第五章藥物制劑的穩(wěn)定性

1、1第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義安全、有效、穩(wěn)定安全、有效、穩(wěn)定 二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) 化學(xué)穩(wěn)定性：藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，化學(xué)穩(wěn)定性：藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量、色澤產(chǎn)生變化。使藥物含量、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性：制劑的物理性能發(fā)生變化。物理穩(wěn)定性：制劑的物理性能發(fā)生變化。 生物學(xué)穩(wěn)定性：制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品生物學(xué)穩(wěn)定性：制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。變質(zhì)、腐敗。 2一、反應(yīng)級(jí)數(shù)一、反應(yīng)級(jí)數(shù) -dC/dt= kCn k一反應(yīng)速度常數(shù)； C一反應(yīng)物的濃度；

2、n一反應(yīng)級(jí)數(shù)，n=0為零級(jí)反應(yīng)；n=l為一級(jí)反應(yīng)；n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。 3( (一）零級(jí)反應(yīng)一）零級(jí)反應(yīng) 零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。 -dC/dt=k0 積分得： C=C0-k0t 4（二）一級(jí)反應(yīng)（二）一級(jí)反應(yīng) 一級(jí)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比。 -dC/dt= kC 積分得： lgC=-kt/2.303+lgC0 t1/2 ：反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間為半衰期。 t1/2=0.693/k t0.9 ：降解10所需的時(shí)間，稱十分之一衰期。 t0.9=0.1054/k 反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。 51阿侖尼烏斯(Arrhenius)方程 k=Ae

3、-E/RT取對(duì)數(shù) lgk=-E/2.303RT+lgA lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1) 溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分?jǐn)?shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速率加快。 62藥物穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)根據(jù)Arrhenius方程以lgk對(duì)l/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率為-E/(2.303R)，由此可計(jì)算出活化能E，若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)(k25)。 由k25可求出分解10%所需的時(shí)間(即t0.9)或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。 7首先設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間，然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時(shí)取樣測(cè)定其濃度(或含量)，求出各溫度下不

4、同時(shí)間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其他函數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，以判斷反應(yīng)級(jí)數(shù)。若以lgC對(duì)t作圖得一直線，則為一級(jí)反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度下的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。 8一、水一、水 解解 1酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH+或廣義酸堿的催化下水解反應(yīng)加速。 在酸堿催化下，酯類藥物的水解?？捎靡患?jí)或偽一級(jí)反應(yīng)處理。 鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。 92酰胺藥物的水解 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等。 (1)氯霉素：氯霉素比青霉素類抗生素穩(wěn)定，但其水溶液仍很易分解，在p

5、H7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。 (2)青霉素和頭孢菌素類：這類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。 (3)巴比妥類：也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。 103其他藥物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加速。 11二、氧二、氧 化化 1酚類藥物 分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。2烯醇類 維生素C：分子中含有烯醇基，極易氧化。3其他類藥物 芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。 12三、光降解三、光降解l藥物受

6、光線輻射作用使分子活化而產(chǎn)生藥物受光線輻射作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)。分解的反應(yīng)。l硝普鈉硝普鈉13四、其四、其 他他 反反 應(yīng)應(yīng) 1異構(gòu)化 (1)光學(xué)異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)作用。差向異構(gòu)化指具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。 (2)幾何異構(gòu)化 142聚合是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過(guò)程。3脫羧 對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羥，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。 154、脫水、脫水 含羧基的化合物，在光、熱、酸、堿等條含羧基的化合物，在光、熱、酸、堿等條件下，失去羧基而放出二氧化碳的反應(yīng)。件下，失去羧基而放出二氧化碳的反應(yīng)。

7、5、與其他藥物或者輔料的作用、與其他藥物或者輔料的作用16一、處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法一、處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（一）（一）pHpH值的影響值的影響 許多酯類、酰胺類許多酯類、酰胺類藥物常受藥物常受H+或或OH-催化水解，這種催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化催化作用也叫專屬酸堿催化(specific acid-base catalysis)，此類藥物的水解速度，主要由，此類藥物的水解速度，主要由pH值決定。值決定。 17kk0+kH+H-+kOH-OH- 在在pH值很低時(shí)主要是酸催化值很低時(shí)主要是酸催化 ：lgklgkH+- pH 以以lgk對(duì)對(duì)pH值作

