CEP注冊eCTD格式遞交的具體方法和收費程序--2016年

1、CEPCEP注冊注冊eCTDeCTD格式遞交的格式遞交的具體方法和收費程序具體方法和收費程序 1參考文件：參考文件：1. Guidance for electronic and paper submissions for Certificates of Suitability (CEP) applications, PA/PH/CEP (09) 108, 2R, June 2013)2. Electronic Submissions for CEP applications Roadmap 2016-2020 PA/PH/CEP(15)35，1R3. Electronic Common Tec

2、hnical Document Specification(ICH M2 EWG)4. Cep fees and inspection costs 29 02 20165. Use of CESP to submit electronic documents to EDQM PA/PH/CEP(13)67，2R6. Guidance for submission of electronic applications for Certificates of Suitability (CEPs) PA/PH/CEP (09) 108, 1R7. Harmonised Technical Guida

3、nce for eCTD Submissions in the EU2掃盲篇名稱：名稱：The certificate of Suitability to the Monographs of European Pharmacopia(歐洲藥典適用性證書），簡稱COS或CEP證書CEP證書的作用：證書的作用： 證明生產廠家所申報的產品符合歐洲藥典的標準要求，生產符合EGMP和ICH Q7的要求適用范圍：適用范圍：僅限于歐洲藥典收載的物質（原料藥和輔料），但不適用于直接基因產物（蛋白質），源于人類組織的產品、疫苗、血液制品等申請人申請人：原料藥生產商或正式授權的生產商代表，不受其地理位置的限制。（

4、申請CEP認證技術文件必須附加兩封承諾信：1.承諾產品按照GMP規(guī)范進行生產 2.承諾同意歐洲的相關審查機構進行現場檢查）文件組成：文件組成：僅由一個部分組成，不分公開和保密部分，并不強制要求提供藥物穩(wěn)定性研究資料等3掃盲篇評審方式：評審方式：由EDQM的專家委員會集中評審，評審結果將決定是否頒發(fā)CEP證書。審評時間：審評時間：9個月左右申請結果：申請結果：成功后EDQM直接頒發(fā)CEP證書給原料藥廠家，該證書的復印件可提供給中間商或終端用戶。認可范圍：認可范圍：CEP證書不僅被所有歐盟成員國承認，而且被其他簽訂了雙邊協(xié)定的國家認可（澳大利亞、加拿大等）。證書有效期：證書有效期：5年，在期滿前6

5、個月應進行更新更新需注意以下幾點：1、當發(fā)生可能影響產品質量、安全性或有效性的明顯改變時，必須向歐洲認證的官方機構報告，以便重新評估或該網站COS證書2、如果沒有發(fā)生任何可能影響產品質量、安全性或有效性的變化，每五年也要更新一次與COS證書相關的認證文件3、無論是否會影響產品質量，申請人對于任何行政管理方面的改變也需要進行報告。4新聞篇2016年年3月月EDQM的官方網站發(fā)布了未來四年的發(fā)展藍圖的官方網站發(fā)布了未來四年的發(fā)展藍圖目標如下：目標如下：主題主題目標目標申報格式1、數據申報單一格式：eCTD（TSE單一申報、獸藥專用物質申報除外）2、TSE單一申報扔可繼續(xù)采用PDF格式申報介質和機制

6、數據申報單一安全入口：CESP或EDQM指定的其他專用端口申報表格實施電子申報表格/申報表格中的電子信息上傳內容與eCTD標準相同的資料信息數據接收和驗證自動數據轉換和存儲，減少人工處理和檢查審評員所有類型申報全面使用審核工具5新聞篇時間截點：時間截點：主題主題時間表時間表措施措施申報格式和內容2016年6月停止接收所有類型的紙質申報停止接收所有類型的紙質申報（包括TSE單一申報）2017年1月要求新的申報采用eCTD遞交（TSE單一申報以及獸藥專用物質申報除外）TSE單一申報仍可接受PDF格式2018年1月停止接受PDF修訂和更新申報（TSE單一申報和獸藥專用物質申報除外）對于TSE，只有P

7、DF申報格式繼續(xù)作為標準可接受格式2020年1月所有申報要求采用eCTD格式提交，包括修訂和更新（TSE和獸藥專用物質申報除外）TSE單一申報仍可采用PDF格式提交申報介質和機制2017年1月停止使用停止使用DROPBOX和和CD，僅使用CESP平臺（或指定的EDQM專用端口）注釋：CESP：Common European Submission Platform 歐洲通用提交平臺TSE：transmissible spongiform encephalopathies 可傳播性海綿體腦炎6新聞篇2016年年3月月29日日EDQM的官方網站新聞的官方網站新聞：EDQM對指南“通過CESP向EDQ

