藥理學第7版影響免疫功能的藥物

1、第四十八章影響免疫功能的藥物基本要求重點難點講授學時內(nèi)容提要1基本要求TOP1.1掌握免疫抑制藥及免疫增強藥的各類代表藥的作用機制、作用特點、主要適應(yīng)證及不良反應(yīng)。1.2熟悉免疫抑制藥及免疫增強藥的分類。2重點難點TOP2.1 重點免疫抑制藥（環(huán)孢素、他克莫司、環(huán)磷酰胺、左旋咪唑、腎上腺皮質(zhì)激素等）和免疫增強藥（卡介苗、干擾素、白細胞介素-2等）對免疫功能影響及臨床應(yīng)用。2.2難點各藥對免疫功能影響的機制。3講授學時TOP建議2學時4內(nèi)容提要TOP第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)4.1第一節(jié)免疫應(yīng)答和免疫病理反應(yīng)TOP4.1.1免疫應(yīng)答機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下所發(fā)生的一系列變化稱為免疫應(yīng)答反應(yīng)，可分三期：感

2、應(yīng)期：是巨噬細胞和免疫活性細胞處理和識別抗原的階段；增殖分化期：免疫活性細胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)；效應(yīng)期：致敏淋巴細胞或抗體與相應(yīng)靶細胞或抗原接觸，產(chǎn)生細胞免疫或體液免疫效應(yīng)。4.1.2免疫病理反應(yīng)正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意義。但當機體免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等，表現(xiàn)為機體的免疫功能低下或免疫功能過度增強，嚴重時可導致機體死亡。4.2第二節(jié)免疫抑制劑TOP免疫抑制藥物可大致分為以下幾種：抑制IL-2生成及其活性的藥物如他克莫司、環(huán)孢素等；抑制細胞因子基因表達的藥物如

3、皮質(zhì)激素；抑制嘌呤或嘧啶合成的藥物如硫唑嘌呤等；阻斷T細胞表面信號分子如單克隆抗體等。4.2.1 環(huán)孢素其具有潛在的免疫抑制活性但對急性炎癥反應(yīng)無作用。環(huán)孢素對多種細胞類型均具有作用。已廣泛用于腎、肝、胰、心、肺、皮膚、角膜及骨髓移植，防止排異反應(yīng)；自身免疫性疾病，可適用于治療其他藥物無效的難治性自身免疫性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、皮肌炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其嚴重程度、持續(xù)時間均與劑量、血藥濃度相關(guān)，多為可逆性。最常見及嚴重的不良反應(yīng)為腎毒性作用，其次為肝毒性，此外還有食欲減退，嗜睡，多毛癥，震顫，感覺異常，牙齦增生，胃腸道反應(yīng)，過敏反應(yīng)等。4.2.2 他克莫司作用機制

4、與環(huán)孢素相似。不良反應(yīng)同環(huán)胞素大致相同但更嚴重。腎毒性及神經(jīng)毒性不良反應(yīng)的發(fā)生率更高而多毛癥的發(fā)生率較低。4.2.3 腎上腺皮質(zhì)激素類生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理劑量則發(fā)揮抗炎抗免疫等藥理作用。作用于免疫反應(yīng)的各期，對免疫反應(yīng)多個環(huán)節(jié)都有抑制作用。用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫疾病。本品較大劑量易引起糖尿病、消化道潰瘍和類柯興綜合征癥狀，對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用較強。并發(fā)感染為主要的不良反應(yīng)。4.2.4 抗代謝藥類硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)、氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)與6巰嘌呤(6mercaptopurine,6-MP

5、)等是常用的抗代謝藥。故能同時抑制細胞免疫和體液免疫反應(yīng)，但不抑制巨噬細胞的吞噬功能。主要用于腎移植的排異反應(yīng)和類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病的治療。最主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制，此外尚有其他一些毒性效應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)惡心嘔吐等，口腔食道潰瘍，皮疹及肝損害等。4.2.5 烷化劑臨床常用于防止排斥反應(yīng)與移植物抗宿主反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素不能長期緩解的多種自身免疫性疾病。本品與其他抗腫瘤藥物合用時對一些惡性腫瘤有一定的療效。此外，尚可用于流行性出血熱的治療，通過減少抗體產(chǎn)生，阻斷免疫復(fù)合物引起的病理損傷，從而阻斷病情的發(fā)展。不良反應(yīng)有骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，出血性膀胱炎及脫發(fā)等。偶見肝功

