神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)藥理學(xué)基礎(chǔ)二ppt課件

1、神經(jīng)生物學(xué)神經(jīng)生物學(xué)第第5章章二二v神經(jīng)信息物質(zhì)的概念：神經(jīng)信息物質(zhì)的概念：v 在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部或神在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部或神經(jīng)細胞和靶細胞之間傳經(jīng)細胞和靶細胞之間傳送與神經(jīng)活動有關(guān)信息送與神經(jīng)活動有關(guān)信息的化學(xué)物質(zhì)，包括神經(jīng)的化學(xué)物質(zhì)，包括神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)激素等。激素等。5.3 5.3 神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)概論神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)概論 5.3.1 神經(jīng)遞質(zhì)概念與分類神經(jīng)遞質(zhì)概念與分類 由一個神經(jīng)元末梢釋放擔(dān)任信使，作用于次一級神由一個神經(jīng)元末梢釋放擔(dān)任信使，作用于次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器細胞膜上相應(yīng)的受體發(fā)生效應(yīng)的神經(jīng)化經(jīng)元或效應(yīng)器細胞膜上相應(yīng)的受體發(fā)生效應(yīng)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)。學(xué)物質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)

2、神經(jīng)遞質(zhì)neurotransmitter 的根本概念的根本概念特點：傳送信息快，作用強，選擇性高特點：傳送信息快，作用強，選擇性高Back in 1920s, Otto Loewi discovered the first neurotransmitter. 離體雙蛙心灌流實驗離體雙蛙心灌流實驗v 經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)(ACH,NE,DA,5-HT，GLU,GABA等) v 神經(jīng)肽(阿片肽，速激肽，CRH,NT等)v 其它類型v NO、COv 組織胺(Histamine)v 腺苷(ATP)神經(jīng)遞質(zhì)的主要特征神經(jīng)遞質(zhì)的主要特征 1存在合成該遞質(zhì)的原料和酶系存在合成該遞質(zhì)的原料和酶系2儲存于囊泡，防止被破

3、壞儲存于囊泡，防止被破壞3突觸前刺激能導(dǎo)致該遞質(zhì)的釋放突觸前刺激能導(dǎo)致該遞質(zhì)的釋放4遞質(zhì)作用于突觸后膜上相應(yīng)的受體，發(fā)揚效應(yīng)遞質(zhì)作用于突觸后膜上相應(yīng)的受體，發(fā)揚效應(yīng)5突觸部位存在該類遞質(zhì)的快速失活或重攝取機制突觸部位存在該類遞質(zhì)的快速失活或重攝取機制6作用可被模擬或阻斷可干涉作用可被模擬或阻斷可干涉神經(jīng)遞質(zhì)的分類神經(jīng)遞質(zhì)的分類 按照生理功能按照生理功能 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 按照分布部位按照分布部位 外周神經(jīng)遞質(zhì)外周神經(jīng)遞質(zhì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)中樞神經(jīng)遞質(zhì) 按照化學(xué)性質(zhì)按照化學(xué)性質(zhì) 膽堿類膽堿類單胺類單胺類氨基酸類氨基酸類肽類肽類嘌呤類嘌呤類脂類等脂類等 NO特殊特

4、殊5.3.2 神經(jīng)遞質(zhì)合成與儲存神經(jīng)遞質(zhì)合成與儲存 合成部位：神經(jīng)元胞體或軸突末梢的胞漿合成部位：神經(jīng)元胞體或軸突末梢的胞漿儲存部位：儲存部位： 突觸前彼此分別的突觸囊泡突觸前彼此分別的突觸囊泡不同的神經(jīng)遞質(zhì)有不同的神經(jīng)遞質(zhì)有不同的合成途徑不同的合成途徑神經(jīng)遞質(zhì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)釋放: 胞吐胞吐5.3.3 神經(jīng)遞質(zhì)釋放與去除神經(jīng)遞質(zhì)釋放與去除 神經(jīng)遞質(zhì)的去除神經(jīng)遞質(zhì)的去除酶降解酶降解 分散重攝取分散重攝取 酶降解酶降解重載入重載入5.3.4 神經(jīng)調(diào)質(zhì)概念和特征神經(jīng)調(diào)質(zhì)概念和特征 神經(jīng)調(diào)質(zhì)神經(jīng)調(diào)質(zhì)neuromodulater概念概念 神經(jīng)元產(chǎn)生的一類化學(xué)物質(zhì)，大多經(jīng)神經(jīng)元產(chǎn)生的一類化學(xué)物質(zhì)，大多經(jīng)G蛋

