化學(xué)的論文文獻(xiàn)的綜述

1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案本科畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）文獻(xiàn)綜述學(xué)院化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院專業(yè)化學(xué)學(xué)生姓名學(xué)號(hào)指導(dǎo)教師職稱合作導(dǎo)師職稱論文題目5-氯水楊醛縮-2-氨甲基苯并咪唾希夫堿與銅配合物的晶體結(jié)構(gòu)及與DNA和BSA作用1.引言癌癥成為二”紀(jì)以來(lái)人類健康的主要?dú)⑹?，是僅次于心血管病的第二大死因，化療是目前治療癌癥的重要手段。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，2008年的癌癥死亡人數(shù)達(dá)760萬(wàn)（約占所有死亡人數(shù)的13%）。全世界癌癥死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將繼續(xù)上升， 到2030年將超過1310萬(wàn)。迄今為止，治療癌癥的藥物已達(dá)幾十種，但是由于癌 癥發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，能治愈癌癥的藥物還很罕見。因此，繼續(xù)研究抗癌藥物及其作用 機(jī)制具有重大的現(xiàn)實(shí)意義和理

2、論價(jià)值1 o自1965年，美國(guó)化學(xué)家Bosenberg 2 等首次發(fā)現(xiàn)順柏trans-Pt（NH 3）2Cl2具有強(qiáng)抗月中瘤活性后，無(wú)機(jī)金屬配合物作為抗 癌藥物的研究引起化學(xué)工作者的極大重視。Bensichem和Farrel2發(fā)現(xiàn)用芳香氮雜 環(huán)堿取代簡(jiǎn)單的氨（NH3）后，所得配合物trans-Pt（py） 2c0的抗癌活性與順柏相比 進(jìn)一步增強(qiáng)，含氮雜環(huán)的金屬配合物更加受到化學(xué)家的青睞。雖然目前此類抗癌藥 物為數(shù)眾多，但真正應(yīng)用于臨床而且效果很好的廣譜抗癌藥物十分有限，并存在不 同程度的毒副作用。核酸是生物體中重要的遺傳物質(zhì)，許多預(yù)防和治療癌癥的藥物都是以核酸中的DNA為靶分子而設(shè)計(jì)的。其基本

3、原理就是配合物中的金屬離子與 DNA螯合，或配 體嵌入DNA堿基對(duì)，引起癌細(xì)胞 DNA損傷，復(fù)制和轉(zhuǎn)錄受到障礙，從而阻止癌 細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂，并導(dǎo)致其死亡。血清白蛋白是血漿中含量最豐富的一種蛋白質(zhì)， 能與人體中許多內(nèi)源性、外源性化合物結(jié)合而起到貯備和運(yùn)輸作用，藥物藥效的發(fā) 揮在一定程度上還取決于其與血清白蛋白的結(jié)合強(qiáng)弱。因此，從分子水平研究金屬 配合物與DNA或蛋白質(zhì)之間的相互作用對(duì)于設(shè)計(jì)、合成新型的抗菌抗癌藥物具有 重要的指導(dǎo)意義。Schiff堿是一類由活潑跋基化合物與伯胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成的具有 RiR2C=NR3R4結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物，結(jié)構(gòu)的靈活多樣和C=N自身的特性，賦予其許 多重要的化學(xué)

4、和生物功能。通常席夫堿是由胺和活性染基縮合而成。席夫堿類化合 物及其金屬配合物主要在藥學(xué)、催化、分析化學(xué)、腐蝕以及光致變色領(lǐng)域的重要應(yīng) 用。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，席夫堿具有抑菌、殺菌、抗月中瘤、抗病毒的生物活性3；在催化領(lǐng)域，席夫堿的鉆、鍥和鉗的配合物已經(jīng)作為催化劑使用4；在分析化學(xué)領(lǐng)域，席夫堿作為良好配體，可以用來(lái)鑒別、鑒定金屬離子和定量分析金屬離子的含量5；在腐蝕領(lǐng)域，某些芳香族的席夫堿經(jīng)常作為銅的緩蝕劑6；在光致變色領(lǐng)域，某些含有特性 基團(tuán)的席夫堿也具有獨(dú)特的應(yīng)用7。苯并咪唾是維生素B12的主要組成部分，具有 廣泛的藥理活性網(wǎng)。含苯并咪睡的小分子能與 DNA雙螺旋中富含AT堿基系列特異 性地結(jié)合9

