愛必妥作用機(jī)制及不良反應(yīng)處理學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1愛必妥作用機(jī)制及不良反應(yīng)處理愛必妥作用機(jī)制及不良反應(yīng)處理第一頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。EGFTGF Amphiregulin -cellulinHB-EGF酪氨酸激酶區(qū)酪氨酸激酶區(qū)EGFR (ErbB) 家家 族族 和和 配配 體體HeregulinsNRG2NRG3Heregulins -cellulin富含半胱氨酸區(qū)富含半胱氨酸區(qū)erbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4羧基端羧基端100100100448233365924487928第1頁(yè)/共50頁(yè)第二頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。后形成同源或異源二聚體受體二聚作用

2、可激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng), 基因激活,并促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.第2頁(yè)/共50頁(yè)第三頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。RKRKPI3KShcGrb2 Ras Sos RafMEK1/2AktMAPK生存生存增殖增殖ligandPTENGSK-3mTORFKHRBadp27基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 /細(xì)胞周期進(jìn)程細(xì)胞周期進(jìn)程血管生成血管生成轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞表面細(xì)胞表面NF-PI4P,PI4,5 P2PI3,4P2 PI3,4,5 P3EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)通道- 作用機(jī)制作用機(jī)制 -絲

3、裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase, MAPK磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和AKT（蛋白激酶B）磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1/ 蛋白激酶B(又稱c2Akt 第3頁(yè)/共50頁(yè)第四頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)35-70% 卵巢癌卵巢癌Klijn (1992); Bu

4、cci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 腎癌腎癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%頭頸部鱗癌頭頸部鱗癌Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)EGFR在腫瘤中的表達(dá)百分比在腫瘤中的表達(dá)百分比(范圍范圍)

5、腫瘤類型腫瘤類型第4頁(yè)/共50頁(yè)第五頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Neal (1985)差差膀胱癌膀胱癌Sainsbury (1985)差差乳腺癌乳腺癌Volm (1998)Veale (1993)Ohsaki (2000)Pavelic (1993)增加增加OS下降下降差差差差非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌Dong (1998)Yamanaka (1993)OS下降下降差差胰腺癌胰腺癌Grandis (1998)Maurizi (1996)DFS下降下降OS下降下降差差頭頸部癌頭頸部癌Mayer (1993)Hemming (1992)增加增加差差結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移風(fēng)

6、險(xiǎn)生存期生存期 預(yù)后預(yù)后腫瘤類型腫瘤類型DFS = 無病生存率無病生存率; OS = 總生存率總生存率; NSCLC = 非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌第5頁(yè)/共50頁(yè)第六頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。刺激血管生成EGFR在不同腫瘤發(fā)病機(jī)理中的作用證據(jù)導(dǎo)致選擇性針對(duì)這一靶點(diǎn)的藥物的設(shè)計(jì)和研發(fā).Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.第6頁(yè)/共50頁(yè)第七頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Courtesy of Jos Baselga.ATP = adenosine triphosphate第7頁(yè)/共50頁(yè)第八頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。什

7、么是什么是愛必妥愛必妥?第8頁(yè)/共50頁(yè)第九頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。第9頁(yè)/共50頁(yè)第十頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。第10頁(yè)/共50頁(yè)第十一頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。修復(fù)及存活n促進(jìn)凋亡n細(xì)胞周期停滯n下調(diào)血管生長(zhǎng)因子n抑制侵襲/轉(zhuǎn)移n激發(fā)ADCC效應(yīng)第11頁(yè)/共50頁(yè)第十二頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。適應(yīng)癥適應(yīng)癥化療藥物化療藥物mCRC伊利替康伊利替康 拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵?奧沙利鉑奧沙利鉑 卡鉑卡鉑阿霉素阿霉素 吉西他濱吉西他濱SCCHN伊利替康伊利替康 拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵悼ㄣK卡鉑 順鉑順鉑阿霉素阿霉素 吉西他濱吉西他濱NSCLC伊利替康伊利替康 拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵悼?/p>

8、鉑卡鉑 奧沙利鉑奧沙利鉑 阿霉素阿霉素吉西他濱吉西他濱紫杉醇紫杉醇 第12頁(yè)/共50頁(yè)第十三頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Prewett et al. Clin Cancer Res 2002;8:994-1003.Mean tumor volume (mm3)Days0l生理鹽水生理鹽水n愛必妥愛必妥 伊立替康伊立替康u愛必妥愛必妥 + 伊立替康伊立替康Initiation of treatment102030405001000200030004000第13頁(yè)/共50頁(yè)第十四頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。lSaline 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶n愛必妥愛必妥u(yù)愛必妥愛必妥 + 5-氟尿嘧

9、啶氟尿嘧啶Overholser et al. Cancer 2000; 9:74-82.Mean tumor volume (mm3)Days after tumor implantation05101520253035404550550100200300400500600700800900100011001200第14頁(yè)/共50頁(yè)第十五頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。愛必妥愛必妥 + 10 Gy愛必妥愛必妥10 Gy對(duì)照對(duì)照Saleh et al. Cancer Biother Radiopharm 1999;14:451-463.Percentage of original tumor