5、白蛋白耦聯(lián)并誘發(fā)緩慢的突觸前或突觸后電位。它們雖耦聯(lián)并誘發(fā)緩慢的突觸前或突觸后電位。它們雖不直接引起突觸后生物學(xué)效應(yīng)，卻能調(diào)理神經(jīng)遞不直接引起突觸后生物學(xué)效應(yīng)，卻能調(diào)理神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前的釋放及突觸后細胞的興奮性，調(diào)制質(zhì)在突觸前的釋放及突觸后細胞的興奮性，調(diào)制突觸后細胞對神經(jīng)遞質(zhì)的反響突觸后細胞對神經(jīng)遞質(zhì)的反響 。特點：作用緩慢而耐久，且范圍較廣特點：作用緩慢而耐久，且范圍較廣 由神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞或其他分泌細胞分泌由神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞或其他分泌細胞分泌 對神經(jīng)遞質(zhì)起調(diào)制造用，本身不直接擔(dān)任跨突觸對神經(jīng)遞質(zhì)起調(diào)制造用，本身不直接擔(dān)任跨突觸信號傳送或不直接引起效應(yīng)細胞的功能改動信號傳送或不直接引起

6、效應(yīng)細胞的功能改動 間接調(diào)制神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前神經(jīng)末梢的釋放及其間接調(diào)制神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前神經(jīng)末梢的釋放及其根底活動程度根底活動程度 神經(jīng)調(diào)質(zhì)主要特征神經(jīng)調(diào)質(zhì)主要特征5.3.5 神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)共存神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)共存神經(jīng)遞質(zhì)共存神經(jīng)遞質(zhì)共存neurotransmitter coexistance 一個神經(jīng)元同時含有多種神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)以及一個神經(jīng)元同時含有多種神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)以及兩個神經(jīng)元之間經(jīng)過多種化學(xué)傳送的景象兩個神經(jīng)元之間經(jīng)過多種化學(xué)傳送的景象 經(jīng)典遞質(zhì)儲存在經(jīng)典遞質(zhì)儲存在大，小囊泡中，大，小囊泡中，而神經(jīng)肽與經(jīng)典而神經(jīng)肽與經(jīng)典遞質(zhì)共同儲存在遞質(zhì)共同儲存在大囊泡中大囊泡中 神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)間的相互作

7、用神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)間的相互作用突觸前相互調(diào)理突觸前相互調(diào)理釋放量釋放量突觸后相互調(diào)理突觸后相互調(diào)理拮抗或協(xié)調(diào)拮抗或協(xié)調(diào)神經(jīng)傳送和調(diào)理的方式更加精細和多樣化神經(jīng)傳送和調(diào)理的方式更加精細和多樣化遞質(zhì)共存的遞質(zhì)共存的方式和意義方式和意義5.4.1 乙酰膽堿乙酰膽堿1. 分布和作用分布和作用外周膽堿能纖維外周膽堿能纖維副交感神經(jīng)節(jié)后纖維副交感神經(jīng)節(jié)后纖維交感、副交感神經(jīng)節(jié)前纖維交感、副交感神經(jīng)節(jié)前纖維軀體運動神經(jīng)纖維軀體運動神經(jīng)纖維支配汗腺的交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配汗腺的交感神經(jīng)節(jié)后纖維骨骼肌的交感舒血管纖維骨骼肌的交感舒血管纖維中樞膽堿能神經(jīng)元中樞膽堿能神經(jīng)元中樞發(fā)出的運動神經(jīng)、腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)、紋狀

8、中樞發(fā)出的運動神經(jīng)、腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)、紋狀體、邊緣系統(tǒng)和大腦皮層等體、邊緣系統(tǒng)和大腦皮層等5.4 5.4 神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)各論神經(jīng)遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)各論 含毒蕈堿的蘑菇含毒蕈堿的蘑菇含煙堿植物的花含煙堿植物的花v受體受體膽堿能受體膽堿能受體v菸堿型受體菸堿型受體N型受體，對煙堿型受體，對煙堿nicotine比較敏感比較敏感節(jié)前纖維、軀體運動神經(jīng)纖維節(jié)前纖維、軀體運動神經(jīng)纖維v毒蕈堿受體毒蕈堿受體M型受體，對毒蕈堿型受體，對毒蕈堿muscarine比較比較敏感敏感 v 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維副交感神經(jīng)節(jié)后纖維老年癡呆癥的突出病理改動之一老年癡呆癥的突出病理改動之一: 基底前腦復(fù)合體膽堿能神經(jīng)元明顯喪失基底