5、;含苯并咪唾的金屬配合物能很快水解磷酸二酯鍵，并能水解切割 pBR322 DNA 10。2 .苯并咪口坐類Schiff堿及其配合物的研究現(xiàn)狀Schif堿長(zhǎng)期受到重視，因它的基本結(jié)構(gòu)中含 C=N結(jié)構(gòu)，具雜化軌道上的N原子具有孤對(duì)電子11,所以賦予它重要的化學(xué)與生物學(xué)上的意義。Schiff堿合成相對(duì)容易，且具有良好的絡(luò)和作用，容易與大部分金屬離子形成配合物，形成的配合物 有許多獨(dú)特的性能，如氧化還原、催化發(fā)光12,以及它們與生命現(xiàn)象相關(guān)聯(lián)的化學(xué) 模擬13,某些席夫堿及其金屬元素配合物具有抗菌14、抗病毒、抗癌15等生理活 性。苯并咪唾是一個(gè)使人們十分感興趣的雜環(huán)化合物，這主要是它存在于多種天然 藥

6、物如氟鉆胺素(B12)和各種不同的藥物中如奧美拉哇等16 o苯并咪唾環(huán)中，可在 咪睡環(huán)的1-位和2-位取代。研究表明，如在2-位取代時(shí)，可提高其生理活性17 o 如在苯環(huán)上的5(6)-位取代，如引入竣基或竣酸衍生物如酯基或酰胺基，可使其成 為一種新的潛在的抗月中瘤和抗絲蟲病藥。如上所述，Schiff堿和苯并咪睡都具有很好的生物活性及許多其他性能，設(shè)想在 Schiff堿配體引入苯并咪唾基，有可能表現(xiàn) 更典型的生物活性及其他性能。國(guó)內(nèi)開展Schiff堿配合物的研究比較好的小組比較 多，但所合成的主要是含叱噬環(huán)和唾咻環(huán)的剛性或半柔性的配體，然后與過渡金屬 或稀土金屬進(jìn)行分子組裝。而對(duì)在Schiff堿

7、配體中引入苯并咪唾基的研究則相對(duì)比 較少。國(guó)外對(duì)含苯并咪唾基 Schiff堿配體及配合物的研究比國(guó)內(nèi)相對(duì)要多一些。埃 及的 G.G. Mohamed 小組18、印度的 M. Kandaswamy 小組19、美國(guó)的 Michael K. Chan小組20都曾發(fā)表過這方面的研究成果。3 . Schiff堿的合成方法Schiff堿配合物的合成方法主要有直接合成法和分步合成法，分步合成法得到 的產(chǎn)品無(wú)論是在產(chǎn)品產(chǎn)率上，還是在產(chǎn)品純度上都較直接合成法理想。當(dāng)反應(yīng)活性 低或選擇性不好，用前述兩種方法合成的產(chǎn)物不穩(wěn)定或者產(chǎn)率低時(shí)，可選用模板合 成法。所謂模板合成法就是將金屬離子作為模板試劑加入到染基化合物中

8、與胺類化合物反應(yīng)的一類合成方法。如在合成二城基化合物和多胺的 Schiff堿配體及其配合 物時(shí)多采用此方法。當(dāng)合成的Schiff堿在反應(yīng)溶劑中溶解度很小，上述三種合成方 法均不適用時(shí)，一般采用逐滴反應(yīng)法，即向胺類化合物與金屬離子的混合溶液中逐 滴活潑碳基化合物溶液的一種方法21。這些合成方法適用于不同類型的 Schiff堿金 屬配合物，它們各有優(yōu)缺點(diǎn)。4 . DNA的組成及結(jié)構(gòu)22-26核酸是生物體中重要的大分子，它不僅是遺傳信息的攜帶者，還是基因表達(dá)的 物質(zhì)基礎(chǔ)。生物的生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖、變異等生命活動(dòng)都與核酸密切相關(guān)。因此， 核酸是分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中的重要分子。核酸的基本結(jié)構(gòu)單元是核甘酸

9、（nucleotide）,核甘酸由核甘（包括堿基、戊糖）和磷酸組成。根據(jù)戊糖是 D-核糖或D-2-脫氧核糖，將核酸分為核糖核酸（RNA）和 脫氧核糖核酸（DNA）兩類。DNA的堿基包括腺喋吟（A）、鳥喋吟（G）、胞喀噬（C）和 胸腺喀呢（T）（圖1.1）腺喋吟6）鳥噂吟（燈） 胸腺啼喘（T） 胞嚅嚏圖1.1 DNA堿基的結(jié)構(gòu)脫氧核甘酸之間由3' 5 -磷酸二酯鍵連接起來(lái)形成單鏈，稱為 DNA的一級(jí)結(jié) 構(gòu)?；虻谋磉_(dá)取決于 DNA的一級(jí)結(jié)構(gòu)。1953年，Watson和Crick在前人研究 工作的基礎(chǔ)上，根據(jù)DNA結(jié)晶的X-衍射圖譜和分子模型，提出了著名的 DNA雙 螺旋結(jié)構(gòu)模型（見圖1.

