有機(jī)原理逆合成分析和分子的切斷PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1有機(jī)原理逆合成分析和分子的切斷有機(jī)原理逆合成分析和分子的切斷一、概述（一）、切斷內(nèi)容：（拆開）1、分析：(1) 確定目標(biāo)分子中的官能團(tuán)；(2) 用已知和可靠的反應(yīng)進(jìn)行切斷；(3) 必要時反復(fù)切斷以便到達(dá)易于取得的起 始原料。即：從目標(biāo)分子出發(fā)，通過切斷最終得到 原料。 第1頁/共98頁2、合成：要求：(1) 找出原始原料；(2) 在切斷的基礎(chǔ)上，決定出使用的路線；(3) 制定出由原料到產(chǎn)物的切實可行的路線；必要條件：(1) 要考慮反應(yīng)進(jìn)行的具體條件；(2) 控制條件：導(dǎo)向，保護(hù)，鈍化，活化等。 第2頁/共98頁aBr+CHO+CHOObCHOBrHBrOOHCHOab（二）、切斷的注意

2、點(diǎn)：1、切斷部位要選擇合適；(1) 合成的成功可能性 (2) 副反應(yīng)盡可能減少b法較好，原料易得第3頁/共98頁CHO MgH2OOHHOOBrOOHOOO水解TMHBr第4頁/共98頁2、合適的切斷方法(1) 在接近分子中央處切斷；(2) 利用分支點(diǎn)進(jìn)行切斷；(3) 利用對稱性；(4) 盡可能在接近環(huán)上側(cè)鏈處切斷；3、要在回推到適當(dāng)階段將分子切斷4、注意反應(yīng)機(jī)理第5頁/共98頁5、切斷標(biāo)記(1) 用S形彎曲線將鍵連線切斷；(2) FGI Functional groups Interchange 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換；(3) FGA Functional groups Addition 增加官能團(tuán)；(

3、4) TM Target molecule (5) Retro synthesis anti synthesis (6)單箭頭表示“ ”合成反應(yīng)，即從反應(yīng)物到產(chǎn)物；disconnection 波紋線垂直標(biāo)在切斷的鍵上，切斷后用“ ”表示逆推得到“分子碎片”；帶電荷的分子碎片稱作合成子（Synthon）第6頁/共98頁二、R-X切斷 C X (X = O, Cl, S, N)ClClNHClPhOPhOOSClOO第7頁/共98頁1.+H+2.+HCNOH-CNHOHCNNH2HOHHNH2+-CNH+NH2HO+NH3+-CN第8頁/共98頁分為1，1C - X1，2C - X1，3C - X

4、1, 2 C - XNu+NuRNuO CO+H+NuRO1, 3 C-XNu+RO1, 2 C-XNu+RONuOH+OROHO COR第9頁/共98頁三、醇的切斷：屬 C-C 切斷方法很多，多用：(1) 格氏反應(yīng)；(2) 以炔烴為原料的反應(yīng)； 第10頁/共98頁MgRMgXCH2ORCH2OHRXRCORRCOORRRC-OHRRRCOHHCOORRCHOR(CH2)2OHRRCHOHHORCH-CH2RRRCHOHRORO第11頁/共98頁HC CMgBrC2H5MgBrHCCNaNa, NH3(L)HCCHBr - MgCCMgBr2Na, NH3(L)NaC CNaOOHOHOHOH

5、2C2H5MgBr2第12頁/共98頁總結(jié)：醇的切斷 HOMgX+OPhOONMe2PhOHNMe2ONMe2+PhMgXO+HNMe2第13頁/共98頁總結(jié)：醇的切斷 HOMgX+OPhOONMe2PhOHNMe2ONMe2+PhMgXO+HNMe2第14頁/共98頁P(yáng)hOOHPhOROO+PhMgXOROPhOHPhOOOOFGIFGINOHPhPhNCOOR+2PhMgXNH+COOR+2PhMgX第15頁/共98頁ROHRXRCHOR2CORCOOHRCOORRC = CR - ORFGIO伯醇： 增加1個 C， HCHO 增加 2個 C， 第16頁/共98頁四、芳香族化合物切斷法(一