8、M提交電子文件”進行了修訂。CESP2.0將適用于文件的提交。CESP1.0將在2016年年4月月1日日開始停止使用。對于CEP申請的電子提交，提交的主要方式就是通過“歐洲共同提交平臺”（CESP）。用戶在向EDQM提交文件前首先應進行注冊（https:/cespportal.hma.eu）。美國：美國：2017年5月，ANDA、NDA、BLA、某些NDI和所有類型的DMF必須以eCTD格式提交FDA7法規(guī)篇根據PA/PHCEP（09),108,2R CEP電子遞交和紙質遞交指南（2013年8月）1、當時、當時三種可接受的電子申報格式：三種可接受的電子申報格式：eCTD、NeeS和帶書簽的模塊

9、和帶書簽的模塊3單個單個PDF文件文件。解讀：解讀： 1.單獨單獨PDF:申請人將注冊文件制作成單一的PDF并提交給官方，這種形式對電子文件沒有統(tǒng)一的標準，只是簡單地將紙質文件轉化為電子文件; 2.NeeS: NeeS的全稱是“非eCTD的電子提交”，是PDF到eCTD的過渡形式，不同于單一的PDF形式，NeeS將注冊文件按目錄拆分為多個PDF并放入指定的文件夾中，并且官方對NeeS也建立了相應的指南和標準； 3.eCTD: eCTD是以XML為骨架結構的PDF文件包，在NeeS的基礎上加入了XML計算機語言，通過XML將大量的PDF文件有機結合在一起，并通過定義PDF文件的屬性實現注冊文件的

10、生命周期管理。 使用eCTD格式文件，可以提高審評效率，便于文件生命周期的管理，為企業(yè)節(jié)約成本。注：關于解讀內容參見ICH eCTD Specification V 3.2.28法規(guī)篇 2003年，ICH Multi-disciplinary Group 2 (M2) 在CTD的基礎上制定了eCTD的標準，eCTD可以說是電子化的CTD注冊申報方式，是一個接口，用于行業(yè)與監(jiān)管機構間信息的傳輸,以便于文件的創(chuàng)建、審查、生命周期管理和電子提交。相對于傳統(tǒng)的紙質遞交，eCTD電子遞交更便捷、更環(huán)保?？蓴U展標記語言 XML（eXtensible Markup Language）是一種簡單靈活的文本格式

11、的可擴展標記語言，起源于SGML(Standard Generalized Markup Language)， XML提供了一種標準化、靈活、強大的方法，用于在許多不同平臺（Windows, Mac OS, Linux） 和應用程序之間交換數據交換數據，XML使用Unicode字符集，支持世界上幾乎所有語言，因此，自1998年誕生以來，XML已經成為Web信息傳遞的首選方式。92、所以文件均應為、所以文件均應為PDF格式，并且文件夾和文件命名應采用格式，并且文件夾和文件命名應采用ICH M2 eCTD指南，和歐洲模塊指南，和歐洲模塊1標準。（其他類型的文件格式將不被接受，標準。（其他類型的文件

12、格式將不被接受，eCTD申報公布所需的文件格式除外。）申報公布所需的文件格式除外。）3、eCTD的申報的申報 首先：創(chuàng)建信封（根據歐盟模塊首先：創(chuàng)建信封（根據歐盟模塊1標準）標準）法規(guī)篇10法規(guī)篇4、在首次、在首次eCTD遞交時，初始序號為遞交時，初始序號為0000解讀：序列號 (Sequence Number): 對于同一個申請?zhí)栂碌耐划a品，出于補充、變更等需要，藥品申請者需要多次遞交注冊資料，遞交一次注冊資料，稱為一個 Submission 。每個 Submission 都對應一個唯一的序列號（由四位阿拉伯數字組成）。大多數情況下， 0000 序列號遞交的是起始注冊資料(Initial

13、Submission) ，之后對 Initial Submission 的補充或變更的 Submission 序列號依次后推： 0001 ， 0002 ， 0003 等。藥監(jiān)部門在審評資料時，可以看到所有序列號下的文件 (Cumulative View) ，也可以只看所選序列號下的文件 (Current View) 。序列號的存在為注冊申報文件的生命周期管理提供了條件。11法規(guī)篇5、eCTD格式文件的內容和結構：格式文件的內容和結構：根據ICH官方文檔對eCTD的描述，eCTD在本質上是藥品注冊申請者（Industry）把電子化的藥品注冊信息（Massage）傳遞給藥品監(jiān)管機構（Agency）

