外周T細胞淋巴瘤診療規(guī)范

1、外周T細胞淋巴瘤(非特指型)診療規(guī)范(征求意見稿)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科1 .概述外周T細胞淋巴瘤(PeripheralT-celllymphoma,PTCL)是一組起源于胸腺后成熟T淋巴細胞的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。NCCN201版明確指出PTCL包括4類亞型：外周T細胞淋巴瘤-非特指型(PeripheralT-celllymphoma,nototherwisespecified,PTCL-NOS,血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL),間變大細胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)和腸病

2、相關(guān)T細胞淋巴瘤(EnteropathyassociatedT-celllymphoma,EATL)。外周T細胞淋巴瘤，非特指型(PTCL-NOS是PTCL中最常見的亞型。所謂“非特指型”，是強調(diào)這一亞型與已明確的各種獨立的成熟T細胞淋巴瘤均不符合，即PTCL-NO以實是一大組不屬于已明確的任何一類獨特亞型的成熟T細胞淋巴瘤。PTCL-NOS1一類異質(zhì)性疾病，在細胞形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和臨床表現(xiàn)等方面均無特異性。本病屬于排除性診斷，即只有在排除其它獨立分型的T細胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS勺診斷。本病臨床表現(xiàn)為侵襲性病程，對化療不敏感，易復(fù)發(fā)，5年生存率僅為2545%2 .流行病

3、學(xué)PTCL-NOS1最常見的T細胞淋巴瘤亞型。在西方國家，PTCL-NOS所有NHL的7險10%占PTCL發(fā)病的30%而亞洲國家發(fā)病率更明顯高于歐美，占所有NHL的15町22%占PTCL發(fā)病的50%發(fā)病常見于中老年人，中位年齡55歲，兒童少見。男性多見，男女比例約為2:1。3 .病因及發(fā)病機制本病病因尚未明確，可能與EBV感染有一定關(guān)系，也可能與自身免疫功能降低或周圍環(huán)境影響有關(guān)。發(fā)病機制有待進一步研究。4 .臨床表現(xiàn)最常見的癥狀是無痛性淺表淋巴結(jié)腫大，常伴有B癥狀。淋巴結(jié)腫大以頸部和頜下淋巴結(jié)最常見，其次是腋窩和腹股溝。超過半數(shù)的患者可累及全身其他部位，如骨髓、肝脾和結(jié)外組織，結(jié)外受累以皮膚

4、和胃腸道多見，其次肺、唾液腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)也容易受累。部分患者可出現(xiàn)明顯的皮膚瘙癢高和嗜酸性粒細胞增多。外周血象的改變相對較輕40天，絕大多而少。少部分患者會伴有嗜血細胞綜合征，預(yù)后極差，中位生存時間僅數(shù)患者在一年內(nèi)死亡。多數(shù)患者在診斷時多為田-IV期，病程具有侵襲性。5 .病理PTCL-NOS!能起源于成熟（外周）T細胞發(fā)育的各個分化階段。病理組織學(xué)顯示，多數(shù)發(fā)生在淋巴結(jié)，少數(shù)在結(jié)外器官或組織。瘤細胞呈彌漫分布，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，常伴有炎性多形性背景。瘤細胞種類多樣且變化大，可以由小、中等或大細胞組成，多數(shù)為中到大細胞，胞核多形性，不規(guī)則，染色質(zhì)多或泡狀，核仁明顯，核分裂像多見。PTCL-NO

5、SE種形態(tài)學(xué)變異亞型：淋巴上皮樣細胞淋巴瘤（又稱Lennert淋巴瘤）、T區(qū)變異型淋巴瘤和濾泡樣型淋巴瘤。免疫表型檢測常表達一種或多種T細胞相關(guān)抗原，如CD3CD45ROCD2CD造。部分病例丟失的一種或多種成熟T細胞抗原（CD5CD刀；CD4+常見，少數(shù)病例CD4陰性、CD8陽性，兩者同時陽性的病例罕見。Ki-67陽性細胞超過70%預(yù)后差相關(guān)；大部分大細胞型腫瘤細胞CD30陽性，但顆粒酶B、穿孔素及TIA-1多為陰性，據(jù)此與間變大細胞淋巴瘤鑒別。部分結(jié)外病變病例CD56陽性，并常伴細胞毒性T細胞表型，但EBV陰性。細胞和分子遺傳學(xué)檢查：原位雜交檢測顯示EBV大多數(shù)情況下為陰性?；蛑嘏艡z測多