6、) F-C反應(yīng)1. 烷基化 2. ?；?. 重排第17頁/共98頁AlCl3Cl+COClAlCl3OZn-Hg濃HCl第18頁/共98頁(二) 其它芳烴的取代反應(yīng)RX+RX合成子 試劑 R+ RBr + AlCl3 烯+H+RCO+ RCOCl + AlCl3NO2+ HNO3 + H2SO4Cl+ Cl2 + FeCl3Br+ Br2 + Fe+SO3H H2SO4+SO2Cl ClSO2OHArN2+ ArN2+ +CH2Cl CH2O + HCl + ZnCl2 氯甲基化+CHO CHCl3 + HO Reimer Tie mann Me2NCHO + POCl3 Vismeier

7、Haack CO + HCl + AlCl3 甲?；?Zn(CN)2 + HCl 第19頁/共98頁(三) FGIRRXY1. 還原 Y X 試劑- NO2 - NH2 H2, Pd/C; Sn/濃HCl- COR - CH2OH NaBH4- COR - CH2R Zn/Hg 濃HCl第20頁/共98頁2. 氧化-CH2Cl - CHO Urotropin-CH2R - COOH KMnO4- CH3- COR - O COR RCO3H3. 取代- CH3 - CCl3 Cl2, PCl3- CN - CO2H HO-, H2O NNNN第21頁/共98頁(四) 親核取代1. 重氮鹽的取代

8、MeCNFGIMeNH2FGIMeNO2Me第22頁/共98頁ArN2+Z-ArZArNH2HONOZ 試劑HO H2ORO ROHCN Cu(I) CNCl Cu ClBr CuBrI KIAr ArHH H3PO2 / EtOH / H+第23頁/共98頁2. 鹵代物的親核取代ClHNO3H2SO4ClNO2NO2Nu-NuNO2NO2NR2O2NNO2CF3ClO2NNO2CF3ClCF3(R - n -丙基)第24頁/共98頁(五) 次序規(guī)則 第一類 -O-, -NR2, -NHR, -NH2 -OH, -OR, -NHCOR -OC=0加快 強(qiáng)活化中等-CH3 (-R) -Ar -X

9、 (F, Cl, Br, I)第二類, 致鈍基團(tuán)第三類 -N+(CH3)3, -CF3, -CCl3 -NO2 -CN,-SO3H, -CHO, -COR, -COOH, -COOR,強(qiáng) 鈍化CNH2O+-NH3間位定位基鄰對位定位基第25頁/共98頁(六) 芳香化合物切斷規(guī)律： 1、考察官能團(tuán)之間的相互關(guān)系，找到正確 定位基團(tuán)蒿蒲香酮：aBr+( 錯 )b+Cl( 正確定位 )aObOO第26頁/共98頁注意： 第一類定位基為定位基團(tuán)較好； 較少用第二、三類定位基； 注意合成子的結(jié)構(gòu)特征。 2、應(yīng)先切斷最具吸電子作用的基團(tuán)， （致鈍基團(tuán)存在，難以引入的其它基團(tuán)）合成麝香：OMeFGIOHNO

10、2NO2OMeOMe第27頁/共98頁3、在合成中進(jìn)行FGI，很可能會導(dǎo)致基團(tuán)的定位效應(yīng)變化 Me COOH Me CCl3 / CF3 -NO2 NH2 第28頁/共98頁4、許多基團(tuán)可以通過胺的重氮鹽進(jìn)行親核取代導(dǎo)入；5、可以先引入，再除去； RRNO2RNH2RNH2X1. HONO2. H3PO2EtOH, H+RXNH2OHCO2HFGINO2OHCOOH加氨基O2NH2NOHCOOHHNH2OHCO2HFGINO2OHCO2HOHCOOHC-N酯化第29頁/共98頁6、找的難導(dǎo)入的取代基，使用它作原料7、找的難導(dǎo)入的取代基的聯(lián)合體OHCOOHOHCHOCO2HOHCO2HOHClO