9、前腦復(fù)合體膽堿能神經(jīng)元明顯喪失 功能：參與心血管活動、攝食、飲水、睡眠、覺悟、覺得功能：參與心血管活動、攝食、飲水、睡眠、覺悟、覺得和運動、學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)理。和運動、學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)理。丙酮酸鹽、檸丙酮酸鹽、檸檬酸或乙酸鹽檬酸或乙酸鹽 在核周體合成后運在核周體合成后運至末梢的胞漿中至末梢的胞漿中2. 乙酰膽堿的合成乙酰膽堿的合成在膽堿能神經(jīng)末梢在膽堿能神經(jīng)末梢富含富含Mi和和ChAT合成合成 Ach、卵、卵磷脂磷脂神經(jīng)元不能直接合成膽神經(jīng)元不能直接合成膽堿，而且血漿內(nèi)膽堿也堿，而且血漿內(nèi)膽堿也不能經(jīng)過血腦屏障不能經(jīng)過血腦屏障 3. 儲存和釋放儲存和釋放 胞漿內(nèi)合成，后進入囊泡儲存，結(jié)合型胞漿內(nèi)合

10、成，后進入囊泡儲存，結(jié)合型Ach 胞裂外排胞裂外排(結(jié)合型變游離型結(jié)合型變游離型)4. 重攝取和失活重攝取和失活 在突觸間隙，大部分在突觸間隙，大部分Ach在在AchE的作用下水的作用下水解成膽堿和乙酸而失去活性解成膽堿和乙酸而失去活性 Ach迅速被迅速被AchE降解降解 , Ach在突觸間隙彌散在突觸間隙彌散的量很小的量很小 膽堿可被再攝取轉(zhuǎn)運回突觸前末梢，調(diào)控突膽堿可被再攝取轉(zhuǎn)運回突觸前末梢，調(diào)控突觸間隙觸間隙Ach濃度濃度膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑ChEI抑制抑制AchE，呵斥突觸間隙呵斥突觸間隙Ach聚集，聚集，延伸延伸Ach作用作用密膽堿抑制膽堿再攝取密膽堿抑制膽堿再攝取黑寡婦毒蜘

11、蛛毒黑寡婦毒蜘蛛毒液促胞吐液促胞吐肉毒桿菌毒素肉毒桿菌毒素抑制胞吐抑制胞吐煙堿或毒蕈堿煙堿或毒蕈堿刺激受體刺激受體箭毒阻斷受體箭毒阻斷受體可逆性可逆性ChEI(毒扁豆堿和新斯的明毒扁豆堿和新斯的明)可使可使AchE失活失活4小時左小時左右，常用于青光眼、重癥肌無力及腸道平滑肌功能妨礙右，常用于青光眼、重癥肌無力及腸道平滑肌功能妨礙中樞作用的中樞作用的ChEI(他克林和多奈哌齊等他克林和多奈哌齊等)可使可使AD患者中樞患者中樞Ach濃度添加，緩解濃度添加，緩解AD 的認知功能妨礙的認知功能妨礙不可逆不可逆ChEI磷酸化磷酸化AchE，使之不易水解，酶難以恢復(fù)，久后，使之不易水解，酶難以恢復(fù)，久后

12、，還會導(dǎo)致酶完全不可活化，稱為酶的還會導(dǎo)致酶完全不可活化，稱為酶的“老化。有機磷殺蟲劑老化。有機磷殺蟲劑如敵百蟲、對硫磷等屬此類不可逆性如敵百蟲、對硫磷等屬此類不可逆性AchE抑制劑。抑制劑。 大S：“肉毒桿菌改動了女明星的生命。 5.4.2 兒茶酚胺類兒茶酚胺類v 化學(xué)構(gòu)造化學(xué)構(gòu)造凡含有兒茶酚構(gòu)造的生物胺類神經(jīng)凡含有兒茶酚構(gòu)造的生物胺類神經(jīng)遞質(zhì)統(tǒng)稱為兒茶酚胺遞質(zhì)統(tǒng)稱為兒茶酚胺catecholamines，CA人腦內(nèi)僅約人腦內(nèi)僅約0.0005%的神經(jīng)元是以的神經(jīng)元是以CA作為神經(jīng)遞質(zhì)作為神經(jīng)遞質(zhì) 對腦內(nèi)一切的回路系統(tǒng)有調(diào)理作用，對腦內(nèi)一切的回路系統(tǒng)有調(diào)理作用，經(jīng)過促進和減弱神經(jīng)元之間的聯(lián)絡(luò)，經(jīng)