6、數(shù)病例為TCRaB陽性、TCaB陰性。遺傳學(xué)異常較常見，如+7q、+8q、+17q、+22q、5q-、10q-、12q-、13q-等，3號染色體三倍體在Lennert淋巴瘤多見。6 .診斷與分期PTCL-NOSE細胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細胞核分子遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)上無特異性，所以只有在排除其它獨立分型的T細胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS勺診斷。疾病分期采用AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)（詳見DLBCL®分）。7 .預(yù)后評估PTCL-NOM體預(yù)后比侵襲性B細胞淋巴瘤患者更差，5年生存率僅25%-45%臨床預(yù)后因素包括IPI/aaIPI（詳見DLBCL®分）和P

7、TCL-NOS預(yù)后指數(shù)（prognosticindexforPTCL-NOSPIT）。PIT預(yù)后指數(shù)：預(yù)后因素定義分值（齡大于等于60歲1血清LDH水平？高于正常1PS（一般狀態(tài)）評分2-41骨髓是否受累骨髓侵犯1危險度分組：0分低危；1分中低危；2分中高危，3或4分高危8 .治療8.1 治療前評估治療前必須進行以下檢查項目（1）病史包括B癥狀。（2）體格檢查：包括一般狀況、全身皮膚、淺表淋巴結(jié)（特別是韋氏環(huán)）、肝脾和腹部腫塊。（3）體能狀態(tài)。（4）實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖（EKG,LDH32-微球蛋白（B2-MG。（5）除常規(guī)檢查外，患者治療前都應(yīng)該接受骨髓穿刺和活檢，

8、以明確是否存在骨髓受侵犯。骨髓活檢樣本至少應(yīng)在1.0cm以上。（6）檢測HBVg面抗原/抗體和核心抗原/抗體、HBVDNA貝數(shù)以及HIV,對丙型肝炎指標(biāo)的檢測只要求在高危個體中進行。（7）影像學(xué)檢查：所有患者應(yīng)行頸部、胸部、腹部、盆腔CT檢查；PET-CT已經(jīng)在國際上廣泛地應(yīng)用于淋巴瘤患者的精確診斷和療效評價，建議進行；心臟超聲影像；胃腸道受侵時行胃腸內(nèi)鏡檢查；中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS受侵時行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI檢查。8.2 總體治療策略PTCL-NO卻身是一組異質(zhì)性的疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、診斷困難、缺乏隨機對照研究等原因，其最佳治療方案和治療策略尚存在爭議。目前治療主要借鑒于DLBC

9、L即以CHOP為基礎(chǔ)的化療方案。但采用CHO胎療的長期生存率僅為20%而一些臨床研究顯示高強度聯(lián)合化療可能有生存優(yōu)勢，故NCCNt薦本病患者選擇臨床試驗或大劑量化療。NCCN隹薦的總體治療原則：對經(jīng)年齡調(diào)整的IPI（ageadjustIPI,aaIPI）低危或低中危的I、n期患者推薦臨床試驗（首選）或68個周期的聯(lián)合化療加受累野3040Gy的放療.對于aaIPI高?；蚋咧形５腎、n期及田、IV期患者首先推薦臨床試驗，或者68個周期的聯(lián)合化療加或不加局部放療。對于復(fù)發(fā)難治的PTCL-NO滯者，則推薦臨床試驗、二線治療方案或姑息性放療。8.3 NCCN推薦的具體化療方案可供選擇的一線治療方案包括C

10、HOPCHOEPEPOCH口HyperCVAD/MTX-AraC適合大劑量化療患者的二線方案：DHAPESHAPGDPGemOxICE和MINE不適合大劑量化療患者的二線方案：阿侖單抗（抗CD52mAbalemtuzumab）、硼替佐米（bortezomib）、地尼白介素-白喉毒素連接物（denileukindiftitox）、普拉曲沙（Pralatrexate,商品名Folotyn）、羅米地辛（Romidepsin,depsipeptide）、吉西他濱（Gemcitabine）和放射治療。對預(yù)后不良的年輕患者可以考慮自體或異基因造血干細胞移植。9 .療效評估與隨訪9.1 療效評估：中期療效評

