肥厚性心肌病

1、Hypertrophic cardiomyopathy定義：定義：n肥厚型心肌病是以心肌非對稱性肥厚型心肌病是以心肌非對稱性肥厚，心室腔變小為特征，以左肥厚，心室腔變小為特征，以左室血流充盈受阻，舒張期順應下室血流充盈受阻，舒張期順應下降為基本病態(tài)的心肌病。降為基本病態(tài)的心肌病。疾病的認識過程疾病的認識過程n1958年病理學家年病理學家Brock首先首先描述。描述。n曾命名：曾命名：左室流出道梗阻 主動脈瓣下特發(fā)性狹窄 肥厚型梗阻性心肌病 最新的命名肥厚型心肌病肥厚型心肌病 (HCM) 未將左室流出道梗阻和主動脈瓣下狹窄作為固定特征，因為75%的患者靜息下無壓力差，為非梗阻性。 流行病學：流行

2、病學：n世界范圍發(fā)病率200/10萬，心超檢出率0.5%，是青少年和運動員猝死的主要原因。多于2040歲發(fā)病，男性多于女性。病因學：病因學：基因研究最新進展基因研究最新進展nHCM被認為是常染色體顯性遺傳病，50%的患者有家族史。n致病基因致病基因：大于11個基因，400個位點被發(fā)現(xiàn)和疾病相關，常見的突變基因有：B-肌球蛋白重鏈，肌球蛋白C，肌鈣蛋白T等較為多見。Nine genes that encode sarcomeric proteins ChromosomeChromosome -Cardiac myosin heavy chain-Cardiac myosin heavy chai

3、n-TropomyosinTropomyosin gene gene Cardiac Cardiac troponintroponin T gene T geneCardiac Cardiac troponintroponin I gene I geneCardiac myosin-binding protein C geneCardiac myosin-binding protein C geneCardiac myosin regulatory light chain Cardiac myosin regulatory light chain genegeneCardiac myosin

4、essential light chain Cardiac myosin essential light chain genegene-Cardiac -Cardiac actinactin gene geneTitinTitin gene gene 141415151 11919111112123 31 1 2 2 B-肌球蛋白重鏈肌球蛋白重鏈n約35%的HCM由該基因突變引起，已報已報告的錯義突變告的錯義突變50個個n表型與基因型聯(lián)系研究狀況：表型與基因型聯(lián)系研究狀況：Arg403Gln平均壽命平均壽命33歲，歲， Arg723Gly平均生存時間平均生存時間51歲，而歲，而Val606Me

5、t壽命壽命近乎正常；近乎正常；n對一個家系長達對一個家系長達7年的研究發(fā)現(xiàn)年的研究發(fā)現(xiàn)Arg663His突變成年人突變成年人47%發(fā)生房顫，發(fā)生房顫，但壽命接近正常；但壽命接近正常；肌鈣蛋白肌鈣蛋白TNTn94年首次報道，有錯義、缺失和剪切部位突變等多種形式。見于約15%HCM患者。n特點：青少年發(fā)病、輕度肥厚、猝死高危。n表型與基因型關系研究：Ser179Phe、Phe110Ile純合子表型重，雜合子則預后相對良好。Arg92Trp早期即可進展為擴張型心肌病。Arg92Glu轉基因小鼠模型不同表達水平表型不全相同。a-肌動蛋白肌動蛋白n94年開始有報道，見于約35%HCM患者。n特點：Asp

6、175Asn為突變熱點，肥厚反應變異大，可能有其它調節(jié)基因或環(huán)境因素的影響，但預后相對良好，V70T、A63V預后不良。Cardiac myosin regulatory light Cardiac myosin regulatory light chain gene mutationchain gene mutationCardiac myosin essential light Cardiac myosin essential light chain gene mutationchain gene mutation 1996年報道，相對少見，表型為左室中部梗阻 后者Ala57Gly突變具有

7、典型的非對稱性肥厚，18歲后外顯率78%。TitinTitin gene mutation gene mutationn迄今僅見一篇報道 （Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 27;262(2):411-7）： Arg740Leu突變。目前基因研究的一些新的進展目前基因研究的一些新的進展和觀點：和觀點：n心肌肥大機制的假設1.突變蛋白作為毒性肽學說2.突變基因作為無效等位基因，導致外顯不足學說3.其他：干撓肌纖維組裝過程等n近期的研究表明，不同的基因突變都可能導致HCM，但疾病的發(fā)生還和遺傳，環(huán)境，年齡等因素相關。n有報道，同一基因同一位點的突變發(fā)生于不同個