14、的規(guī)范。那么從IT技術角度上說，eCTD是基于XML語言技術的信息規(guī)范。一個以eCTD數據結構遞交的注冊申請資料主要包括：1）Modules 1-5文件及文件夾 Module1 (M1)是各個地區(qū)行政方面的文件； Module2 (M2)是藥品質量、非臨床研究以及臨床研究方面的總結和概述； Module3 (M3)是藥品質量方面的文件； Module4 (M4)是非臨床實驗文件； Module5 (M5)是藥品臨床試驗方面的文件。Industry Agency Massage 12法規(guī)篇附件附件3：新申請（序列號：新申請（序列號0000）EDQM申請表包括簽字申明相關專家簡歷CEP復印件，毒理

15、報告等質量總結：采用EDQM模板盡量把相關分析方法和驗證分開（即：有關物質、殘留溶劑、晶型等13法規(guī)篇附件附件3：缺陷信的回復（序列號：缺陷信的回復（序列號0001）需多包含一份文件：其中列明回復的問題和相應的支持數據應使用相關的操作屬性只提供更新的部分（“新建”，“替換”，.） ，應與初始申報時選擇的章節(jié)分類保持一致14法規(guī)篇附件附件3：通知、修訂、更新申請（序列號：通知、修訂、更新申請（序列號NNNN）明確列出變更細節(jié)，一份完整的對比表，列明模塊3中已批準的內容和變更后的內容EDQM申請表：修訂、更新包括相關申明應使用相關的操作屬性只提供更新的部分（“新建”，“替換”，.） ，應與初始申報

16、時選擇的章節(jié)分類保持一致152）索引XML文件（index.xml）：是當前注冊申請資料的目錄，鏈接到每個文件，同時提供每個文件生命周期以及MD5加密信息3）index-md5.txt：索引XML文件的MD5機密信息法規(guī)篇164）區(qū)域性XML文件（regional XML）包含在模塊1中5）util文件夾：包含 DTD(Document Type Definition) 和 Stylesheet 的信息，分別置于 dtd 和 style 文件夾。法規(guī)篇Dtd用于規(guī)范XML的結構eCTDDTD(Document Type Definition文檔類型定義）DTD在ICH的eCTD官網可以下載，各

17、國的DTD不盡相同。Stylesheet是對eCTD信息規(guī)范的說明，便于eCTD的使用、保存以及幫助技術人員了解17法規(guī)篇6、在向、在向EDQM遞交遞交eCTD之前，應采用適當的檢查之前，應采用適當的檢查/驗證工具進行技術驗驗證工具進行技術驗證，如果在證，如果在EDQM接收驗證是，發(fā)現失敗接收驗證是，發(fā)現失敗/錯誤，申報會被阻止或拒收。錯誤，申報會被阻止或拒收。7、為了保證、為了保證CEP申報的生命周期管理，需要保證所有批準文件都是現行申報的生命周期管理，需要保證所有批準文件都是現行的，保持適當的分層標準。的，保持適當的分層標準。解讀：解讀：文件的生命周期管理 (LifecycleManage

18、ment) 是 eCTD 相對于傳統(tǒng)電子遞交（如 NeeS, Merged PDF, eSub ）最大的優(yōu)勢之一，在 eCTD 中，文件的生命周期有四種： New, Append, Replace, Delete: New 指文件為第一次遞交，和之前 Sequence 的同類文件沒有關系； Append 指本文件是對之前Sequence 同類文件的附加和補充； Replace 指本文件替代之前 Sequence 中的同類文件（如新版本的臨床研究方案替代老版本） ; Delete 是指沒有遞交新文件，并刪除其他 Sequence 文件，被刪除的文件將和資料的審評 (Review) 沒有關系。18

19、法規(guī)篇8、安全性、安全性提交的文件不應有任何形式的密碼保護、加密或其他安全設置，這類文提交的文件不應有任何形式的密碼保護、加密或其他安全設置，這類文件在件在EDQM驗證階段將被拒收。在將文件提交驗證階段將被拒收。在將文件提交EDQM前，申請人應檢查前，申請人應檢查文件確保無病毒。文件確保無病毒。解讀：解讀：目前， eCTD 是通過 MD5 加密技術來解決此問題的， MD5 即 Message-Digest Algorithm 5 （信息 - 摘要算法 5 ），是計算機廣泛使用的哈希算法之一，用于確保信息傳輸完整一致。 MD5 可以為任何文件（不管其大小、格式、數量）產生一個同樣獨一無二的“數字