11、+O第30頁/共98頁8、盡量避免不必要的反應(yīng)發(fā)生 OEtClNO2abOEt(HNO3易氧化氯甲基 )( 好 )abClOEtOEtNO2第31頁/共98頁9、涉及鄰對位取代時（封閉一個位置）(1) 考慮另一異物體的使用CO2HSO2OHMeSO2OHMeSO2NHOFGI第32頁/共98頁 (2) OHNO2O2NNO2OHOHn-Hex F - CNO2第33頁/共98頁CH3BrFProblem：NH2Br1.2.第34頁/共98頁五、雙官能團(tuán)化合物五、雙官能團(tuán)化合物 C-C鍵的切斷鍵的切斷 第35頁/共98頁（一）1,3一二官能團(tuán) 1. 一般制備 ( X = H , OH , R ,

12、 -OR )XOO第36頁/共98頁( X = OR , Cl )( C N )O+OXOO+OOCl第37頁/共98頁ClO+CNCNOEtOHH2SO4COOEtOClO+OH2O/H+Hg2+OOa-鹵代酮，a-鹵代酯與腈反應(yīng) 第38頁/共98頁酯與酯的縮合混和4種ORO+ORONaOROROO+ROHORRO+ORONaOR第39頁/共98頁ORO+ONaOEtOROO+EtOHCOOR+OHOO+EtOHNaOEtH(2)、酯酮 第40頁/共98頁2. 邁克爾Michael反應(yīng) NuRONu+RO=OORNH2FGIORCN+CNRO第41頁/共98頁ClOPhO酯ClOHFGICO

13、OHClCOOHC-OFGI例： 第42頁/共98頁(二)、羥基羰基化合物和，不飽和羰基化合物 HOOOHOO+1.羥基羰基化合物 第43頁/共98頁P(yáng)hOHOO+PPh3PhFGIOHHOHO+HO第44頁/共98頁2. a, b-不飽和化合物CCCOFGICCOHCHHHOC O+C-C = O第45頁/共98頁OCOOHO+H3C - COOHCHOH2CCOORCOOROCHO+CH2COOHCOOCH3COCH3COONaPerkin反應(yīng)+BrZnCH2COORH3CReformartgky反應(yīng)第46頁/共98頁OOCOOEtOEtOHEtOOCOO+EtOOBrZnCOOEt第47

14、頁/共98頁(三)、碳鏈1. 1,2 C -C RROR+RO合成 :ROOCRORXOHROOCRRO 水解 -CO2TM第48頁/共98頁例:O1,2 C-CX+COOEtOCOOHFGICOOHCOOH+ H2CCOOHCOOHO第49頁/共98頁 1,3C C RROR+RORO第50頁/共98頁ORLi, CuIRO第51頁/共98頁OCOEtOO+EtOCOOEtORCOOEtOFGICOORCOORBr(CH2)2Br + 2CH2(COOEt)第52頁/共98頁CO2H1,2Br+CO2EtCO2EtCO2Bus1,3C-C+CO2Bu - s格氏試劑第53頁/共98頁P(yáng)hCO

15、2HPh1,3 C-CPhCO2H+Ph-合成 :PhCO2HPhHAlCl3TM 90%第54頁/共98頁OOObaabOO+EtOOOEtOOOEtOOOCOOEtO+ROOCOOEtOEtO+O原料易得c dcd第55頁/共98頁OHOabab不好! 需要活化OHO+BrO+EtOHO烯胺合成第56頁/共98頁（四）、1,5一二官能團(tuán)化合物 OOOClOO+O第57頁/共98頁OOOCO2Et+OCH2O+OEtOOC(CH2)5COOEtO+EtOCOEtO第58頁/共98頁（五）、1,4一二官能團(tuán)化合物 OOO+XO第59頁/共98頁COOEtOCO2EtOOBrO+COOEtO第6