8、體可導致擴張型心肌病。n目前尚有一部分人認為，HCM除明確的基因突變外，可能還與免疫遺傳有關。同一突變加上特定的HLA型，可能產生自身抗體。慢性肝炎，糖尿病，甲亢等疾病都顯示和特定的等位基因D型相關。HCM患者也可能存在非特定的D基因。這種理論尚是一種假設，相關的HLA基因的聯(lián)系還未被找到。n一組對HCM家族基因攜帶者的臨床研究顯示，13歲以下的兒童致病基因攜帶者大多沒有心肌肥厚，而隨青春期生長加速，最終可能發(fā)展為典型的肥厚。提示HCM還可能與年齡，激素水平相關。n其它特殊類型的病變腺苷單磷酸激活的蛋白激酶r-2調節(jié)亞單位基因的突變可導致Wolft-Parkinson White syndro

9、me，屬心肌內糖原累積，表現(xiàn)類似于HCM，但不屬于HCM的范圍。n病變心肌對兒茶酚胺類激素相當敏感，可能是磷酸酯酶C在心肌中活性增高。這是致病機制上的一種假設。動物實驗表明抑制PLC可以逆轉大鼠心肌細胞的肥厚?；蜓芯康姆较蚧蜓芯康姆较騨發(fā)現(xiàn)新的致病基因發(fā)現(xiàn)新的致病基因n近一步研究表型與基因型的近一步研究表型與基因型的關聯(lián)關聯(lián)n肥厚機制的研究肥厚機制的研究病理及病理生理病理及病理生理：n鏡檢鏡檢：心肌纖維增大，交錯排列，心肌間質增多。n病理生理：病理生理：室間隔增厚，心肌細胞內高鈣心室高動力收縮心室負壓二尖瓣前葉前移左室流出道狹窄/二尖瓣關閉不全最終造成左室流出道壓力差。最終造成左室流出道壓

10、力差。 臨床表現(xiàn)，體征，輔檢：臨床表現(xiàn)，體征，輔檢：n臨床主要表現(xiàn)為心悸，胸痛，運動呼吸困難，暈厥，心律失常及猝死。n雜音：胸骨左緣中下段收縮期噴射樣雜音，運動可增強，下蹲時可減弱。n增強收縮，減低前、后負荷均可使梗阻加重，雜音增強；反之則可使梗阻減弱，雜音減輕。n輔助檢查：1.EKG：50%患者2，3，aVF及V4V6上出現(xiàn)深而窄的Q波，左室肥厚，胸前導聯(lián)可有倒置T波。50%患者可有室性心律失常。2.X線：可顯示左心緣突出，肺淤血。3.心超：左室明顯肥厚，室間隔為主（大于15mm），左室流出道狹窄，二尖瓣前葉收縮期前移靠近室間隔，可有主動脈瓣收縮中期部分性關閉。*左室厚度13，14mm時與職

11、業(yè)運動員左室肥厚相區(qū)別。4.CAG：冠脈造影不能作為HCM的診斷依據，但可了解冠脈痙攣和微循環(huán)的狀況。5.心內膜下心肌活檢：有助于病理明確診斷。n病理學發(fā)現(xiàn)，HCM患者存在心肌內冠脈管腔減小、管壁增厚，以室間隔部尤為明顯。此類血管異常見于80%的HCM患者，可能是疾病表現(xiàn)的一個部分。這種變化加劇了心肌缺學的發(fā)生。分型：分型：n病理學：病理學：1.非對稱性肥厚（90%），室間隔肥厚，室間隔/左室壁厚度大于1.3/1。2.對稱性肥厚（5%），室間隔/左室壁厚度小于1.3/1。3.特殊部位肥厚（5%），如心尖部、左室中部、右室等。ACC與與ESC關于關于HCM共識共識中推薦的分型（中推薦的分型（20

