基因檢測(cè)在臨床使用華法林的應(yīng)用方法

1、曾 明基因檢測(cè)技術(shù)在臨床使用華法林治療中的應(yīng)用嘉興市第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心2016-4-212% 華法林華法林中國(guó)心房顫動(dòng)抗栓治療現(xiàn)狀60% 無(wú)抗凝38%胡大一等。中華內(nèi)科雜志，2004；孫藝紅等。中華內(nèi)科雜志，2004；43：258-2609.64%華法林90.36% 非抗凝人群流調(diào) 住院病人2治療效果治療效果出血風(fēng)險(xiǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)華法林使用的問(wèn)題 治療窗窄，有效治療濃度2.20.4 g/mL； 個(gè)體化差異大； 藥物起效和失效緩慢； 需要頻繁調(diào)整藥物劑量：凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR) INR = (patient PT/mean normal PT)IS

2、I INR 2.0 3.0 需要頻繁檢測(cè)INR并調(diào)整劑量大大阻礙了 華法林臨床使用的易用性。確定華法林劑量需要數(shù)周時(shí)間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！基因型預(yù)測(cè)起始劑量 FDA華法林鈉(Coumadin)藥品說(shuō)明書(shū)中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量。目錄目錄1.通常臨床中如何使用華法林的2.基因檢測(cè)技術(shù)3.基因檢測(cè)對(duì)臨床使用華法林的意義常規(guī)進(jìn)行華法林抗凝治療建議中國(guó)人的初始劑量為13 mg(國(guó)內(nèi)華法林主要?jiǎng)┬蜑?5 mg和3 mg)，可在24周達(dá)到目標(biāo)范圍華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR 2030，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。不建議低強(qiáng)INRT和5上游區(qū)的-1

3、639GA目前研究已經(jīng)證實(shí)一1639GA和1173CT兩個(gè)位點(diǎn)是完全連鎖的 -1639A=1173T=華法林低劑量 -1639G=1173C=華法林高劑量華法林的藥效學(xué) 通過(guò)抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，從而發(fā)揮抗凝作用。 體內(nèi)環(huán)氧型維生素K被還原為氫醌型維生素K由維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC）完成，華法林主要是抑制該酶而產(chǎn)生作用。 VKORC1基因突變導(dǎo)致其對(duì)華法林的敏感性發(fā)生變化。基因檢測(cè)指導(dǎo)華法林用藥 CYP2C9：與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)1。 VKORC1：華法林的

4、作用靶點(diǎn)，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對(duì)華法林的治療效果有很大影響2,3。1.Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction J. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.2.DAndrea G , DAmbrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in t

5、he dose-antociagulant effect of warfarin J . Blood , 2005 , 105:645-9.3.Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 J. Nature , 2004, 427(6974):537-41.要要記記得得 攜帶CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較

6、小。 VKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于 -1639GA或GG（1173TC或CC）。 CYP2C9 + VKORC1 CYP2C9 + VKORC1 如何調(diào)整劑量？如何調(diào)整劑量？要要記記得得 基因型預(yù)測(cè)起始劑量 華法林鈉(Coumadin)藥品說(shuō)明書(shū)中藥品說(shuō)明書(shū)中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始初始劑量劑量。綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量 國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通過(guò)大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)算法（比前面更精

7、細(xì)、精確），它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。 聯(lián)合會(huì)由4大洲9個(gè)國(guó)家的21個(gè)研究組組成 共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 g

8、enotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genoty

9、pe is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African Am

10、erican, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, or rifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zeroD=5.478-0.010

11、D=5.478-0.010年齡年齡+0.017+0.017體重體重+0.776+0.776CYP2C9-CYP2C9-3.4063.406VKORC1_x1-4.826VKORC1_x1-4.826VKORCl_x2VKORCl_x2在方程中年齡項(xiàng)輸入歲數(shù)，體重輸入公斤數(shù)，CYP2C9基因型如果為*1/*3型輸入0，如果為*1/*1型輸入1，VKORCl基因型如果為AA型，在VKORC1_x1中輸入0，在VKORC1_x2中輸入1，如果為GA型，在VKORCl_x1中輸入1，在VKORC1_x2中輸入0，如果為GG型，VKORCl_x1和VKORCl_x2均輸入0。y變量為華法林劑量(D)。本

12、研究提示患者的年齡、體重、CYP2C9和VKORCl基因多態(tài)性解釋了約64的華法林劑量差異。改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量 http:/www.WarfarinD將來(lái)模式 CYP2C9、VKORC1基因檢測(cè)華法林初始劑量計(jì)算INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快速確定華法林劑量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險(xiǎn)用藥3-5天后首次驗(yàn)血，初期每周2次，穩(wěn)定后每月1次。此外，這種檢測(cè)還有沒(méi)有其他應(yīng)用方式？T H A N K Y O U謝謝參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：1. 曾婷,等.華法林藥物基因組學(xué)的研究推動(dòng)其個(gè)體化醫(yī)療的進(jìn)程華法林藥物基因組學(xué)的研究推動(dòng)其個(gè)體化醫(yī)療的進(jìn)程J. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 2009, 23(2):146-151.2. 向倩, 王梓凝, 謝秋芬,等. 房顫患者的華法林基因個(gè)體化治療房顫患者的華法林基因個(gè)體化治療J. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2014, 30(1):43-44.3. 姚懿, 袁晉青. 基因檢測(cè)指導(dǎo)下的抗血小板治療最新研究進(jìn)展基因檢測(cè)指導(dǎo)下的抗血小板治療最新研究進(jìn)展J. 心血管病學(xué)進(jìn)展, 2015, 36(1):23-26.4. 張抗懷, 王娜, 蔡艷,等. 我院開(kāi)展藥物相關(guān)基因檢測(cè)的實(shí)踐與體會(huì)我院開(kāi)展藥物相關(guān)基因檢測(cè)的實(shí)踐與體會(huì)J. 西北藥學(xué)雜志, 2014(6):653-654.5. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心