎眼炎現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十二頁，共40頁CTX in LNHoussiau FA et al. Arthritis Rheum. 2

7、002;46:2121-31 隨機對照試驗，歐洲人群隨機對照試驗，歐洲人群III/IV/V型型LN誘導(dǎo)治療（誘導(dǎo)治療（n=90）LN緩解率：緩解率：LD（71%） vs. HD （54%）, P=0.36HD 高劑量高劑量CYC 0.5-1g/m2，每月每月1次次6次次+每每3月月1次次2次次LD 低劑量低劑量CYC 500mg，每每2周周1次次6次次現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十三頁，共40頁CTX in Vasculitis 75歲以上減量，歲以上減量，Ccr30 減量減量2530%現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十四頁，共40頁Mycophenolate Mofetil MMF1896年由青霉屬真菌培養(yǎng)年由青霉屬真菌培

8、養(yǎng)基中獲得基中獲得1995年年FDA批準(zhǔn)用于器官批準(zhǔn)用于器官移植移植口服吸收迅速，口服吸收迅速，1h血藥濃血藥濃度達(dá)峰度達(dá)峰生物利用度高生物利用度高吸收后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞治蘸筠D(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞諱PA（麥考酚酸）（麥考酚酸）肝臟轉(zhuǎn)化，腎臟代謝肝臟轉(zhuǎn)化，腎臟代謝現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十五頁，共40頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 感染感染 骨髓抑制（骨髓抑制（WBC3.0109/L減藥，減藥，WBC2.0109/L停藥）停藥） 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)【注意事項注意事項】 費用昂貴費用昂貴 起效慢，至少起效慢，至少3月方能判斷療效月方能判斷療效【用法與用量用法與用量】 口服：口服：12g/d【美國美國FDA孕婦分級孕婦分級

9、】C級或級或D級。哺乳婦女慎用。級。哺乳婦女慎用。抑制活化淋巴細(xì)胞增殖抑制活化淋巴細(xì)胞增殖抑制抑制B細(xì)胞合成抗體細(xì)胞合成抗體抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖抑制血管平滑肌增殖抑制血管平滑肌增殖減少炎癥細(xì)胞趨化和聚集減少炎癥細(xì)胞趨化和聚集阻斷嘌呤核苷酸阻斷嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑，經(jīng)典合成途徑，耗竭鳥嘌呤核苷酸耗竭鳥嘌呤核苷酸阻斷阻斷DNA的合成的合成淋巴細(xì)胞缺乏補救合成途徑抑制次黃嘌呤單核苷抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（酸脫氫酶（IMPDH）Mycophenolate Mofetil MMF【作用機制作用機制】現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十六頁，共40頁ALMS研究：LN誘導(dǎo)治療 MMF vs. C

10、YC Appel GB et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103-12.多中心隨機對照試驗，多中心隨機對照試驗，III/IV/V型型LN的誘導(dǎo)治療（的誘導(dǎo)治療（MMF 2.5-3g/d vs. CYC 0.5-1g/m2 每月每月1次）次）療程療程24周，周，n=370現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十七頁，共40頁Cyclosporin ACsA 1972年年 Borel發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 1979年年 用于用于RA的治療的治療現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十八頁，共40頁【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 腎毒性（監(jiān)測腎毒性（監(jiān)測Cr、電解質(zhì)，、電解質(zhì)， Cr升高升高30%減量，減量，Cr

11、持續(xù)升高停藥；持續(xù)升高停藥； 不與氨基糖甙類、兩性霉素等腎毒性藥物合用）不與氨基糖甙類、兩性霉素等腎毒性藥物合用） 高血壓、后循環(huán)腦?。ūO(jiān)測血壓，頑固性高血壓、后循環(huán)腦?。ūO(jiān)測血壓，頑固性HTN、NPLE不用）不用） 肝損（膽管酶升高為主）肝損（膽管酶升高為主） 齒齦增生、多毛、震顫齒齦增生、多毛、震顫 高鉀、低鎂、高尿酸高鉀、低鎂、高尿酸【用法與用量用法與用量】 口服：口服：35mg/kg/d（分（分23次服用，監(jiān)測血藥濃度在次服用，監(jiān)測血藥濃度在 150250/100300pg/ml）【藥物相互作用藥物相互作用】三唑類抗真菌藥抑制三唑類抗真菌藥抑制CYP3A增高增高CsA血藥濃度血藥濃度【