12、03）：）：1.梗阻型：安靜時壓力階差大于30mmHg。2.隱匿梗阻型：負荷運動后壓力階差大于30mmHg。3.無梗阻型：安靜時或運動后壓力階差均小于30mmHg。診斷：診斷：n超聲判斷左室肥厚，確定有彌散性或節(jié)段性心肌肥厚，不伴左室擴張，排除左室高動力腔徑，排除全身性或其它原因的心臟病（高血壓，主動脈瓣狹窄等），輔以前述的特殊體征，心電圖等，則HCM的臨床診斷可成立。n基因診斷：可進行高危人群，家族成員的基因篩選。治療及治療目的：治療及治療目的：n緩解癥狀緩解癥狀n預防并發(fā)癥預防并發(fā)癥n降低死亡危險降低死亡危險藥物治療：藥物治療：n目前尚無特殊進展，B阻滯劑可緩解心肌對兒茶酚胺的敏感，減低心

13、肌耗氧，減緩胸痛、氣急癥狀。對改善心絞痛、呼吸困難、類昏厥有效。nB阻滯劑對猝死的預防作用尚不明確。n小型隨機臨床試驗提示癥狀改善率優(yōu)于安慰劑及鈣拮抗劑，但不能改善活動能力。nCCB：降低左室收縮力和流出道梗阻，改善順應性。n臨床較多應用維拉帕米。n對受體阻滯劑治療失敗者通常有效。n癥狀改善率2/3，能改善活動能力。n不能預防猝死。n后期心室腔增大，收縮功能下降可使用ACEI。n抗心律失常藥物的應用。n對非梗阻型或隱匿梗阻型患者，多給予B阻滯劑，而硝苯地平類多有擴張血管作用，需慎用。n靜息梗阻型患者，藥物遠期效果不佳，不能防止猝死。n對于無癥狀無梗阻的患者是否給藥存在爭議，以往以觀察隨訪為主，

14、目前傾向于服用小劑量B阻滯劑，其理論依據是B阻滯劑可緩解心肌對兒茶酚胺的敏感，而HCM的病程進展需要較長時間，藥物可能延緩這一進程。但缺乏大規(guī)模的臨床統(tǒng)計證據。nHCM心衰的治療：主要因左室舒張功能及順應性降低所致。控制誘發(fā)因素，適當利尿和使用CCB。不宜使用強心藥。并注意利尿劑過量引起的低血壓和低心排量。手術治療：手術治療：nMorrow及改良法切除和修剪室間隔肥厚心肌。n適應癥：安靜時或運動后壓力階差大于50mmHg，嚴重的胸痛，勞力性呼吸困難，心功能34級，青少年明顯的流出道梗阻（階差大于75mmHg）n1958，Cleland首次報道n90%病人LVOTG降低，癥狀改善率70%n與藥物

15、治療比較，能改善手術成功者的預后n手術死亡率1.6-10%雙腔起搏：雙腔起搏：n1984年，Duck首次報道。n原理：左室收縮不同步，降低左室收縮力，收縮末期容積增大。n雙腔起搏可以持續(xù)降低HCM患者的壓力階差，改善癥狀，預防致命的心律失常。n能降低57%的病人LVOTG約30-50%，43%的病人LVOTG不變或增加n不能增加活動能力n一項大規(guī)模臨床研究中，ICD作為HCM的一級或二級預防，終止了致命的心律失常。適應癥：可用于藥物無效，不適合手術以及既往心跳驟停或持續(xù)性室速，或者患者的預防。化學消融：化學消融：n歷史：歷史：1994年，Gitetzen無意中發(fā)現(xiàn)暫時阻斷患者左冠前降支第一間隔

16、支可緩解流出道梗阻。 1995年，Sigwart首次化學消融成功。n原理：原理：供應室間隔的血管中注入無水酒精，造成局灶心梗，從而改善流出道梗阻狀況。n適應癥與病人的選擇上，均與外科手術相同。n解剖：解剖：室間隔多數(shù)由第一間隔支供血，少數(shù)可由第一或第二間隔支供血。由于靠近房室結，可引起三度房室傳導阻滯。n具體過程：臨時起搏導管放入右心室保護， 7F指引導管在升主動脈或左冠口，5F MP導管在左室心尖部，同時測壓評價壓差。導絲進入第一間隔支后球囊擴張壓迫，并注入造影劑，觀察血管的走向，有無側支循環(huán)，向靶血管注入13ml無水酒精，觀察效果。注射10min后球囊減壓，造影確認目標血管閉塞及無LAD損