13、過促進和減弱神經(jīng)元之間的聯(lián)絡(luò)，調(diào)理腦內(nèi)回路系統(tǒng)的可塑性調(diào)理腦內(nèi)回路系統(tǒng)的可塑性單單胺胺類類兒茶兒茶酚胺酚胺DANEE 5-HT組胺組胺 v 合成合成胞漿中胞漿中 囊泡中囊泡中 原料：原料：血液中的血液中的酪氨酸酪氨酸 限速酶限速酶 1. 去甲腎上腺素去甲腎上腺素外周腎上腺素能神經(jīng)纖維：外周腎上腺素能神經(jīng)纖維： 絕大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維絕大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維中樞腎上腺素神經(jīng)元中樞腎上腺素神經(jīng)元 主要位于低位腦干主要位于低位腦干esp. 中腦網(wǎng)狀構(gòu)造、腦橋的藍斑、延髓中腦網(wǎng)狀構(gòu)造、腦橋的藍斑、延髓網(wǎng)狀構(gòu)造腹外側(cè)部分網(wǎng)狀構(gòu)造腹外側(cè)部分v 分布分布主要在藍斑內(nèi)合成主要在藍斑內(nèi)合成 v 合成與分解合成

14、與分解 在囊泡內(nèi)進展在囊泡內(nèi)進展 神經(jīng)攝取神經(jīng)攝取 非神經(jīng)攝取非神經(jīng)攝取 Major routes for cataboliusm of noradrenaline MAO:單胺氧化酶單胺氧化酶COMT:兒茶酚氧兒茶酚氧位甲基移位酶位甲基移位酶3-甲氧基甲氧基-4-羥基苯乙二醇羥基苯乙二醇 香草基扁桃酸香草基扁桃酸 中樞中樞外周外周中樞中樞v 分解代謝分解代謝v 作用作用作為腦干網(wǎng)狀構(gòu)造上行激動系統(tǒng)的重要組成部分，作為腦干網(wǎng)狀構(gòu)造上行激動系統(tǒng)的重要組成部分，維持大腦皮質(zhì)覺悟，參與情感調(diào)理維持大腦皮質(zhì)覺悟，參與情感調(diào)理調(diào)理體溫、攝食、心血管活動調(diào)理體溫、攝食、心血管活動在針刺鎮(zhèn)痛和嗎啡鎮(zhèn)痛中起作

15、用在針刺鎮(zhèn)痛和嗎啡鎮(zhèn)痛中起作用在在CNS抑制抑制or興奮興奮?？腦內(nèi)腦內(nèi)NE減少，表減少，表現(xiàn)精神抑郁；過現(xiàn)精神抑郁；過量表現(xiàn)出狂躁量表現(xiàn)出狂躁 2. 多巴胺多巴胺分布分布 腦內(nèi)分布相對集中腦內(nèi)分布相對集中中腦黑質(zhì)、間腦、嗅中腦黑質(zhì)、間腦、嗅腦腦受體受體 多巴胺受體多巴胺受體DARD1型型D2型型產(chǎn)自黑質(zhì)，儲存于紋狀體產(chǎn)自黑質(zhì)，儲存于紋狀體參與對軀體運動，垂體內(nèi)參與對軀體運動，垂體內(nèi)分泌，精神活動的調(diào)理分泌，精神活動的調(diào)理黑質(zhì)黑質(zhì)-紋狀體通路紋狀體通路DA功能減弱帕金森病功能減弱帕金森病 治療：補充治療：補充DA的絕對缺乏或運用的絕對缺乏或運用DA受體激動藥受體激動藥 紋狀體紋狀體DA亢進亨廷

16、頓亢進亨廷頓Huntington舞蹈病舞蹈病中腦中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)通路皮質(zhì)通路DAD2受體功能受體功能亢進精神分裂癥亢進精神分裂癥 治療：治療：DA受體拮抗藥受體拮抗藥儲存：多巴胺能神經(jīng)末梢的囊泡儲存：多巴胺能神經(jīng)末梢的囊泡 不含多巴胺不含多巴胺-羥化酶羥化酶代謝：酶促降解，與代謝：酶促降解，與NE類似，更新速度更快類似，更新速度更快 腦內(nèi)腦內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物：的代謝產(chǎn)物：HVA(同型香草酸同型香草酸) v 儲存與代謝儲存與代謝單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與多動單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與多動癥、抽動癥的發(fā)病有著癥、抽動癥的發(fā)病有著根本聯(lián)絡(luò)根本聯(lián)絡(luò) 遞質(zhì)失衡遞質(zhì)失衡5.4.3 興奮性氨基酸興奮性氨基