12、美國美國FDA孕婦分級孕婦分級】C級。用藥期間不宜哺乳級。用藥期間不宜哺乳膜性膜性腎炎腎炎難治性難治性腎炎腎炎血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)受累受累PM/DM 縱隔氣腫縱隔氣腫難治性難治性血管炎血管炎BD眼炎眼炎優(yōu)勢：優(yōu)勢：沒有骨髓抑制沒有骨髓抑制起效較快起效較快2w4wCyclosporin ACsA現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十九頁，共40頁后循環(huán)腦病后循環(huán)腦病現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十頁，共40頁Tacrolimus FK506 1985年，從鏈霉菌發(fā)酵液中提取年，從鏈霉菌發(fā)酵液中提取的大環(huán)類代謝產(chǎn)物的大環(huán)類代謝產(chǎn)物1989年用于臨床年用于臨床口服吸收緩慢，血藥濃度口服吸收緩慢，血藥濃度3天達(dá)天達(dá)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)與脂肪同服，生物利

13、用度下降與脂肪同服，生物利用度下降作用機制與作用機制與CsA類似類似對細(xì)胞毒對細(xì)胞毒T細(xì)胞抑制作用是細(xì)胞抑制作用是CsA的的30100倍倍現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十一頁，共40頁【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 肺間質(zhì)病變肺間質(zhì)病變 LN（V型為主）型為主） ITP 難治型難治型RA 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 高血壓、高血壓、Af（注意血壓，（注意血壓，ECG、Echo） 高鉀血癥（與高鉀血癥（與Tmpco合用時注意監(jiān)測血鉀）、高糖（監(jiān)測血糖）合用時注意監(jiān)測血鉀）、高糖（監(jiān)測血糖） 腎損害（監(jiān)測腎損害（監(jiān)測Cr、Urea） 凝血異常（注意出血、血栓傾向，查凝血異常（注意出血、血栓傾向，查PT+A）【用法與用量用法與用

14、量】 口服：口服：0.150.3mg/kg/d（24mg 每天，分每天，分23次用，監(jiān)測次用，監(jiān)測 血藥濃度在血藥濃度在38/510pg/ml）【藥物相互作用藥物相互作用】不與不與CsACsA合用合用 三唑類、三唑類、PPIPPI、大環(huán)內(nèi)酯類、達(dá)那唑、大環(huán)內(nèi)酯類、達(dá)那唑 利福平利福平【美國美國FDAFDA孕婦分級孕婦分級】C C級。用藥期間停止哺乳級。用藥期間停止哺乳Tacrolimus FK506 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十二頁，共40頁Tacrolimus FK506 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十三頁，共40頁Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 環(huán)磷

15、酰胺環(huán)磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 環(huán)孢素環(huán)孢素A FK 5062 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 來氟米特來氟米特 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 3羥氯喹羥氯喹柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶沙利度胺沙利度胺植物藥：植物藥： 雷公藤多甙雷公藤多甙 白芍總甙白芍總甙現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十四頁，共40頁1940 Seeger合成用于合成用于Cancer1951年用于年用于RA葉酸類似物葉酸類似物口服生物利用度口服生物利用度50100%4h后滑膜濃度血漿濃度后滑膜濃度血漿濃度高親和結(jié)合并抑制高親和結(jié)合并抑制DHFR（二氫（二氫葉酸還原酶）葉酸還原酶）四氫葉酸生成受四氫葉酸生成受阻阻嘌呤和嘧啶合成嘌呤和嘧啶合成 DNA和和RNA合成合成抑制

16、淋巴細(xì)胞增殖，抑制中性粒抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制中性粒細(xì)胞聚集，減少自由基釋放，誘細(xì)胞聚集，減少自由基釋放，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制Ig及細(xì)胞及細(xì)胞因子合成及釋放因子合成及釋放影響花生四烯酸途徑，抑制金屬蛋白影響花生四烯酸途徑，抑制金屬蛋白酶，起抗炎作用酶，起抗炎作用MethotrexateMTX現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十五頁，共40頁MethotrexateMTX【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 關(guān)節(jié)肌肉病變（關(guān)節(jié)肌肉病變（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱關(guān)節(jié)病的外周關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病的外周關(guān)節(jié)炎、 MRH、SAPHO等）等） SLE/SS等等CTD中樞受累的鞘內(nèi)注射中樞受累的鞘內(nèi)注射