17、傷。重復測壓評價效果，壓力階差減小30%為有效，大于50%為顯效。如第一間隔支效果不佳，可消融第二間隔支。n消融的主要并發(fā)癥消融的主要并發(fā)癥 消融的主要并發(fā)癥有：進入冠脈的其它血管造成急性心梗，三度AVB，室間隔穿孔，術后的疤痕導致嚴重的折返性心律失常等。最近關于最近關于PTSMA的臨床的臨床效果的相關評價：效果的相關評價：n臨床統(tǒng)計（歐洲）臨床統(tǒng)計（歐洲） N=178例，隨訪期411月。院內：死亡3例（VT, 心包填塞）；13例因心律失常而行DDD；11例再次行PTSMA，3例外科切除（8%）；隨訪期：2例DDD，2例ICD；6例死亡（中風1，慢阻肺1，結腸癌1，心跳驟停1，不明2）?？偹劳?/p>

18、5%，起搏按裝率8%，首次失敗率8%。PSMA術后效果評價：術前術前術后術后心功能NYHA2.8+_0.61.6+_0.7靜息壓差60+_357+_14活動后壓差127+_5020+_28n臨床統(tǒng)計（美國）臨床統(tǒng)計（美國） N=213，最長隨訪期4年。33例需永久起搏（15%），24例再次PTSMA，5例外科切除（14%），9 例（4 %）死亡（2例圍術期，2例心源性猝死，5例非心源性死亡）。失敗原因：室間隔壞死面積過?。?6例），壞死位置不適當（7例），MV瓣葉過長（5例），合并先天性主動脈瓣下狹窄（1例）較長期的臨床統(tǒng)計：較長期的臨床統(tǒng)計：術前3月1年2年3年4年NYHA2.8+_0.61

19、.5+_0.51.3+_0.51.2+_0.41.3+_0.51.1+_0.3間隔厚度21+_516+_413+_312+_412+_312+_4靜息壓差68+_3818+_289+_193+_75+_108+_14活動壓差95+_5654+_6642+_3828+_36 21+_2011+_19EF75+_772+_969+_1067+_10 64+_1163+_14n臨床統(tǒng)計（歐洲臨床統(tǒng)計（歐洲ESC，左室中部左室中部肥厚）肥厚） N=13（男5/女8，年齡5717，2例原有外科肥厚心肌切除術史），LVOTG 86 27mmHg降至12 19mmHg（靜息）；146 46mmHg降至49

20、50mmHg（早搏后），僅1例壓差降低50%，無嚴重并發(fā)癥。因此，左室中部肥厚不是PTSMA的絕對禁忌征。關于關于PTSMA的總結：的總結：nPTSMA是目前治療HCM較為有效的方法，能較大幅度降低壓差。nPTSMA治療壓差減小略差于外科，但癥狀緩解率相當。n雖然理論和實際均上存在較多并發(fā)癥，但消融創(chuàng)傷小，壓差易于監(jiān)測，其總體并發(fā)癥人小于外科手術。n近期安全性高于外科，術后效果與外科無統(tǒng)計學差異，但缺乏更長期的隨訪資料。n適應癥的選擇可與外科完全相同。心源性猝死心源性猝死n以前主要認為由流出道梗阻所致，但近來動態(tài)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)更與心律失常相關。n兒童及青少年主要為心肌缺血、血流動力學異常、室性

21、心律失常、緩慢性心律失常。nHCM患者發(fā)生猝死的主要危險因素難以預測，相當一部分患者以猝死作為首發(fā)癥狀。但應特別注意以下問題。 心臟驟停史，自發(fā)性持續(xù)性室性心動過速，暈厥史，家族成員猝死史，左室厚度大于30mm，運動后收縮壓改變，特殊的基因型等。n運動后收縮壓改變是指活動后收縮壓降低，無變化或者增高小于25mmHg。n特殊的基因型主要為B-肌球蛋白重鏈，肌球蛋白C的突變。n最近的研究表明，猝死和流出道梗阻嚴重程度間的關系尚不明確，僅可能流出道梗阻可加重心肌缺血。預后預后nHCM患者最終結局多為猝死，心衰，包括初期的舒張功能障礙及后期的心室擴張（HCM的終末期），房顫的一系列后遺癥等。 個人思考和總結個人思考和總結n1.HCM研究的發(fā)展方向。n2.HCM的診斷。n3.HCM治療方法適應癥的選擇。n4.HCM患者的預防。n5.觀念的更新。1.HCM研究的發(fā)展方向研究的發(fā)展方向n病因學研究，即基因和編碼蛋白方面的研究仍將是HCM基礎研究的方向。更多的基因將被發(fā)現(xiàn)，而發(fā)病機制的闡