第二十五章 影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第二十五章第二十五章 影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)v【學(xué)習(xí)要求】v1、掌握環(huán)孢素、他克莫司的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。v2、熟悉影響環(huán)孢素、他克莫司血藥濃度的因素。v3、了解環(huán)孢素、他克莫司體液藥物濃度測定方法。概述概述 近年來，利用藥物影響機(jī)體的免疫功能以達(dá)到防治疾病的目的受到廣泛重視。此類藥物通過影響免疫應(yīng)答反應(yīng)和免疫病理反應(yīng)而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，故又稱免疫調(diào)節(jié)藥(immunomodulators)。按其作用方式不同，可分為免疫抑制藥(immunosuppressive drugs)和免疫增強(qiáng)藥(

2、immunopotentiating drugs)。它們在臨床上主要用于防治免疫功能異常所致的疾病。 免疫增強(qiáng)又稱免疫刺激藥(immunostimulants)，是一類能增強(qiáng)機(jī)體特異性和非特異性免疫功能的藥物，主要用于免疫缺陷性疾病、慢性難治性感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。常用藥物有卡介苗、左旋咪唑、胸腺素、干擾素、白細(xì)胞介素-2等。 免疫抑制藥是一類主要用于治療組織器官移植和自身免疫性疾病的藥物，它們多缺乏特異性，對正常和異常的免疫反應(yīng)均呈抑制作用。常用藥物有腎上腺皮質(zhì)激素類、細(xì)胞毒類及微生物代謝產(chǎn)物類。該類藥物主要用于器官移植物的排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病等。免疫抑制藥免疫抑制藥環(huán)孢素環(huán)孢素

3、(cyclosporin) 環(huán)孢素(cyclosporin)，又稱環(huán)孢菌素(cyclosporin A，CsA)、山地明，是一種由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽化合物，具有親脂性具有親脂性，由多胞木霉菌和柱胞霉菌的代謝產(chǎn)物中提得，已能化學(xué)合成。 已證明該化合物具有強(qiáng)大的免疫抑制效能且對骨髓毒性很低。現(xiàn)廣泛用于器官移植手術(shù)患者器官移植手術(shù)患者，以預(yù)防和治療同種移植排斥反應(yīng)，顯著提高移植臟器的存活率。該藥還可作為中度和嚴(yán)重發(fā)育不良性貧血患者的首選治療藥物，也可以使膽汁淤積性肝硬化得到改善。 由于環(huán)孢素有肝毒性、腎毒性和在器官移植中個(gè)體藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在極大的差異，劑量過高會(huì)產(chǎn)生腎毒性腎毒性，劑量過

4、低又不能控制排斥反應(yīng)。環(huán)孢素環(huán)孢素(cyclosporin)【體內(nèi)過程】1、吸收 環(huán)孢素可口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射。由于肌內(nèi)注射現(xiàn)已不用。 口服CsA的生物利用度個(gè)體差異很大，是需要做血藥濃度監(jiān)測的主要原因。環(huán)孢素主要在小腸吸收，吸收緩慢而不完全，吸收t1/2為0.62.3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間3.06.0小時(shí)。環(huán)孢素環(huán)孢素(cyclosporin)2、分布 CsA的分布呈多房室模型，并易分布至細(xì)胞內(nèi)?？焖俜植枷鄑1/2為0.10小時(shí)，慢分布相t1/2為1.1小時(shí)。在全血中CsA與紅細(xì)胞及血漿蛋白結(jié)合率很高，其分布與血藥濃度、血細(xì)胞比容、溫度及脂蛋白濃度諸因素密切相關(guān)。 CsA的親脂性決定了其在脂肪組

5、織中濃度較高，如肝、胰、肺、腎上腺、脾和淋巴結(jié)中CsA的濃度要高于血清，在患者停藥后一段時(shí)間，組織中仍可保持一定濃度。 CsA也可進(jìn)入胎盤及從乳汁中分泌，妊娠期CsA可在羊水中被檢出。新生兒出生48小時(shí)后周圍血中可測到CsA，母體乳汁中也可測到微量CsA，因此，妊娠期及哺乳期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用CsA。環(huán)孢素環(huán)孢素(cyclosporin)3、代謝 CsA主要由肝臟代謝，由CYP3A(CYP3A4和CYP3A5)酶系代謝。代謝產(chǎn)物及原形藥進(jìn)入膽汁從糞便排出。研究表明，CsA是個(gè)低、中度清除的藥物，其清除t1/2在不同個(gè)體中有很大差異。影響代謝的主要因素有疾病狀態(tài)、年齡及合并用藥等。CsA的藥物代謝動(dòng)力學(xué)還受年齡影響。兒童的清除率要比成人高，因此患者的用藥劑量應(yīng)高于成人。4、排