RAS在高血壓病治療中的應用學習教案

1、會計學1RAS在高血壓病在高血壓病(o xu y bn)治療中的治療中的應用應用第一頁，共51頁。第1頁/共50頁第二頁，共51頁。第2頁/共50頁第三頁，共51頁。Ang（ 6肽）腎素ACE氨基(nj)肽酶A氨基(nj)肽酶M（肝臟合成的2球蛋白）生物活性很低生物活性很低作用于作用于AT1、AT2 ，活性最強：，活性最強：收縮血管、收縮血管、促進醛固酮分泌等促進醛固酮分泌等受體暫不明，受體暫不明，刺激中樞釋放加壓素；刺激中樞釋放加壓素；促進醛固酮分泌作用與促進醛固酮分泌作用與Ang相當相當;收縮血管作用為收縮血管作用為Ang的的10%20%作用于作用于AT4，激活激活NO合成酶，促進合成酶，

2、促進NO的合成；的合成；抑制心肌細胞肥大；抑制腎小管抑制心肌細胞肥大；抑制腎小管對鈉的重吸收，部分對抗對鈉的重吸收，部分對抗AT1的作用的作用第3頁/共50頁第四頁，共51頁。第4頁/共50頁第五頁，共51頁。nAT1主要分布在于主要分布在于(ziy)血管、心臟、血管、心臟、腦、腦、n 腎臟和腎上腺皮質(zhì)球狀帶。腎臟和腎上腺皮質(zhì)球狀帶。nAT2分布在腎上腺髓質(zhì)部。分布在腎上腺髓質(zhì)部。Ang作用作用(zuyng)于于AT1和和AT2Ang受體不明受體不明Ang作用作用(zuyng)于于AT4產(chǎn)生產(chǎn)生的主要作的主要作用用:收縮血管、促凝血、促炎癥收縮血管、促凝血、促炎癥 、促生長、促氧化、促動脈粥樣

3、硬化、促生長、促氧化、促動脈粥樣硬化功能尚未完全闡明，功能尚未完全闡明，AT2的研究現(xiàn)狀如下：的研究現(xiàn)狀如下：分布：胎兒、腎上腺、子宮、卵巢、心臟、腦等。分布：胎兒、腎上腺、子宮、卵巢、心臟、腦等。功能：功能：能部分對抗能部分對抗AT1的作用（但也有相反的報道）：的作用（但也有相反的報道）：激活緩激肽激活緩激肽B2受體；激活受體；激活NO合成酶，促進合成酶，促進NO的合成：從的合成：從而舒張血管，降低血壓。對抗而舒張血管，降低血壓。對抗AT1的促心血管細胞與重構(gòu)的促心血管細胞與重構(gòu)作用。也參與促細胞凋亡。故分析應有益于心血管疾病的防治作用。也參與促細胞凋亡。故分析應有益于心血管疾病的防治。激活

4、激活NO合成酶，促進合成酶，促進NO的合成；抑制心肌細胞的合成；抑制心肌細胞肥大；抑制腎小管對鈉肥大；抑制腎小管對鈉的重吸收。部分對抗的重吸收。部分對抗AT1的的作用作用第5頁/共50頁第六頁，共51頁。第6頁/共50頁第七頁，共51頁。v促進促進(cjn)Na+H+交換，促進交換，促進(cjn)Na+的重吸收的重吸收v調(diào)節(jié)腎臟的血流動力學調(diào)節(jié)腎臟的血流動力學第7頁/共50頁第八頁，共51頁。第8頁/共50頁第九頁，共51頁。 作用于內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞作用于內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、交感神經(jīng)末梢，對血管、交感神經(jīng)末梢，對血管(xugun)緊張性、局部血流、平緊張性、局部血流、平滑肌細胞的生長起調(diào)

5、節(jié)作用滑肌細胞的生長起調(diào)節(jié)作用第9頁/共50頁第十頁，共51頁。非腎素通路非腎素通路 - t-PA - 組織蛋白酶組織蛋白酶 G - Tonin非非ACE通路通路 - 胃促胰酶胃促胰酶 - CAGE - 組織蛋白酶組織蛋白酶 G血管緊張素受體血管緊張素受體第10頁/共50頁第十一頁，共51頁。第11頁/共50頁第十二頁，共51頁。第12頁/共50頁第十三頁，共51頁。第13頁/共50頁第十四頁，共51頁。第14頁/共50頁第十五頁，共51頁。v含巰基的：如卡托普利含巰基的：如卡托普利v含羧基含羧基(su j)的：如賴諾普利、依那普利的：如賴諾普利、依那普利v含含膦膦?；模喝绺Ｐ疗绽；模喝?/p>