11、估存在一定的預(yù)后價值，可考慮在完成24個療程的治療后進行，（具體療效標(biāo)準(zhǔn)參考DLBCL部分）。評估結(jié)果為CRW患者應(yīng)繼續(xù)完成既定治療方案，評估結(jié)果為PR而腫瘤體積縮小程度較高的患者也可考慮繼續(xù)完成既定治療方案或加入針對局灶腫塊的RT,評估2果為PR但腫瘤體積縮小程度不理想的患者可考慮直接轉(zhuǎn)入二線治療，而評估結(jié)果為疾病穩(wěn)定或進展的患者則應(yīng)立即轉(zhuǎn)入二線治療。治療全部完成后的療效評估建議在治療完成后8周進行。9.2 隨訪時間：完成治療后第1年每3個月1次；第2年每6個月1次，3年以上每年1次。9.3 隨訪內(nèi)容：血常規(guī)、肝腎功能、LDHB2-MGEKG腹部（肝臟、胰臟、腹膜后）B超、X線胸片（正側(cè)位）

12、或CT,以及其他必要檢查。附錄：常用化療方案匯總（NCCN!南推薦）一線化療方案：CHOEPCTX750mg/m2/d,ivd1阿霉素（ADM50mg/m2/d,ivd1VCR2mg/d或VDS4mg/d,ivd1VP16100mg/m2/d,iv,d1-3強的松（Pred）100mg/d,pod1-5（可改用DEX靜滴）CHOP-14/CHOP-21CTX750mg/m2/d,ivd1阿霉素（ADM50mg/m2/d,ivd1VCR2mg/d或VDS4mg/d,ivd1強的松（Pred）100mg/d,pod1-5（可改用DEX靜滴）DA-EPOCHVP1650mg/m2/d,iv,d1-4

13、,維持24hrVCR0.4mg/m2/d,iv,d1-4,維持24hrADM10mg/m2/d,iv,d1-4,維持24hrCTX750mg/m2/d,iv,d5Pred60mg/m2/d,iv,d1-5HyperCVAD/MTX+AraC:Cycles1,3,5,7CTX300mg/m2/Q12h,ivd1-3;Mesna解救600mg/m2,ivd1-3阿霉素(ADM50mg/m2/d,ivd4VCR2mg/d或VDS4mg/d,ivd4,11DEX40mg/d,po/ivd1-4,11-14Cycles2,4,6,8MTX200mg/m2iv(2h)d1MTX800mg/m2iv(22h

14、)d1四氫葉酸(THFA)首次50mg,隨后15mgivQ6hMTX后12小時，至MTX血藥水平<0.1umol/LAraC3g/m2(年齡n60歲，1g/m2)iv,Q12hd2,3甲強龍(methylprednisolone;MP)50mgiv,Q12hd1-3一線鞏固方案：高劑量化療+干細胞移植(自體或異基因)二線治療：擬干細胞移植者：DHAP順粕(cisplatin)0.1g/m2/d,ivd1,維持24hrAra-C2g/m2/12h，ivd2DEX20mg/q12h,ivorpod1-4ESHAPVP-1660mg/m2/d,ivd1-4甲強龍(MP)500mg/d,ivd1

15、-4順粕(cisplatin)25mg/m2/d,ivd1-4(維持24hr)Ara-c2g/m2/d,ivd5DA-EPOCHVP1650mg/m2/d,iv,d1-4,維持24hrVCR0.4mg/m2/d,iv,d1-4,維持24hrADM10mg/m2/d,iv,d1-4,維持24hrCTX750mg/m2/d,iv,d5Pred60mg/m2/d,iv,d1-5GDP吉西他濱(Gemcitabine;GEM)1000mg/m2/d,ivd1,8Dex40mg,ivd1-4順粕(cisplatin)75mg/m2/divd1GemOx吉西他濱(GEM1000mg/m2,iv,d1,8;奧沙利粕(L-OHP130mg/m2,iv,d1;ICE:異環(huán)磷酰胺(IFO)1g/m2,iv,d1-3；Mesna解救400mgivq8h,d1-3;卡粕(CBP,AUC=5max800mg,iv,d2;依托泊普(VP-16)100mg/m2iv,d1-3MINEIFOS1.33g/m2/d,iv,d1-3MIT8mg/m2,iv,d1VP-1665mg/m2/d,iv,d1-3普拉曲沙注射劑(Pralatrexate,Folotyn)葉酸模擬代謝抑制劑；中國未上市羅米地辛(Romidepsin,depsipeptide)組蛋白去乙?；敢种?/p>