16、0頁/共98頁OOOOOBrO+OO第61頁/共98頁OC2H5O2COOCO2C2H5+BrOO第62頁/共98頁OOC2H5OO+BrCO2C2H5O+BrCO2C2H5CH3OOCO2C2H5應(yīng)采用烯胺法OR2NHH+NR2+ClCO2C2H5第63頁/共98頁OOOO+XO烯胺法第64頁/共98頁P(yáng)hOHOO+OPhOOHPhO+OPh第65頁/共98頁（六）、1, 6二羰基化合物1. 環(huán)己烯斷鍵成二酮 RROORR第66頁/共98頁HO2CCO2HHO2CCO2HHOOCCOOH+OOO第67頁/共98頁CHOCHOO+ORCO3HH2OH+NaIO4CHOO第68頁/共98頁六、六

17、、DA反應(yīng)的切反應(yīng)的切斷斷 第69頁/共98頁D-A+Z(Z)Z = COR, CO2EtCN, NO2, etc.COOEtCOOEtD-AO+COOEtZ(Z)OCOOEt第70頁/共98頁MeOOOMeO+OOFGIMeOOHOMeO+第71頁/共98頁OOHHCO2MeHHHCO2MeHHOHOHCO2MeHD-A+COOMeOCHOO+CHO第72頁/共98頁七、胺的合成與切斷七、胺的合成與切斷第73頁/共98頁（一）、基本方法：與醚、醇、硫醚的CX切斷不同 R NH MeRNH2+MeIR NH2MeIRNHMeMeIRNMe2MeIRN+Me3I-只加入1當(dāng)量的MeI不行，可繼續(xù)

18、與仲叔胺爭取MeI 第74頁/共98頁盡量避免用烷基鹵而使用生成相對不活潑的產(chǎn)物的親電試劑。如：酰鹵，醛，酮?？缮桑乎０?、亞胺 還原得胺RNH2R COClRNHCH2RRNH2+LiAlH4或NaB(CN)H3RNHR1R2RNHROLiAlH4R2R1OR2R1RN第75頁/共98頁即經(jīng)過FGI得到胺 NMe2FGINMe2OC-NCOCl + HNMe2BrBrCO2MgSOCl2COCl第76頁/共98頁NbaNOC-NCOCl+H2NNC-Nn-BuNH2+ O( 已成功 )( 可用 )FGIFGIab第77頁/共98頁n- Hex CH2FGIn-Hex-CC-N酰胺n-HexC

19、OCl +NONHN第78頁/共98頁FGICOCl+HNMe2NMe2NMe2O第79頁/共98頁（二）、伯胺制備1、通過腈的還原，通常不用酰胺。 適于制芐胺 芳基腈重氮鹽芳胺硝基芳烴ArNH2 HONO Cu(I)CNArCNH2, Pd-CH+ArCH2NH2CN-PhClPhCNLiAlH4PhNH2第80頁/共98頁2、通過成肟得到含支鏈的伯胺（芬佛胺，中樞神經(jīng)藥物）F3CNHEtFGIArNHC-NArNH2FGI酰胺OArNOHArO采用肟，可制備與仲碳相連的伯胺第81頁/共98頁+H2NPhFGIPh+PhNHPhFGIPhNHPhOPhClOPhOHClO第82頁/共98頁3、硝基化合物制伯胺 RCH2NO2H2催化劑MeCNR1R3R2NO2R1R3R2NH2R1R3R2OHR1R3R2NHCOMeHO- / H2ORitter反應(yīng)R2X, R3XH+R1R3R2N C MeH2O第83頁/共98頁MeOMeONH2FGIMeOMeOCNMeOMeOClMeOMeO+MeOMeONO2MeOMeOCHO+MeNO2HClCH2O+第84頁/共98頁P(yáng)hFGIPhFGIPhD-A+PhPhCHO + O2NCH3NH2NO2NO2NO2第85頁