6、福辛普利 與與ACE結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)中含Zn2+部位的親和力部位的親和力ACEI 決定決定(judng)其其 與附加結(jié)合點結(jié)合的數(shù)目與附加結(jié)合點結(jié)合的數(shù)目 作用強度。作用強度。一般的講，含羧基的制一般的講，含羧基的制劑比其他兩類與劑比其他兩類與Zn 2+的的結(jié)合牢固，所以作用較強結(jié)合牢固，所以作用較強，而且作用較持久。，而且作用較持久。第15頁/共50頁第十六頁，共51頁。1、活性藥：、活性藥： ACEI的結(jié)構(gòu)中具有直接的結(jié)構(gòu)中具有直接(zhji)與酶中的與酶中的Zn2+結(jié)合的基團，即為活性藥。結(jié)合的基團，即為活性藥。如：含巰基（如：含巰基（SH）的）的藥物藥物(yow)卡托普利卡托普利;含羧基（

7、含羧基（COOH）的藥）的藥物物(yow)賴諾普利賴諾普利2、前藥：、前藥： 需在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化需在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化(shn w zhun hu)，才具有與酶中的，才具有與酶中的Zn2+結(jié)合的能力，即結(jié)合的能力，即為前藥。為前藥。 體外實驗須用活性藥。體外實驗須用活性藥。如：含羧基酯（如：含羧基酯（COOC2H5）的依那普利轉(zhuǎn)化）的依那普利轉(zhuǎn)化為含為含COOH的的依那普利酸依那普利酸； 含次膦酸基（含次膦酸基（POOR）的福辛普利轉(zhuǎn)化為）的福辛普利轉(zhuǎn)化為含含POOH的的福辛普利酸福辛普利酸第16頁/共50頁第十七頁，共51頁。AT1 & AT2 血管收縮血管收縮 NO咳嗽咳嗽腎性水腫

8、腎性水腫腎功能不全腎功能不全高血壓高血壓血管舒張血管舒張抗生長抗生長抗增殖抗增殖抗凝血抗凝血抗炎癥抗炎癥抗氧化抗氧化抗動脈粥樣硬化抗動脈粥樣硬化第17頁/共50頁第十八頁，共51頁。降壓作用降壓作用對血流動力學的影響對血流動力學的影響保護血管內(nèi)皮細胞與抗動脈粥樣保護血管內(nèi)皮細胞與抗動脈粥樣硬化硬化(ynghu)(ynghu)作用作用阻止心血管病理性重構(gòu)阻止心血管病理性重構(gòu)對腎臟的保護作用對腎臟的保護作用1 1、ACEACE抑制劑的藥理作用抑制劑的藥理作用第18頁/共50頁第十九頁，共51頁。第19頁/共50頁第二十頁，共51頁。第20頁/共50頁第二十一頁，共51頁。n首劑低血壓：口服首劑低血

9、壓：口服(kuf)吸收快、生物利用度高的吸收快、生物利用度高的多見。多見。n咳嗽：較常見咳嗽：較常見(chn jin)（520%），是患），是患者被迫停藥的原因。多在用藥者被迫停藥的原因。多在用藥1周周6個月出現(xiàn)，個月出現(xiàn)，停藥后通常在停藥后通常在4天內(nèi)消失。天內(nèi)消失。n 發(fā)生的機理：發(fā)生的機理：ACEI致緩激肽、前列腺素、致緩激肽、前列腺素、P物質(zhì)蓄積。物質(zhì)蓄積。n 第21頁/共50頁第二十二頁，共51頁。Ang收縮出球小動脈，維持有收縮出球小動脈，維持有效濾過壓。效濾過壓。n ACEI 使使Ang生成生成舒舒張出球小動脈張出球小動脈有有n效濾過壓效濾過壓血肌酐值血肌酐值 、氮質(zhì)、氮質(zhì)血癥（