8、圖得一直線，斜率為值作圖得一直線，斜率為-1。 設(shè)設(shè)kw為水的離子積即為水的離子積即kwH+OH-，在，在pH值較高時(shí)值較高時(shí)主要是堿催化：主要是堿催化：lgk=lgkOH-+lgkw+pH 以以lgk對(duì)對(duì)pH作圖得一直線，斜率為作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主，在此范圍內(nèi)主要由要由OH-催化。催化。 18pH-速度圖速度圖: :根據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度根據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與常數(shù)與pH關(guān)系的圖形。關(guān)系的圖形。在在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)速度曲線圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)，即為所對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)，即為最穩(wěn)最穩(wěn)定定pH值值，以，以pHm表示。表示。pHpHm m可以通過(guò)下式

9、計(jì)算可以通過(guò)下式計(jì)算 ：pHpHm m=1/2pK=1/2pKw w-1/2lg-1/2lgk kOHOH- -/ /k kH H+ + 保持處方中其他成分不變，配制一系列不同保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pHpH值的溶值的溶液，在較高溫度下液，在較高溫度下( (恒溫，例如恒溫，例如60)60)下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種求出各種pHpH溶液的速度常數(shù)溶液的速度常數(shù)( (k k) )，然后以，然后以lglgk k對(duì)對(duì)pHpH值作值作圖，就可求出最穩(wěn)定的圖，就可求出最穩(wěn)定的pHpH值。值。pHpH值調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個(gè)方面。值調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥

10、效三個(gè)方面。 19（二）廣義酸堿催化的影響（二）廣義酸堿催化的影響給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化。種催化作用叫廣義的酸堿催化。 ( (三三) )溶劑的影響溶劑的影響 對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑，如乙醇、丙對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油等使其穩(wěn)定。二醇、甘油等使其穩(wěn)定。( (四四) )離子強(qiáng)度的影響離子強(qiáng)度的影響( (五五) )表面活性劑的影響表面活性劑的影響 ( (六六) )處方中基質(zhì)或賦形劑的

11、影響處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 20二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 （一）溫度的影響（一）溫度的影響 溫度升高，反應(yīng)速度加快。溫度升高，反應(yīng)速度加快。 降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操品，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 (二二)光線的影響光線的影響 光敏感的藥物制劑，在制備過(guò)程中要避光操作，選

12、光敏感的藥物制劑，在制備過(guò)程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑宜采用棕色玻璃瓶擇包裝甚為重要。這類藥物制劑宜采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。 21（三）空氣（氧）的影響（三）空氣（氧）的影響除去氧氣對(duì)于易氧化的品種，是防止氧化的根本措除去氧氣對(duì)于易氧化的品種，是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的空氣。如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的空氣。 為了防止易氧化藥物的自動(dòng)氧化，在制劑中必須加為了防止易氧化藥物的自動(dòng)氧化，在制劑中必須加入抗氧劑。入抗氧劑。

13、22抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥液，亞硫焦亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥液，亞硫酸鈉常用于偏堿性藥液。酸鈉常用于偏堿性藥液。油溶性抗氧劑如油溶性抗氧劑如BHABHA、BHTBHT等，用于油溶性維生素類等，用于油溶性維生素類( (如維生素如維生素A A、D)D)制劑有較好效果。制劑有較好效果。使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作使用

14、抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用。用。 23(四四)金屬離子的影響金屬離子的影響微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過(guò)程中不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入螯合操作過(guò)程中不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入螯合劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。( (五五) )濕度和

15、水分的影響濕度和水分的影響 ( (六六) )包裝材料的影響包裝材料的影響 24（一）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝（一）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝 1制成固體制劑制成固體制劑水溶液中不穩(wěn)定的藥物水溶液中不穩(wěn)定的藥物 2制成微囊或包合物制成微囊或包合物 3采用粉末直接壓片或包衣工藝采用粉末直接壓片或包衣工藝對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物 （二）制成難溶性鹽（二）制成難溶性鹽 25一、藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)一、藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系 （三）固體藥物之間的相互作用（三）固體藥