10、2）。雙螺旋結(jié)構(gòu)是DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)的最基本形式。其穩(wěn)定因素有：（1）互補(bǔ)堿基的氫鍵。這是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的重要特征之一，DNA的許多性質(zhì)都與此有關(guān)。（2）堿基堆積力。同一條鏈中的相鄰堿基之間的非特異性作用力，即疏水作用力和 Van der Waal力。（3）帶負(fù)電荷的磷酸殘基與介質(zhì)中正離子（如 Na+）間形成的離子鍵。圖1.2 DNA的分子結(jié)構(gòu)5 .小分子與DNA作用的基本方式DNA分子中平行堆積的堿基、聚合的陰離子磷酸骨架和兩條核酸鏈螺旋形成 的大溝、小溝均為小分子的識(shí)別位點(diǎn)。5.1 非共價(jià)結(jié)合非共價(jià)結(jié)合主要指的是氫鍵、離子鍵、范德華力和疏水作用等。雖然這些作用 比較弱，但在分子水平的生命現(xiàn)象

11、中卻是一種決定性的因素，包括靜電、溝面和插 入三種模式27。5.2 共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合是指金屬配合物中的金屬離子與 DNA分子中的各種堿基以共價(jià)鍵結(jié) 合形成加合物。與非共價(jià)結(jié)合比較，靶向分子與 DNA共價(jià)結(jié)合的序列特異性識(shí)別 能力要強(qiáng)的多。例如順柏中的Pt(II)原子能夠與DNA小溝中同一條鏈上相鄰鳥喋吟 d(GpG)的N7共價(jià)結(jié)合形成鏈內(nèi)加合物，使 DNA雙鏈解旋并產(chǎn)生彎曲28。5.3 切割作用核酸切割就是通過化學(xué)反應(yīng)將長(zhǎng)鏈的核酸分子斷裂成較短的碎片。過渡金屬配 合物對(duì)DNA的切割反應(yīng)根據(jù)機(jī)理可分為兩類29。6 . DNA與配合物的作用及其研究方法由于DNA具有大小溝槽、帶負(fù)電的磷酸骨架和堆積

12、的堿基對(duì)的特殊結(jié)構(gòu)，決 定了金屬配合物與DNA鍵合位點(diǎn)及其起作用模式。金屬與 DNA的作用方式主要 有三種：非共價(jià)結(jié)合、共價(jià)結(jié)合、切割作用。非共價(jià)結(jié)合屬于弱作用鍵，主要包括 氫鍵、離子鍵、范德華力和疏水作用 M刀堆積等。這些作用雖然較弱，但在分子水 平的生命現(xiàn)象之中卻是一種決定因素，形成了核酸生物功能所需要的空間機(jī)構(gòu)。金 屬配合物利用其平面或接近平面的芳香環(huán) (如鄰菲羅咻、二叱噬吩嗪、菲釀二亞胺) 插入DNA分子雙螺旋平行堆積的堿基對(duì)之間與 DNA相互結(jié)合，其作用力主要來(lái) 自芳環(huán)的離域 刀體系而形成的 M刀相互作用、范德華力及疏水作用。配合物與DNA 的插入作用是一種比較重要的結(jié)合方式30。6

13、.1 紫外光譜法：紫外光譜法是研究配合物與 DNA作用的應(yīng)用最廣泛、操作簡(jiǎn)單且有效的方法， 同時(shí)還可以利用吸收光譜的減色效應(yīng)計(jì)算出配合物與DNA的結(jié)合常數(shù)31,32。金屬配合物與DNA結(jié)合后其配體所處環(huán)境發(fā)生改變，導(dǎo)致其電子結(jié)構(gòu)會(huì)受到 DNA的 影響，表現(xiàn)在紫外吸收光譜的波長(zhǎng)和強(qiáng)度發(fā)生變化。對(duì)于金屬配合物等小分子的特 征吸收譜帶，加入DNA后，若配合物的吸收強(qiáng)度減小，波長(zhǎng)紅移，可認(rèn)為是配合 物插入DNA的證據(jù)之一。6.2 熒光光譜法：藥物分子與DNA結(jié)合后會(huì)因其配體所處的環(huán)境改變而導(dǎo)致其發(fā)射光譜和激發(fā) 態(tài)壽命發(fā)生變化，因此若藥物與DNA結(jié)合后，熒光光譜發(fā)生變化，說(shuō)明藥物與DNA 之間發(fā)生了某種