10、停藥可恢復，但偶有發(fā)展血癥（停藥可恢復，但偶有發(fā)展為持續(xù)性腎功衰竭者）為持續(xù)性腎功衰竭者）n第22頁/共50頁第二十三頁，共51頁。第23頁/共50頁第二十四頁，共51頁。 白細胞缺乏癥（僅見于白細胞缺乏癥（僅見于(jiny)腎功障礙者腎功障礙者） 偶見肝毒性偶見肝毒性含含SH的的ACEI可引起，與血鋅降低可引起，與血鋅降低有關(guān)有關(guān)(yugun)，補鋅可克服。，補鋅可克服。第24頁/共50頁第二十五頁，共51頁。伴腎動脈狹窄n血鉀高（5.5 mmol/L）n重度主動脈瓣狹窄/梗阻型心肌病第25頁/共50頁第二十六頁，共51頁。Packer M, et al. Am J Cardiol 1999

11、, 83(2A):1A-38A第26頁/共50頁第二十七頁，共51頁。第27頁/共50頁第二十八頁，共51頁。第28頁/共50頁第二十九頁，共51頁。第29頁/共50頁第三十頁，共51頁。高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的組織(zzh)親和力較高其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織(zzh)親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織(zzh)親和力較低各種( zhn)ACEI的組織親和力第30頁/共50頁第三十一頁，共51頁。第31頁/共50頁第三十二頁，共51頁。第32頁/共50頁第三十三頁，共51頁。藥物名稱每天劑

12、量（mg） 分服次數(shù) 卡托普利 25-300 2-3 依那普利 2.5-40 2 貝那普利 5-40 1-2 賴諾普利 2.5-40 1 雷米普利 1.25-20 1 福辛普利 10-40 1西拉普利 1.25-5 1培哚普利 4-8 1咪噠普利 2.5-10 1第33頁/共50頁第三十四頁，共51頁。第34頁/共50頁第三十五頁，共51頁。第35頁/共50頁第三十六頁，共51頁。血管血管(xugun)舒張舒張NO無咳嗽無咳嗽無腎性水腫無腎性水腫 血管收縮血管收縮; ; 血管舒張血管舒張AT1; AT2No 生長生長第36頁/共50頁第三十七頁，共51頁。第37頁/共50頁第三十八頁，共51頁

13、。n 特點特點(tdin)(tdin)：第38頁/共50頁第三十九頁，共51頁。n者者(hunzh)第39頁/共50頁第四十頁，共51頁。第40頁/共50頁第四十一頁，共51頁。第41頁/共50頁第四十二頁，共51頁。第42頁/共50頁第四十三頁，共51頁。Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S1606121824替米沙坦替米沙坦厄貝沙坦奧美(o mi)沙坦坎地沙坦纈沙坦氯沙坦依普羅(p lu)沙坦血漿半衰期 (小時)第43頁/共50頁第四十四頁，共51頁。S

14、ong, White. Formulary 2001;36:4874990100200300400500替米沙坦替米沙坦依普羅(p lu)沙坦厄貝沙坦氯沙坦纈沙坦奧美(o mi)沙坦坎地沙坦分布容積 (L)第44頁/共50頁第四十五頁，共51頁。*替米沙坦經(jīng)肝臟(gnzng)代謝，應謹慎用于輕中度肝損的患者1. Song, White. Formulary 2001;36:48749901020304050替米沙坦替米沙坦依普羅(p lu)沙坦纈沙坦厄貝沙坦坎地沙坦氯沙坦奧美沙坦腎臟排泄率 (%)第45頁/共50頁第四十六頁，共51頁。藥品名稱每天劑量（mg） 分服次數(shù) 氯沙坦 25-100

15、1纈沙坦 80-160 1厄貝沙坦 150-300 1 替米沙坦 20-80 1 坎地沙坦 4-32 1奧美沙坦 20-40 1第46頁/共50頁第四十七頁，共51頁。第47頁/共50頁第四十八頁，共51頁。血管血管(xugun)緊張緊張素原素原angiotensinogen血管血管(xugun)(xugun)緊張緊張素素I Iangiotensin Iangiotensin IRAS激肽釋放激肽釋放(shfng)酶酶ACEACE（激肽酶（激肽酶II II）緩激肽失活肽失活肽血管緊張素血管緊張素IIAngiotensin II腎素腎素糜蛋白酶糜蛋白酶chymase激肽原激肽原AT1AT2？效效應應第48頁/共50頁第四十九頁，共51頁。第49頁/共50