16、物之間的相互作用（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象 26（一）成核作用理論（一）成核作用理論 對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)氨基水楊酸鈉 ：呈呈S型曲線，開始一段為誘導(dǎo)期，型曲線，開始一段為誘導(dǎo)期，中間一段為加速期，后一段為衰變期。中間一段為加速期，后一段為衰變期。 （二）液層理論（二）液層理論 液層理論的基本觀點(diǎn)是假設(shè)固體藥物分解反應(yīng)在固液層理論的基本觀點(diǎn)是假設(shè)固體藥物分解反應(yīng)在固體表面液膜相進(jìn)行。體表面液膜相進(jìn)行。 熔點(diǎn)熔點(diǎn)(Tm)高，反應(yīng)速度小。高，反應(yīng)速度小。 制備高熔點(diǎn)衍生物也是解決藥物穩(wěn)定性的途徑之一。制備高熔點(diǎn)衍生物也是解決藥物穩(wěn)定性的途徑之一。( (三三) )局部化

17、學(xué)反應(yīng)原理局部化學(xué)反應(yīng)原理 27 一、影響因素實(shí)驗(yàn)一、影響因素實(shí)驗(yàn) 1高溫試驗(yàn)高溫試驗(yàn) 供試品開口置適宜的潔凈容器中，供試品開口置適宜的潔凈容器中，4040、60溫度下放置溫度下放置10天，于第五、十天取樣。天，于第五、十天取樣。2 2高濕度試驗(yàn)高濕度試驗(yàn) 供試品開口置恒濕密閉容器中，供試品開口置恒濕密閉容器中，在在2525分別于相對(duì)濕度分別于相對(duì)濕度75%75%5%5%及及90%90%5%5%條件下放條件下放置置1010天，于第五、十天取樣。天，于第五、十天取樣。 3 3強(qiáng)光照射試驗(yàn)強(qiáng)光照射試驗(yàn) 供試品開口放置在光櫥或其他供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為適宜的光照儀器內(nèi)，

18、于照度為45004500500lx500lx的條件的條件下放置下放置1010天，于第五、十天取樣。天，于第五、十天取樣。 28二、加速試驗(yàn)二、加速試驗(yàn)原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度求三批，按市售包裝，在溫度4040土土22，相對(duì)濕度，相對(duì)濕度75755 5的條件下放置的條件下放置6 6個(gè)月。個(gè)月。6 6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件即在溫度在中間條件即在溫度3030土土22，相對(duì)濕度，相對(duì)濕度60605 5的情況下放置的情況下放置6 6個(gè)月。個(gè)

19、月。 29三、長(zhǎng)期試驗(yàn)三、長(zhǎng)期試驗(yàn)供試品三批，市售包裝，在溫度供試品三批，市售包裝，在溫度252，相對(duì)濕度，相對(duì)濕度60土土10的條件下放置的條件下放置12個(gè)月。每個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，個(gè)月取樣一次，分別于分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。進(jìn)行檢測(cè)。6 6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)臨床研究，個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)臨床研究，1212個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，1212個(gè)月以后，仍需繼續(xù)個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于考察，分別于1818、2424、3636個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目四、穩(wěn)定性

20、重點(diǎn)考察項(xiàng)目五、有效期統(tǒng)計(jì)分析五、有效期統(tǒng)計(jì)分析 30六、經(jīng)典恒溫法六、經(jīng)典恒溫法 對(duì)水溶液的藥物制劑，預(yù)測(cè)結(jié)果有一定的參考價(jià)值。對(duì)水溶液的藥物制劑，預(yù)測(cè)結(jié)果有一定的參考價(jià)值。ArrheniusArrhenius指數(shù)定律指數(shù)定律K KA Ae e-E/RT-E/RT lgK=-E/2.303RT+lgA lgK=-E/2.303RT+lgA 以以lgKlgK對(duì)對(duì)1/T1/T作圖得一直線，此圖稱作圖得一直線，此圖稱ArrheniusArrhenius圖，圖，直線斜率為直線斜率為-E/(2.303R)-E/(2.303R)，由此可計(jì)算出活化能，由此可計(jì)算出活化能E E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)(K(K2525) )。由。由K K2525，可求出分解，可求出分解1010所需的時(shí)間所需的時(shí)間( (即即t t0.90.9，) )或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度?；蚴覝刭A藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。 31將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時(shí)取將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時(shí)取樣測(cè)定其濃度樣測(cè)定其濃度(或含量或含量)，求出各溫度下不同時(shí)間