17、酸 EAA谷氨酸谷氨酸Glu 天冬氨酸天冬氨酸Asp 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)：興奮性神經(jīng)遞質(zhì)： 幾乎腦內(nèi)一切信息傳送回路都有幾乎腦內(nèi)一切信息傳送回路都有EAA參與參與 Glu是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對大腦普遍是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對大腦普遍的興奮作用的興奮作用 腦內(nèi)腦內(nèi)50%以上突觸是以以上突觸是以Glu為遞質(zhì)的興奮性突觸為遞質(zhì)的興奮性突觸 在學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)元的可塑性，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，在學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)元的可塑性，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，缺血性腦病、癲癇、腦外傷和老年性中樞退行性疾缺血性腦病、癲癇、腦外傷和老年性中樞退行性疾病等疾病的發(fā)病過程發(fā)揚重要作用。病等疾病的發(fā)病過程發(fā)揚重要作用。腦內(nèi)腦內(nèi)Glu

18、合成合成1谷氨酰胺谷氨酰胺glutamine，Gln經(jīng)谷氨酰胺酶水解經(jīng)谷氨酰胺酶水解2-酮戊二酸經(jīng)過轉(zhuǎn)氨酶的轉(zhuǎn)氨基作用酮戊二酸經(jīng)過轉(zhuǎn)氨酶的轉(zhuǎn)氨基作用Glu-Gln循環(huán)：谷氨酸能神經(jīng)元釋放至突觸間隙的循環(huán)：谷氨酸能神經(jīng)元釋放至突觸間隙的Glu在激活相應(yīng)受體的同時在激活相應(yīng)受體的同時向周圍彌散，可被相鄰的膠質(zhì)細胞攝取，進入膠質(zhì)細胞的向周圍彌散，可被相鄰的膠質(zhì)細胞攝取，進入膠質(zhì)細胞的Glu經(jīng)谷氨酰胺脫羧經(jīng)谷氨酰胺脫羧酶合成酶合成Gln轉(zhuǎn)運出膠質(zhì)細胞，部分被谷氨酸能神經(jīng)元攝取構(gòu)成神經(jīng)元和膠質(zhì)細轉(zhuǎn)運出膠質(zhì)細胞，部分被谷氨酸能神經(jīng)元攝取構(gòu)成神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞之間的胞之間的“Glu-Gln循環(huán)。循環(huán)。抑制性氨

19、基酸抑制性氨基酸5-羥色胺和組胺羥色胺和組胺神經(jīng)肽神經(jīng)肽嘌呤類遞質(zhì)嘌呤類遞質(zhì)5.5 5.5 神運營養(yǎng)因子神運營養(yǎng)因子神運營養(yǎng)因子神運營養(yǎng)因子neurotrophic factors，NTFs： 一組超出普通維持生存所必需的根本營養(yǎng)物質(zhì)一組超出普通維持生存所必需的根本營養(yǎng)物質(zhì)以外的，對神經(jīng)細胞起特殊營養(yǎng)作用的多肽分子，以外的，對神經(jīng)細胞起特殊營養(yǎng)作用的多肽分子，是諸多細胞生長調(diào)理因子中的一類。是諸多細胞生長調(diào)理因子中的一類。 參與調(diào)理發(fā)育過程中的神經(jīng)元存活參與調(diào)理發(fā)育過程中的神經(jīng)元存活 促進神經(jīng)細胞的生長和延伸生存時間促進神經(jīng)細胞的生長和延伸生存時間 促進胚胎發(fā)育、細胞分化、創(chuàng)傷愈合促進胚胎發(fā)育

20、、細胞分化、創(chuàng)傷愈合 參與免疫調(diào)理及至腫瘤發(fā)生等參與免疫調(diào)理及至腫瘤發(fā)生等 5.5.1 分類分類 根據(jù)構(gòu)造同源性以及產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制分類。根據(jù)構(gòu)造同源性以及產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制分類。 表表5-6 神運營養(yǎng)因子及其受體神運營養(yǎng)因子及其受體 神經(jīng)營養(yǎng)因子家族及其代表成員神經(jīng)營養(yǎng)因子家族及其代表成員 神經(jīng)營養(yǎng)因子受體家族及其代表成員神經(jīng)營養(yǎng)因子受體家族及其代表成員 神經(jīng)營養(yǎng)素家族神經(jīng)營養(yǎng)素家族 Trk(R-PTKs) 膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族 與與Ret偶聯(lián)偶聯(lián) 睫狀神經(jīng)生長因子家族睫狀神經(jīng)生長因子家族與與Janus激酶（激酶（JAK）偶聯(lián)

21、）偶聯(lián) 表皮生長因子家族表皮生長因子家族ErbB（R-PTKs） 其他生長因子其他生長因子受體受體-蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶白介素及相關(guān)細胞因子白介素及相關(guān)細胞因子涉及多種涉及多種轉(zhuǎn)化生長因子（轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）家族）家族受體蛋白絲氨酸受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶其他細胞因子其他細胞因子涉及多種涉及多種趨化因子趨化因子G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體5.5.2 代謝和作用方式代謝和作用方式 源于靶細胞而逆向營養(yǎng)神經(jīng)元源于靶細胞而逆向營養(yǎng)神經(jīng)元 某些儲存于大致密囊泡內(nèi)某些儲存于大致密囊泡內(nèi) 經(jīng)過蛋白質(zhì)降解而終止其信號經(jīng)過蛋白質(zhì)降解而終止其信號 作用很復(fù)雜，主要經(jīng)過信息的逆向傳送、旁分泌

