他汀類藥物的臨床藥學(xué)與力清之

1、他汀類藥物的臨床藥學(xué)與他汀類藥物的臨床藥學(xué)與匹伐他汀匹伐他?。η逯η逯┑呐R床地位的臨床地位Source: American Society of Health Systems Pharmacists:Patient Concerns National Survey Research Report, 1999.N=1008表示關(guān)心一個在繁忙一個在繁忙的臨床工作的臨床工作中經(jīng)常被忽中經(jīng)常被忽視的問題！視的問題！地高辛地高辛+伊曲康唑伊曲康唑地高辛地高辛+喹尼丁喹尼丁布洛芬布洛芬+鋰鹽鋰鹽氨甲喋呤氨甲喋呤+復(fù)方新諾明復(fù)方新諾明美托洛爾美托洛爾+氟西汀氟西汀咪達(dá)唑侖咪達(dá)唑侖+舒芬太尼舒芬太尼硝

2、苯地平硝苯地平+鎂鎂諾氟沙星諾氟沙星+茶堿茶堿苯妥英苯妥英+胺碘酮胺碘酮苯妥英苯妥英+氯霉素氯霉素苯妥英苯妥英+西咪替丁西咪替丁普萘洛爾普萘洛爾+氟西汀氟西汀羅紅霉素羅紅霉素+地高辛地高辛索他洛爾索他洛爾+地爾硫卓地爾硫卓鏈霉素鏈霉素+泮庫溴銨泮庫溴銨布洛芬布洛芬+芬太尼芬太尼*Spencer et al, American Heart Journal 2005,150(4):838-84270%70%以上的病人同時合用兩種以上的藥物以上的病人同時合用兩種以上的藥物0 02525505075751001002 24 48 8正在應(yīng)用藥物數(shù)正在應(yīng)用藥物數(shù)發(fā)生相互作用比例發(fā)生相互作用比例(%)(%

3、)18%18%50%50%90%90%7在吸收，分布，代謝，排泄中，在吸收，分布，代謝，排泄中，藥物濃度的變化藥物濃度的變化藥效學(xué)的拮抗和協(xié)同藥效學(xué)的拮抗和協(xié)同增強或減弱作用增強或減弱作用藥效學(xué)藥效學(xué)35%35%細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450P450（CYPCYP）96%96%抑制抑制70%70%其他其他4%4%其他其他7%7%NO HH OC O2N aOFO HH OC O2N aH OOOOOH OOONO HH OC O2N aFNO HH OC O2-H NOF2Ca2+NO HH OC O2-F2Ca2+NNNSOOO HH OC O2-F2Ca2+Medical Consultatio

4、n & New Remedies 2003; 40(5): 351J Clin Pharmacol.2002; 42(8): 835, J Clin Pharmacol.2003;43(9):1015*：用首過代謝模型的推斷值10（共軛體）（共軛體）F FN NOHOHOHOHCOOHCOOHCOOHCOOHN NF FCYP2C9CYP2C9UGTUGT* * F FCOOHCOOHOHOHOHOHN NHOHOOHOHF FN NO OO O* *UGT:UDP(Uridine diphosphate) glucuronosyl transferase11十二指腸十二指腸主要主要糞

5、便排泄糞便排泄口服口服再吸收再吸收肝攝取匹伐他汀肝攝取匹伐他汀90%以上是經(jīng)過以上是經(jīng)過一種特異性分布于肝細(xì)胞基底膜一種特異性分布于肝細(xì)胞基底膜上的轉(zhuǎn)運蛋白有機陰離子轉(zhuǎn)運多上的轉(zhuǎn)運蛋白有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽肽1B1 ( SLCO1B1)轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運的CYP3ACYP3ACYP2C9CYP2C9硫酸化為無活性產(chǎn)物硫酸化為無活性產(chǎn)物從腎排出從腎排出洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀西立伐他汀體內(nèi)體內(nèi)60%60%以上的藥物以上的藥物氟伐他汀氟伐他汀匹伐他汀匹伐他汀 僅僅2%2%普伐他汀普伐他汀活性或活性或非活性代謝產(chǎn)物通非活性代謝產(chǎn)物通過膽汁過膽汁或尿液排出或尿液排出瑞舒伐他