6、能障礙。4.2.6 霉酚酸酯霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)，又名麥考酚酸莫酯，是一種真菌抗菌素的半合成衍生物，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成霉酚酸(mycophenolicacid，MPA)，免疫抑制作用的主要機制與MPA選擇性、可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷脫氫酶(inosine5-monophosphatedehydrogenase,IMPDH)，從而抑制經(jīng)典途徑中嘌呤的合成，導致鳥嘌呤減少有關(guān)。主要用于腎移植和其他器官的移植，其不良反應(yīng)為腹瀉，減量或?qū)ΠY治療可消除，無明顯的肝、腎毒性。4.2.7 單克隆抗體巴利昔單抗和達珠單抗是IL-2受體a單鏈的單克隆抗體，可以阻斷Th細胞IL-2受

7、體從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。單克隆抗體可通過靜脈注射給藥，偶可引起嚴重的超敏反應(yīng)。4.2.8 抗淋巴細胞球蛋白防治器官移植的排斥反應(yīng)，可與硫唑嘌呤或糖皮質(zhì)激素等合用預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)，臨床還試用于白血病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力及潰瘍性結(jié)腸炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。常見不良反應(yīng)有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血小板減少、關(guān)節(jié)疾病和血栓性靜脈炎等。靜脈注射可引起血清病及過敏性休克，還可引起血尿、蛋白尿，停藥消失。4.2.9 來氟米特來氟米特(leflunomide)是一個具有抗增生活性的異噁唑類免疫抑制藥，口服吸收后，在腸道和肝臟內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A771726，通過A771726抑制二氫乳清酸

8、脫氫酶(DHODH)的活性，阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響DNA和RNA的合成，使活化的淋巴細胞處于Gi/S交界處或S期休眠。此外尚可阻斷活化的B細胞增殖，減少抗體生成。不僅有免疫抑制作用，還有明顯的抗炎作用，半衰期較長，約9天，血藥濃度較穩(wěn)定，生物利用度較高。不良反應(yīng)少，主要有腹瀉、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，皮疹。臨床主要用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、抗移植排斥反應(yīng)，及其他自身免疫性疾病。4.3 第三節(jié)免疫增強劑TOP免疫增強劑種類繁多，包括提高巨噬細胞吞噬功能的藥物如卡介苗等，提高細胞免疫功能的藥物如左旋咪唑、轉(zhuǎn)移因子及其它免疫核糖核酸、胸腺素等，提高體液免疫功能的藥物如丙種球蛋白等。4.3.1免疫佐劑具

9、有免疫佐劑作用，即增強與其合用的各種抗原的免疫原性，加速誘導免疫應(yīng)答，提高細胞和體液免疫水平。除用于預(yù)防結(jié)核病外，主要用于腫瘤的輔助治療，如白血病、黑色素瘤和肺癌。近年來，也用于膀胱癌術(shù)后灌洗，可預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)。接種部位紅腫、潰瘍形成、過敏反應(yīng)。瘤內(nèi)注射偶見過敏性休克，甚至死亡。劑量過大可降低免疫功能，甚至可促進腫瘤生長。4.3.2干擾素干擾素具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。INF對感冒、乙型肝炎、帶狀皰疹和腺病毒性角膜炎等感染有預(yù)防作用。主要有發(fā)熱、流感樣癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(嗜睡、精神紊亂)，皮疹、肝功能損害。大劑量可致可逆性白細胞和血小板減少等。5%患者用后產(chǎn)生抗INF抗體，原因不明。4.3.3 白細胞介素-2臨床主要用于治療惡性黑色素瘤、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤等，尚可與抗艾滋病藥物合用治療艾滋病。不良反應(yīng)較為常見。4.3.4 左旋咪唑?qū)φＨ撕蛣游飵缀醪挥绊懣贵w的產(chǎn)生，但對免疫功能低下者，促進抗體生成。主要用于免疫功能低下者恢復(fù)免疫功能，可增強機體抗病能力。可與抗癌藥合用治療腫瘤，可改善多種自身免疫性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫功能異常癥狀。4.3.5 依他西脫抑制由TNF受體介導的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程。主要用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。不良反應(yīng)主要是局部注射的刺激反應(yīng)，4.3.6 轉(zhuǎn)移因子轉(zhuǎn)移因子(transferfactor,