20、指紋”（ MD5 值，又稱 Checksum ），如果任何人對文件做了任何改動，其 MD5 值也就是對應的“數字指紋”都會發(fā)生變化。對于 eCTD Submission 來說， MD5 為其中每個文件生成一個唯一的 MD5 值，一旦文件有任何修改， 校驗碼（Checksum ）也隨之改變：19法規(guī)篇藥監(jiān)部門收到 eCTD 遞交之后，首先通過專門的軟件進行認 (Validation) ，發(fā)現任何 MD5 值驗證失敗的情況，就會把 eCTD Submission 退回給申請者目前最主流的eCTD驗證軟件為： LORENZ公司的 LORENZ Validator(250歐元）其企業(yè)版功能異常強大，不

21、但支持美國、歐盟和日本等傳統(tǒng) ICH 成員國 eCTD Submission 的驗證，還支持加拿大、瑞士和泰國的 eCTD 驗證；不但支持 eCTD Submission 的驗證，也支持 NeeS(Non-eCTD electronic Submission) 的驗證；不但能對 MD5 值進行驗證，還能對 DTD 和 Stylesheet 文件、文件（夾）命名規(guī)范、是否有加密的PDF文件、文件生命周期、 PDF 文件書簽和超鏈接的有效性進行驗證，通過 LORENZ eValidator 驗證的 Submission ，基本上可以很放心地遞交給藥監(jiān)部門了。20法規(guī)篇目前跨國公司（如Pfizer、

22、Merck、AZ）都是購買專業(yè)的軟件來進行eCTD格式轉換。目前主流的軟件有目前主流的軟件有：CSC公司的eCTDXPress （10萬歐元）PAREXEL公司的LIQUENT也有部分國內開發(fā)的軟件，相對便宜（40萬人民幣，每年需要數萬維護費）軟件包主要包括：1、編寫模板和風格指南2、管理文件（MS Word或PDF）編輯工具3、標準化的數據編寫工具（SAAS、CDISC）4、產品標簽生成工具（SPL/PLR）5、電子遞交組件、XML和驗證工具6、eCTD查看器21遞交篇eCTD格式文件如何提交呢？格式文件如何提交呢？遞交平臺：遞交平臺：CESP首先需要在CESP網頁上注冊賬號網頁鏈接：網頁鏈

23、接：http:/cesp.hma.eu/home22遞交篇步驟步驟A：創(chuàng)建：創(chuàng)建delivery file231 人用藥品 2 化妝品 3 GxP 4 科研機構 5 醫(yī)療設備 6 EDQM 7 獸藥遞交篇Regulatory Activity（監(jiān)管活動）（監(jiān)管活動）1、新CEP申請 2、通知/變更/更新3、附加信息要求的回復 4、EDQM檢查 5、其他（如非EDQM要求的信息遞交）Comments至少要包含以下信息：1、CEP文件編號2、原料藥名稱3、與遞交相關的支持性評論需注意：推薦使用壓縮文件進行遞交。壓縮文件的名稱不得包含任何特殊字符，且文件名稱/長度不得超過240字符。Zip file

24、 類型：類型：Microsoft compressed foldersWinzip winRaR 7-ZipZipped with other software 24遞交篇點擊“next”則出現：確保選定“EDQM”，然后點擊“submit”25遞交篇則出現如下頁面：注：delivery file 是用于遞交的唯一文件，不得重復使用。所以下載時必須保存在適當的位置，不可再更改文件名稱。26遞交篇步驟步驟B：將文件遞交至：將文件遞交至CESP遞交文件創(chuàng)建并保存至適當位置后，下一步則通過使用sFTP客戶端或通過Web Based File Transfer System發(fā)送文件。注冊后，在CESP網站首頁可以找到web based file transfer system27遞交篇登錄后，必須創(chuàng)建一個文件夾存放delivery file通過文件菜單將文件拖拽或上傳至指定區(qū)域28遞交篇一旦所有文件100%上傳，則選定delivery file（即步驟A中創(chuàng)建的.XML文件），將其拖至相同的文件夾當delivery fi