6、汀瑞舒伐他汀CYP2C8CYP2C8P-P-糖蛋白水平相互作用糖蛋白水平相互作用CYP 450 CYP 450 酶水平相互作用酶水平相互作用98%98%原型腸道排出原型腸道排出Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28 (3): 263-275相互作用的發(fā)生率超級他汀 全能冠軍卓越的卓越的療效療效+ +良好的良好的安全性安全性今回報告部分今回報告部分PMSlong term special study03m1year2year方法方法- 觀觀察口服察口服藥藥物物3月內(nèi)的情況作月內(nèi)的情況作為為上市后的再上市后的再評評價價-觀觀察口服察口

7、服藥藥物物2年內(nèi)的情況作年內(nèi)的情況作為長為長期期專項專項研究研究 Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007KOWA house data50MeanS.D.、（）：No. of patients250200100（mg/dL）0164.837.6（12,401）0111.430.9（5,474）111.030.2（3,704）111.929.6（3,686）110.828.7（2,867）122852104150p0.001p0.001p0.001p0.001t 檢驗（vs. 治療前）-29.126.9（2,424）-28.225.0（3,213）-29.224.3（3,2

8、37）-29.424.9（4,927）% 變化(wks)*: p0.001 （vs. 治療前）MeanS.D. mg/dLJpn Pharmacol Ther 36（8）：709, 2008One- sample t-檢驗(mg/dL)+19.9%*40383603441.835.042治療前治療后Baseline 150mg/dL248.2181.0No. of Patients investigated普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀1 1)瑞蘇伐他汀瑞蘇伐他汀2)2)匹伐他汀匹伐他汀3)3)25,00020,00015,00010,0005,0000D

9、ate form IF of each statin9,4438,1234,8814,8058,79519,9211) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 20071510506.112.011.1匹伐他汀3)阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀發(fā)發(fā)生生率率（）（） 576 4,805 978 8,795 1,206 19,9210.30.20.100.030.170.34匹伐他汀3)阿托伐他汀阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2）發(fā)發(fā)生生率率（）（）0.48 4,8

10、05308,7956 19,921不良反應(yīng)（累計）不良反應(yīng)（重癥病例）1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007乳酸脫乳酸脫氫氫酶酶増加増加肌肌紅紅素素増加増加20.501.51ALP増加増加ALT増加増加AST増加増加-GTP増加増加1.040.410.180.670.190.090.15 0.180.051.830.690.901.140.530.711.940.590.52阿托伐他汀阿托伐他汀1） ）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2） ）匹伐他汀匹伐他汀3） ）:LI

11、VES Study不良反不良反應(yīng)應(yīng)發(fā)發(fā)生生率（）率（）1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 20070.40.100.30.2阿托伐他汀阿托伐他汀1)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2)匹伐他汀匹伐他汀3)Glucose increasedHbA1c increased觀查例數(shù)4,8058,79519,9210.370.01 0.010.010.020.25(%)1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jp

12、n Pharmacol Ther 35: 9, 2007普伐他汀商品名阿托伐他汀.沒有記載沒有記載氟伐他汀.辛伐他汀力清之HbA1C升高（）血糖值升高（）.高血糖、糖尿病慎重給藥不良反應(yīng)重度不良反應(yīng)使用注意各社最新添付文書承認(rèn)時瑞舒伐他汀00.10.20.30.050.120.39不良反不良反應(yīng)應(yīng)發(fā)發(fā)生率生率（）（）0.4匹伐他汀匹伐他汀3） ）19,9219阿托伐他汀阿托伐他汀1） ）4,8056瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2） ）8,79534調(diào)查調(diào)查病例病例數(shù)數(shù)不良反不良反應(yīng)應(yīng)發(fā)發(fā)生病例生病例腎臟及腎臟及尿路尿路疾病疾病不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)生率率1) Prog Med 25: 131, 200

13、5, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007匹伐他汀匹伐他汀6 4,805348,7959 19,921（ （0.05%） ）（ （0.12%） ）（ （0.39%） ）腎臟腎臟及及尿路尿路疾病疾病不良反不良反應(yīng)應(yīng)發(fā)發(fā)生明生明細(xì)細(xì)1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007Topol EJ Topol EJ ，2004 2004 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評：新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評： In th

14、e management of atherosclerotic vascular disease, statin drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of death, heart attack, and stroke. 在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他要血管事件如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物。類的藥物。 美國心臟病學(xué)雜志主編美國心臟病學(xué)雜志主編RobertsRoberts教授教授 對對他汀類藥物評價：他汀類藥物評價：“他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物”。國際心血管專家如何評價？國際心血管專家如何評價？他汀在動脈粥樣硬化治療中的價值他汀在動脈粥樣硬化治療中的價值強強弱弱Pitavast