10、volume (300 mm3 - baseline)Time (days)10501001502002500100200300400第15頁(yè)/共50頁(yè)第十六頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。CL (L/h/m2)500劑量劑量 (mg/m2)450400350300250200150100500愛必妥愛必妥 劑量介于劑量介于200 到到 500 mg/m2時(shí)清除率恒定時(shí)清除率恒定第16頁(yè)/共50頁(yè)第十七頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。020406080100120140160180012345T1/2 (h)Number of Weeks第17頁(yè)/共50頁(yè)第十八頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十

11、六分。n在主要的研究中一定劑量水平的用藥，其藥代學(xué)是穩(wěn)定并可預(yù)測(cè)的第18頁(yè)/共50頁(yè)第十九頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。第19頁(yè)/共50頁(yè)第二十頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。n雙周方案500 mg/m2 每?jī)芍芙o藥一次初始劑量輸注初始劑量輸注120分鐘以上分鐘以上 每周劑量輸注每周劑量輸注60分鐘以上分鐘以上第20頁(yè)/共50頁(yè)第二十一頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第21頁(yè)/共50頁(yè)第二十二頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第22頁(yè)/共50頁(yè)第二十三頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第23

12、頁(yè)/共50頁(yè)第二十四頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第24頁(yè)/共50頁(yè)第二十五頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3過敏反應(yīng)分級(jí) 1級(jí) 一過性紅暈或皮疹，藥物反應(yīng)熱38 2級(jí) 皮疹，紅暈，呼吸困難，風(fēng)團(tuán)，藥物反應(yīng)熱38 3級(jí) 支氣管痙攣，伴或不伴風(fēng)團(tuán)，過敏性水腫或血管神經(jīng)性水腫，低血壓，應(yīng)靜脈應(yīng)用抗過敏藥物 4級(jí) 速發(fā)型過敏反應(yīng)，多臟器受累，可發(fā)生過敏性休克 5級(jí) 死亡第25頁(yè)/共50頁(yè)第二十六頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第26頁(yè)/共50頁(yè)第二十七頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang S

13、hu/2010/3第27頁(yè)/共50頁(yè)第二十八頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第28頁(yè)/共50頁(yè)第二十九頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3 1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 4級(jí)皮疹/脫屑斑疹/丘疹/紅斑有/無相關(guān)癥狀斑疹/丘疹/紅斑有瘙癢 等相關(guān)癥狀局限性脫屑或其它皮損50%皮膚區(qū)域嚴(yán)重廣泛斑丘疹或橢圓形皮疹脫屑皮損50%皮膚區(qū)域廣泛皮膚剝脫潰瘍或大皰性皮炎皮疹/痤瘡樣皮疹無需處理需要處理有相關(guān)癥狀/疼痛容貌受損，畸形潰瘍/脫屑瘙癢輕微/局限嚴(yán)重/廣泛影響日常生活皮膚干燥無癥狀有癥狀但不影響日常生活影響日常生活第29頁(yè)/共50頁(yè)第三十頁(yè)，編輯于

14、星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3愛必妥阻斷正常皮膚EGFR細(xì)胞凋亡增多，角化細(xì)胞分化第30頁(yè)/共50頁(yè)第三十一頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3角質(zhì)層變薄炎癥細(xì)胞滲出角蛋白過多阻塞毛囊第31頁(yè)/共50頁(yè)第三十二頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第32頁(yè)/共50頁(yè)第三十三頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3感覺障礙伴皮膚紅斑和水腫（第0-1周）丘疹膿皰性皮疹（第1-3周）結(jié)痂（第3-5周）紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（第5-8周）第33頁(yè)/共50頁(yè)第三十四頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。

15、Kuang Shu/2010/3第34頁(yè)/共50頁(yè)第三十五頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第35頁(yè)/共50頁(yè)第三十六頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第36頁(yè)/共50頁(yè)第三十七頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第37頁(yè)/共50頁(yè)第三十八頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第38頁(yè)/共50頁(yè)第三十九頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第39頁(yè)/共50頁(yè)第四十頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第40頁(yè)/共50頁(yè)

16、第四十一頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第41頁(yè)/共50頁(yè)第四十二頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第42頁(yè)/共50頁(yè)第四十三頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第43頁(yè)/共50頁(yè)第四十四頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第44頁(yè)/共50頁(yè)第四十五頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3口服抗生素抗生素乳霜抗真菌類（如制霉菌素）硝酸銀：化膿性肉芽腫消毒劑：洗必泰指甲病變第45頁(yè)/共50頁(yè)第四十六頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3第46頁(yè)/共50頁(yè)第四十七頁(yè)，編輯于星期日：十七點(diǎn) 十六分。Kuang Shu/2010/3嚴(yán)重病例治療建議治療建議炎癥后反應(yīng)炎癥后反應(yīng)痤瘡樣皮疹痤瘡樣皮疹甲溝炎甲溝炎 皮膚干燥皮膚干燥局部外用抗痤霜局部外用抗痤霜(干燥反應(yīng)）干燥反應(yīng)） 四環(huán)素四環(huán)素 抗組胺制劑抗組胺制劑搔癢癥搔癢癥脈沖式染料激光器脈沖式染料激光器