難治性自身免疫性溶血性貧血診斷和治療(林鳳茹)

1、難治性自身免疫性溶血性貧血診斷和治療難治性自身免疫性溶血性貧血診斷和治療河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科 林鳳茹林鳳茹 自身免疫性溶血性貧血（AIHA）系指各種原因刺激抗紅細(xì)胞抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致自身紅細(xì)胞破壞，壽命縮短的一種較常見但難根治的獲得性溶血性貧血。 AIAH 原發(fā)性繼發(fā)性抗體抗體溫抗體（重點(diǎn)介紹）溫抗體（重點(diǎn)介紹）混合型（溫、冷抗體）冷抗體診斷：診斷：直接抗人球蛋白試驗(yàn)（直接抗人球蛋白試驗(yàn)（CoombsCoombs試驗(yàn)，試驗(yàn)，DATDAT）、冷凝集素（）、冷凝集素（CACA）和冷熱溶血素（）和冷熱溶血素（D-LD-L抗體）檢測(cè)抗體）檢測(cè) 。 臨床實(shí)踐中約有20%左右

2、的AIHA難治或復(fù)發(fā) ，如何對(duì)難治性AIHA進(jìn)行診斷和治療AIHAAIHA的診斷的診斷 貧血（正細(xì)胞或大細(xì)胞性）貧血（正細(xì)胞或大細(xì)胞性） 溶血性貧血溶血性貧血 （四高四高：高網(wǎng)織紅%、高間接膽紅素、 高乳酸脫氫酶、高游離血紅蛋白 二低二低：低血紅蛋白、低結(jié)合珠蛋白 一增一增：骨髓增生尤以紅系）外周血外周血DATDAT及分型及分型 CACA試驗(yàn)試驗(yàn)DAT- CA- CA+CoombsCoombs- -AIHA AIHA （ESES，全血細(xì)胞減少癥），全血細(xì)胞減少癥） C3-DAT+CA+ CA- IgG+C3-DAT+ CA- CA+DAT+CA- 或或+IgG-DAT+ CA- 冷凝集素綜冷凝

3、集素綜合癥（合癥（CASCAS）D-LD-L抗體抗體+ +陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿（PCHPCH） 溫抗體型溫抗體型AIHAAIHA 混合型混合型AIHAAIHA伴血細(xì)胞伴血細(xì)胞減少減少 EvansEvans綜合癥綜合癥 伴中性粒細(xì)胞伴中性粒細(xì)胞減少減少 廣義廣義ESES或免疫性全血細(xì)胞減少癥或免疫性全血細(xì)胞減少癥 外周血外周血DATDAT及分型及分型 CACA試驗(yàn)試驗(yàn) AIHAAIHA的診斷的診斷 DATDAT及分型是診斷及分型是診斷AIHAAIHA金指標(biāo)。金指標(biāo)。CA的檢測(cè)亦不容忽視，由于陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（PCH）雖為冷抗體型AIHA（CAIHA）少見，一般不檢查冷熱

4、溶血素（D-L抗體），如D-L抗體陽(yáng)性，C3-DAT+,CA-應(yīng)診斷PCH。AIHAAIHA的診斷的診斷 對(duì)外周血DAT陰性而又疑為AIHA，可作骨髓單個(gè)核細(xì)胞DAT。 龔增鴻發(fā)現(xiàn)：龔增鴻發(fā)現(xiàn)： 15例Coombs陽(yáng)性AIHA，BM單個(gè)核細(xì)胞Coombs陽(yáng)性13例；臨床疑為AIHA而外周血Coombs陰性10例，BM單個(gè)核細(xì)胞Coombs陽(yáng)性8例。 AIHAAIHA的診斷的診斷龔增鴻觀點(diǎn)：龔增鴻觀點(diǎn)： 外周血和外周血和BMBM單個(gè)核細(xì)胞單個(gè)核細(xì)胞CoombsCoombs可互補(bǔ)?？苫パa(bǔ)。如BM單個(gè)核細(xì)胞Coombs陰性或無(wú)條件作BM單個(gè)核細(xì)胞DAT，對(duì)激素治療有良效均可診為Coombs-AIHA

5、 。AIHAAIHA的診斷的診斷觀點(diǎn)：觀點(diǎn)：Lechner等診斷CAS，CA效價(jià)應(yīng)1512。我們認(rèn)為過于嚴(yán)格，一般CA作用最佳溫度為0-4，隨溫度升高活性減低，20失去活性。有的CA30仍有活性凝集紅細(xì)胞而溶血，也有的CA效價(jià)不高而活性強(qiáng)，作用溫度幅度大，即所謂低效價(jià)高溫幅的CAS，為此，診斷為此，診斷CASCAS，CACA滴度滴度140140即可。即可。CAS常有Hb尿發(fā)作，酸溶血（Ham試驗(yàn)）陽(yáng)性，應(yīng)與PNH鑒別，作CD55/CD59。CAS表達(dá)正常 。難治性難治性AIHA的診斷的診斷 l皮質(zhì)激素治療34周，Hb不能上升至100g/L。l皮質(zhì)激素治療有效，但隨減量，Hb也隨之下降。l需潑尼