22、傳送、作用很復(fù)雜，主要經(jīng)過信息的逆向傳送、旁分泌傳送、自分泌傳送、信息順向傳送和非分泌作用等方式發(fā)揚效應(yīng)自分泌傳送、信息順向傳送和非分泌作用等方式發(fā)揚效應(yīng)5.5.3 神運營養(yǎng)素家族神運營養(yǎng)素家族neurotrophins, NT 堿性的小分子蛋白質(zhì)堿性的小分子蛋白質(zhì) 氨基酸組成約氨基酸組成約50%同源同源 均經(jīng)過均經(jīng)過Trk受體受體 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制一樣胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制一樣 特征特征神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子(NGF) 腦源性神運營養(yǎng)因子腦源性神運營養(yǎng)因子BDNF神運營養(yǎng)素神運營養(yǎng)素-3NT-3神運營養(yǎng)素神運營養(yǎng)素-4NT-4NT-6、NT-7源自魚類源自魚類成員成員1NGF的構(gòu)造與分布的構(gòu)造與

23、分布 五聚體蛋白，分子量為五聚體蛋白，分子量為140 KD， 2個個、1個個和和2個個亞單位亞單位 亞單位含有亞單位含有118個氨基個氨基酸殘基，是酸殘基，是NGF與受體結(jié)與受體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域合的關(guān)鍵區(qū)域主要分布于中樞和周圍神主要分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)系統(tǒng)X-ray crystallographic structures of NGF alone and bound to p75NTR 神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子 Nerve Growth Factor, NGF 2NGF的主要生物學(xué)效應(yīng)的主要生物學(xué)效應(yīng) 在發(fā)育期在發(fā)育期 1) 誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長2) 控制神經(jīng)元存活的數(shù)

24、量控制神經(jīng)元存活的數(shù)量3) 刺激某些神經(jīng)元胞體和樹突的發(fā)育刺激某些神經(jīng)元胞體和樹突的發(fā)育4) 影響神經(jīng)纖維支配靶區(qū)的密度，如影響神經(jīng)纖維支配靶區(qū)的密度，如NGF程度高的程度高的器官，交感神經(jīng)纖維分布的密度大器官，交感神經(jīng)纖維分布的密度大5) 促進神經(jīng)元的分化，使神經(jīng)元胞體增大、樹突發(fā)促進神經(jīng)元的分化，使神經(jīng)元胞體增大、樹突發(fā)育、軸突生長育、軸突生長6 引起神經(jīng)元胞體內(nèi)蛋白質(zhì)合成、糖、脂肪代謝引起神經(jīng)元胞體內(nèi)蛋白質(zhì)合成、糖、脂肪代謝7 促進微絲和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等促進微絲和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等 在成年期在成年期 神經(jīng)元對神經(jīng)元對NGF的依賴下降的依賴下降 部分交感及成熟的覺

25、得神經(jīng)元、前腦膽堿能神部分交感及成熟的覺得神經(jīng)元、前腦膽堿能神經(jīng)元需依賴經(jīng)元需依賴NGF存活存活 NGF與學(xué)習(xí)記憶親密相關(guān)與學(xué)習(xí)記憶親密相關(guān) 神經(jīng)受損傷后，效應(yīng)神經(jīng)元及靶區(qū)神經(jīng)受損傷后，效應(yīng)神經(jīng)元及靶區(qū)NGF程度增程度增高，有利于軸突的再生高，有利于軸突的再生 NGF對非神經(jīng)系統(tǒng)也有作用對非神經(jīng)系統(tǒng)也有作用2. 腦源性神運營養(yǎng)因子腦源性神運營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF )分布分布 腦以海馬、皮層最多腦以海馬、皮層最多脊髓脊髓肌肉、心、肺肌肉、心、肺 1982年年Barde等在豬腦提取液中分別獲得等在豬腦提取液中分別獲得 1989年其基因