17、【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 肺損害肺損害: 急性間質(zhì)性肺炎肺間質(zhì)纖維化非心源性肺水腫胸膜炎、胸水急性間質(zhì)性肺炎肺間質(zhì)纖維化非心源性肺水腫胸膜炎、胸水 肺結(jié)節(jié)肺結(jié)節(jié) 肝損害（監(jiān)測肝功能）、骨髓抑制（監(jiān)測血象）肝損害（監(jiān)測肝功能）、骨髓抑制（監(jiān)測血象） 胃腸道反應(yīng)（食欲不振、惡心、嘔吐等）胃腸道反應(yīng)（食欲不振、惡心、嘔吐等） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：嗜睡、抑郁、意識模糊、頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：嗜睡、抑郁、意識模糊、頭痛等【用法與用量用法與用量】 68周起效，周起效，6月后達(dá)峰；月后達(dá)峰；7.5mg/周起始周起始1020mg/周周 鞘注鞘注 10mg/次；次； 副作用的處理：葉酸（副作用的處理：葉酸（15mg

18、/w，5mg）24小時后服用。小時后服用。 嚴(yán)重副作用，停藥，亞葉酸解毒嚴(yán)重副作用，停藥，亞葉酸解毒【藥物相互作用藥物相互作用】任何影響腎功能的因素，任何影響腎功能的因素， 延緩延緩MTX經(jīng)腎臟代謝，導(dǎo)致蓄積。如經(jīng)腎臟代謝，導(dǎo)致蓄積。如NSAIDs類藥物。類藥物?！久绹绹鳩DA孕婦分級孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。級。用藥期間禁止哺乳。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十六頁，共40頁LeflunomideLEF1970s德國德國Hoeschst公司公司1985年用于動物關(guān)節(jié)炎模型年用于動物關(guān)節(jié)炎模型1998年年FDA批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于RA近年批準(zhǔn)用于近年批準(zhǔn)用于LN口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為

19、A771726，在體，在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用內(nèi)發(fā)揮藥理作用抑制抑制DHODH（二氫乳酸脫氫酶）（二氫乳酸脫氫酶）阻阻斷嘧啶的從頭合成途徑斷嘧啶的從頭合成途徑嘧啶合成嘧啶合成 DNA和和RNA合成合成（抑制作用取決于（抑制作用取決于該細(xì)胞補救合成嘧啶的能力）該細(xì)胞補救合成嘧啶的能力）抑制酪酸激酶活性，阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)抑制酪酸激酶活性，阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制淋巴細(xì)胞活化增殖導(dǎo)，抑制淋巴細(xì)胞活化增殖抑制抑制NF-B的活化的活化抑制抑制B細(xì)胞活化，抗體形成細(xì)胞活化，抗體形成抑制細(xì)胞粘附分子表達(dá)，阻止炎細(xì)胞趨抑制細(xì)胞粘附分子表達(dá)，阻止炎細(xì)胞趨化及游走化及游走現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十七頁，共40頁【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】

20、 關(guān)節(jié)肌肉病變（關(guān)節(jié)肌肉病變（RA、JIA、脊柱關(guān)節(jié)炎等）、脊柱關(guān)節(jié)炎等） SLELN GPA等血管炎、其他等血管炎、其他CTD【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐等 皮疹、脫發(fā)皮疹、脫發(fā) 肝功能損害肝功能損害（3倍以上停用）倍以上停用） 白細(xì)胞下降（白細(xì)胞下降（WBC 2.0109/L停用）停用） 周圍神經(jīng)病變周圍神經(jīng)病變 高血壓高血壓【用法與用量用法與用量】 1020mg/d LN誘導(dǎo)緩解誘導(dǎo)緩解 3050mg/d【美國美國FDA孕婦分級孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。級。用藥期間禁止哺乳。 即將妊娠者即將妊娠者 停藥停藥 消膽胺消膽胺 8g tid 11天天 使使A771726血漿濃度血漿濃度B細(xì)胞細(xì)胞抑制巨噬細(xì)胞趨化，不影響其吞噬功能抑制巨噬細(xì)胞趨化，不影響其吞噬功能抗炎作用抗炎作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十九頁，共40頁AZA【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎、血管炎 多用于維持或聯(lián)合用藥多用于維持或聯(lián)合用藥【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐等 肝功能損害肝功能損害（3倍以上停用）倍以上停用） 骨髓抑制（骨髓抑制（1/300 TPMT缺陷，缺陷，WBC 3.0109/L停用）停用） 皮疹、脫發(fā)、周