14、方式的結(jié)合33,34 o熒光光譜變化幅度的大小也能反映藥物與DNA作用的強(qiáng)弱。7 .晶體培養(yǎng)方法晶體是內(nèi)部指點(diǎn)有規(guī)律地在三維空間內(nèi)呈周期性重復(fù)排列而形成具有規(guī)則幾何外形的固體，具有固定的熔沸點(diǎn)、對(duì)稱性、自限性和各向異性。晶體是在物相轉(zhuǎn) 變的情況下形成的。物相有三種，即氣相、液相和固相。由氣相、液相轉(zhuǎn)變成固相 時(shí)形成晶體，固相之間也可以直接產(chǎn)生轉(zhuǎn)變。從理論上說(shuō)要使晶體從溶液中析出可 采用三種方法：（1）保持濃度不變，降低溫度；（2）保持溫度不變，提高濃度；（3）通 過化學(xué)反應(yīng)。晶體生成的一般過程是先生成品核，而后再逐漸長(zhǎng)大。一般認(rèn)為晶體從液相或 氣相中的生長(zhǎng)有三個(gè)階段：（1）介質(zhì)達(dá)到過飽和、過冷

15、卻階段；（2）成核階段；（3）生 長(zhǎng)階段。在某種介質(zhì)體系中，過飽和、過冷卻狀態(tài)的出現(xiàn)，并不意味著整個(gè)體系的 同時(shí)結(jié)晶。體系內(nèi)各處首先出現(xiàn)瞬時(shí)的微細(xì)結(jié)晶粒子。這時(shí)由于溫度或濃度的局部 變化，外部撞擊，或一些雜質(zhì)粒子的影響，都會(huì)導(dǎo)致體系中出現(xiàn)局部過飽和度、過 冷卻度較高的區(qū)域，使結(jié)晶粒子的大小達(dá)到臨界值以上。這種形成結(jié)晶微粒子的作用稱之為成核作用。介質(zhì)體系內(nèi)的質(zhì)點(diǎn)同時(shí)進(jìn)入不穩(wěn)定狀態(tài)形成新相，稱為均勻成核作用；在體系內(nèi)的某些局部小區(qū)首先形成新相的核，稱為不均勻成核作用。晶體生長(zhǎng)的形態(tài)，主要由晶體本身的性質(zhì)決定，但外界環(huán)境的影響也很大。影 響晶體生長(zhǎng)的外部環(huán)境主要有以下幾種：（1）渦流；（2）溫度；（

16、3）雜質(zhì)；（4）粘度; （5）結(jié)晶速率。因此在結(jié)晶的過程中要十分注意保持周圍環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定。8 .抗癌藥物的作用機(jī)制目前發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的作用機(jī)制35,36為：8.1 抗月中瘤作用其抗癌機(jī)制主要通過以下幾方面： 減少癌細(xì)胞DNA、RNA的前體物攝入， 抑制核酸的代謝。 減少癌細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取，抑制蛋白質(zhì)的合成。 影響線 粒體膜的通透性，增強(qiáng)氧化磷酸化的偶聯(lián)過程，從而影響癌細(xì)胞的能量代謝平衡， 控制和緩解癌變發(fā)展。8.2 免疫調(diào)節(jié)作用通過提高機(jī)體本身防御能力，使機(jī)體的抗月中瘤免疫功能得以加強(qiáng)。8.3 升高白細(xì)胞作用刺激骨髓，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞成熟、分化及邊緣池粒細(xì)胞的釋放，從而導(dǎo)致 白細(xì)胞升高。9

17、 .小結(jié)金屬配合物與DNA的相互作用研究是近年來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域的熱門課題，具被 廣泛用于DNA結(jié)構(gòu)探針和抗癌藥物的篩選合成。在這些配合物中，Schiff堿過渡金屬配合物因具有抗菌、抗癌活性引起生物無(wú)機(jī)學(xué)家的廣泛關(guān)注。苯并咪唾是天然 維生素B12的主要組成部分，也是多種藥物的藥效團(tuán)。含苯并咪唾基的Schiff堿及其配合物可能具有更高的生物活性。因此，我將結(jié)合以上的文獻(xiàn)內(nèi)容合成5-氯水楊醛縮2-氨甲基苯并咪唾Schiff堿的過渡金屬配合物并研究其DNA性質(zhì)。參考文獻(xiàn)：1王曉勇,郭子建.金屬抗癌藥物設(shè)計(jì)的新策略和新趨勢(shì)J.化學(xué)進(jìn)展,2009, 21(5):845-855.2Rosenberg B.,

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