26、被克隆、測序年其基因被克隆、測序 分子量分子量13 KD，由，由120個氨基酸組成，與個氨基酸組成，與NGF有有50%60%同源同源 BDNF生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) 1防止脊髓運動神經(jīng)元在胚胎期發(fā)生的凋亡防止脊髓運動神經(jīng)元在胚胎期發(fā)生的凋亡2維持成年運動神經(jīng)元的存活維持成年運動神經(jīng)元的存活 促進病變神經(jīng)元的存活和軸突再生促進病變神經(jīng)元的存活和軸突再生 對其他神經(jīng)元的作用對其他神經(jīng)元的作用星形膠質(zhì)細胞紅星形膠質(zhì)細胞紅表達表達BDNF黃，黃，作用于神經(jīng)元藍作用于神經(jīng)元藍5.6 神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用 5.6.1 神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用特點神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用特點1. 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理特點外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理特點外周神外

27、周神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)系統(tǒng) 傳出神經(jīng)傳出神經(jīng)傳入神經(jīng)傳入神經(jīng) 植物神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng) 運動神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物可經(jīng)過直接作用于受體或影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物可經(jīng)過直接作用于受體或影響遞質(zhì)的合成、儲存、釋放和滅活發(fā)揚藥理效應(yīng)。遞質(zhì)的合成、儲存、釋放和滅活發(fā)揚藥理效應(yīng)。 藥物直接與受體結(jié)合，產(chǎn)生與遞質(zhì)類似的作用，稱激動劑藥物直接與受體結(jié)合，產(chǎn)生與遞質(zhì)類似的作用，稱激動劑agonist藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，妨礙遞質(zhì)與受體藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，妨礙遞質(zhì)與受體的結(jié)合，阻斷了激動的傳送，產(chǎn)生與遞質(zhì)相反的作用，稱阻斷劑的結(jié)合，阻

28、斷了激動的傳送，產(chǎn)生與遞質(zhì)相反的作用，稱阻斷劑blocker或拮抗劑或拮抗劑antagonist 直接作用于受體的藥物直接作用于受體的藥物直接影響遞質(zhì)生物合成工具藥無臨床價值直接影響遞質(zhì)生物合成工具藥無臨床價值影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化如新斯的明抑制膽堿酯酶影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化如新斯的明抑制膽堿酯酶 影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運和儲存如麻黃素促影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運和儲存如麻黃素促NE釋放釋放影響遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的儲存影響遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的儲存 如利舍平抑制囊泡如利舍平抑制囊泡對對NE的攝取的攝取2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)特點中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)特點兩類兩類 中樞興奮藥中樞興奮藥中樞抑制藥中樞抑制藥 CNS：抑制表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、抑郁、睡眠和昏迷等：

29、抑制表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、抑郁、睡眠和昏迷等 CNS：興奮性表現(xiàn)由弱到強分別為欣快、失眠、：興奮性表現(xiàn)由弱到強分別為欣快、失眠、不安、幻覺、妄想、躁狂和驚厥等不安、幻覺、妄想、躁狂和驚厥等 大多數(shù)作用于大多數(shù)作用于CNS的藥物作用方式是影響突觸的藥物作用方式是影響突觸化學(xué)傳送的某一環(huán)節(jié)，導(dǎo)致相應(yīng)功能的改動化學(xué)傳送的某一環(huán)節(jié)，導(dǎo)致相應(yīng)功能的改動包括干擾遞質(zhì)的合成、儲存、釋放和滅活過包括干擾遞質(zhì)的合成、儲存、釋放和滅活過程，激活和阻斷受體等程，激活和阻斷受體等 少數(shù)藥物影響神經(jīng)細胞的能量代謝和膜穩(wěn)定性，呈少數(shù)藥物影響神經(jīng)細胞的能量代謝和膜穩(wěn)定性，呈非特異性作用無競爭性拮抗藥和特效解毒藥非特異性作用無競爭性拮

30、抗藥和特效解毒藥5.6.2 傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體和藥物靶點傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體和藥物靶點1. 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體M膽堿受體膽堿受體: 對毒蕈堿對毒蕈堿muscarine比較敏感比較敏感 N膽堿受體膽堿受體: 對煙堿對煙堿nicotine比較敏感比較敏感G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體配體門控離子通道配體門控離子通道M受體激動劑受體激動劑 毒蕈堿毒蕈堿 muscarine 毛果蕓香堿毛果蕓香堿 Pilocarpine，即匹羅卡品：眼和腺體，即匹羅卡品：眼和腺體檳榔堿檳榔堿arecoline : 中樞興奮中樞興奮卡巴膽堿卡巴膽堿Carbamylcholine, carbachol M受體拮抗劑受體拮抗劑

31、阿托品阿托品atropine東莨菪堿東莨菪堿 scopolamine苯扎托品苯扎托品benztropine苯海索苯海索thihexyphenidyl N受體的阻斷劑受體的阻斷劑箭毒毒素箭毒毒素(curare) : 阻斷肌肉阻斷肌肉nAChRs引起癱瘓引起癱瘓琥珀酰膽堿琥珀酰膽堿 (succinylcholine): 麻醉的輔助用藥麻醉的輔助用藥 六甲胺六甲胺(hexamethonium)美加明美加明(mecamylamine) 箭毒箭毒重癥肌無力重癥肌無力 (myasthenia gravis, MG)顯著病癥：肌無力和易疲勞顯著病癥：肌無力和易疲勞發(fā)病緣由：機體存在對抗肌肉發(fā)病緣由：機體存在

32、對抗肌肉N受體的本身抗體受體的本身抗體常規(guī)治療常規(guī)治療 ：用：用AchE抑制劑延抑制劑延伸伸Ach在突觸間隙停留時間在突觸間隙停留時間 腎腎上上腺腺素素受受體體 受體受體 受體受體 1: NE能神經(jīng)支配的效應(yīng)器細胞膜能神經(jīng)支配的效應(yīng)器細胞膜 2: 突觸前膜、脂肪細胞和內(nèi)臟及血突觸前膜、脂肪細胞和內(nèi)臟及血管平滑肌細胞膜管平滑肌細胞膜 1: 心肌細胞膜心肌細胞膜 2: 平滑肌細胞膜平滑肌細胞膜 3: 脂肪細胞脂肪細胞 多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放NE，效應(yīng)取決于受體，效應(yīng)取決于受體2. 腎上腺素受體腎上腺素受體 (NE, E)效應(yīng)效應(yīng)受體激動劑受體激動劑 1、2：去甲腎上腺素：

33、去甲腎上腺素 ，腎上腺素，腎上腺素， 派唑嗪派唑嗪 酚妥拉明酚妥拉明 1： 麻黃堿麻黃堿 ，去氧腎上腺素，去氧腎上腺素 吲哚拉明吲哚拉明2： 羥甲唑林羥甲唑林 ，可樂定，可樂定 育亨賓育亨賓受體拮抗劑受體拮抗劑 與與受體結(jié)合：平滑肌效應(yīng)主要為興奮性受體結(jié)合：平滑肌效應(yīng)主要為興奮性 與與受體結(jié)合：受體結(jié)合： 平滑肌效應(yīng)是抑制性的平滑肌效應(yīng)是抑制性的 心肌效應(yīng)是興奮性心肌效應(yīng)是興奮性受體亞型受體亞型激動劑激動劑拮抗劑拮抗劑1異丙腎上腺素異丙腎上腺素阿普洛爾阿普洛爾2:特布他林特布他林舒喘林舒喘林1和和2普萘洛爾普萘洛爾（心得安）（心得安）5.6.3 中樞神經(jīng)受體與藥物靶點中樞神經(jīng)受體與藥物靶點 中

34、樞神經(jīng)遞質(zhì)：指中樞神經(jīng)遞質(zhì)：指CNS神經(jīng)元間傳送信息的化學(xué)物質(zhì)神經(jīng)元間傳送信息的化學(xué)物質(zhì)作用于作用于CNS的藥物主要經(jīng)過影響突觸傳送藥理效應(yīng)的藥物主要經(jīng)過影響突觸傳送藥理效應(yīng)CNS乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體谷氨酸受體谷氨酸受體 -氨基丁酸受體氨基丁酸受體甘氨酸受體甘氨酸受體 腎上腺素受體腎上腺素受體 多巴胺受體多巴胺受體 5-羥色胺受體羥色胺受體 組胺受體組胺受體 神經(jīng)肽受體神經(jīng)肽受體 神運營養(yǎng)因子受體神運營養(yǎng)因子受體 嘌呤受體嘌呤受體 KAKA1. 谷氨酸受體谷氨酸受體NMDA受體受體AMPA受體受體KA受體受體 離子型谷氨酸受體離子型谷氨酸受體iGluR 親代謝型谷氨酸受體親代謝型谷氨酸受體mGluR 1NMDA受體受體 由由NR1和和NR2兩個亞單位組成兩個亞單位組成 廣泛分布于廣泛分布于CNS，大腦皮層和海馬分布最多，大腦皮層和海馬分布最多 獨特的雙重門控通道：獨特的雙重門控通道： 被激活后，主要對被激活后，主要對Ca2+有通有通透性，介導(dǎo)繼續(xù)、緩慢的去極化過程透性，介導(dǎo)繼續(xù)、緩慢的去極化過程 突觸傳送過程中，突觸傳送過程中，NMDA受體的激活需求非受體的激活需求非NMDA受受體尤其是體尤其是AMPA受體的參與受體的參與 受多種因子的調(diào)控：受多種因子的調(diào)控： 內(nèi)源性強啡肽、浸透壓、