6、松15mg/d（或相當(dāng)劑量的其他皮質(zhì)激素）才能維持穩(wěn)定Hb（90100g/L）。l皮質(zhì)激素治療無(wú)效，二線治療（切脾、達(dá)那唑、IVIG、環(huán)孢素A、利妥昔單抗、免疫抑制劑等）也無(wú)效。l復(fù)發(fā)再治療無(wú)效。l冷抗體型或混合型或伴其他血細(xì)胞減少的AIHA（ES或全血細(xì)胞減少癥）較純AIHA難治。 lAIHA不是原發(fā)性而是繼發(fā)性或伴其他溶血性貧血，或AIHA診斷有誤。 難治性難治性AIHA的治療的治療 1.繼發(fā)性AIHA重點(diǎn)應(yīng)在于原發(fā)病治療。2.一線皮質(zhì)激素難治者，可考慮二線治療。 3.切脾后仍無(wú)效或復(fù)發(fā)者可考慮其他二線藥物。4.提高CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量和功能。5.靶向B淋巴細(xì)胞治

7、療。6.來(lái)氟米特（LFM）。7.其他。難治性難治性AIHA的治療的治療1.1.繼發(fā)性繼發(fā)性AIHAAIHA重點(diǎn)應(yīng)在原發(fā)病治療，重點(diǎn)應(yīng)在原發(fā)病治療，如藥物相關(guān)性應(yīng)停藥，腫瘤相關(guān)性可手術(shù)或化療 。難治性難治性AIHA的治療的治療2.2.一線皮質(zhì)激素難治者，可考慮二線治療。一線皮質(zhì)激素難治者，可考慮二線治療。LechnerLechner等建議等建議二線治療切脾為首選二線治療切脾為首選。病例：病例：一組28例AIHA切脾后50% CR/PR，2例CR5年，6例PR持續(xù)7年。邢莉民等報(bào)道7例難治性AIHA/ES經(jīng)皮質(zhì)激素、達(dá)那唑、CsA、CTX、IVIG等治療無(wú)效行剖腹直視手術(shù)切脾，結(jié)果CR和PR各1例

8、，2例無(wú)效，3例復(fù)發(fā)。如患如患者不接受切脾，可應(yīng)用其他二線治療，最好用者不接受切脾，可應(yīng)用其他二線治療，最好用利妥昔單抗利妥昔單抗。難治性難治性AIHA的治療的治療 3.3.切脾后仍無(wú)效或復(fù)發(fā)者可考慮其他二線藥物，如利妥昔單抗利妥昔單抗。難治性難治性AIHA的治療的治療4.4.提高提高CD4CD4+ +CD25CD25+ +調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞（細(xì)胞（TregTreg）數(shù)量）數(shù)量和功能和功能 已知Treg占總CD4+T細(xì)胞數(shù)10%15%，其數(shù)量減少和功能異?？芍伦陨砻庖咝约膊〉陌l(fā)生。難治性難治性AIHA的治療的治療 我院對(duì)20例AIHA患者用皮質(zhì)激素治療后CD4+T細(xì)胞、CD4+CD25+T

9、細(xì)胞、CD4+CD25+/CD4+T細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)治療后均明顯升高，Hb顯著上升，網(wǎng)織紅細(xì)胞降低。支持Treg在AIHA發(fā)病中的作用。 難治性難治性AIHA的治療的治療5.5.靶向靶向B B淋巴細(xì)胞治療淋巴細(xì)胞治療 B淋巴細(xì)胞在引起自身免疫性疾病中起主要關(guān)鍵作用。產(chǎn)生抗體引起多種自身免疫性疾病：如抗GPb/a抗體引起ITP，抗紅細(xì)胞抗體引起AIHA，抗dsDNA抗體引起SLE，抗ADAMTS13抗體引起TTP，類風(fēng)濕因子（RF）引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，抗F抗體引起獲得性血友病。靶向靶向B B淋巴細(xì)胞治療自身免疫性疾病合理可行。淋巴細(xì)胞治療自身免疫性疾病合理可行。 難治性難治性AIHA的治療

10、的治療5.5.靶向靶向B B淋巴細(xì)胞治療淋巴細(xì)胞治療 臨床上廣泛應(yīng)用抗CD20利妥昔單抗(美羅華，R)治療各種難治性自身免疫性疾病。標(biāo)準(zhǔn)用法為375mg/m2，每周1次，4次。對(duì)W-AIHA 85%左右有效，CAS 52%有效。也可用100mg/周，4次，取得同樣療效。 難治性難治性AIHA的治療的治療5.5.靶向靶向B B淋巴細(xì)胞治療淋巴細(xì)胞治療 一組11例以標(biāo)準(zhǔn)R治療（4例還加其他藥物）8例CR，3例PR，隨訪604d仍處于CR/PR ，提示療效持久。用藥后常在1周內(nèi)血循B細(xì)胞明顯下降，可持續(xù)6-12個(gè)月；R對(duì)B前體細(xì)胞影響大，作用可維持?jǐn)?shù)月，待R被清除后，干細(xì)胞產(chǎn)生新的B前體細(xì)胞分化成熟

11、才能補(bǔ)充和恢復(fù)血循B淋巴細(xì)胞。 難治性難治性AIHA的治療的治療5.5.靶向靶向B B淋巴細(xì)胞治療淋巴細(xì)胞治療 副反應(yīng)副反應(yīng)主要發(fā)生在第1次輸注，表現(xiàn)有血清病樣反應(yīng)血清病樣反應(yīng)（發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛），常能耐受。較嚴(yán)重的為激活激活病毒病毒，80%成人有JC病毒隱性感染，激活后可引發(fā)進(jìn)行性白質(zhì)腦病。乙型肝炎病毒（HBV）感染也應(yīng)重視，即使HBsAg-/HBcAb+ 者25%可再激活。HBV感染為我國(guó)多發(fā)病之一，建議用R前，查乙肝五項(xiàng)據(jù)情作HBV-DNA，如有HBV激活復(fù)制應(yīng)先抗病毒治療。 難治性難治性AIHA的治療的治療5.5.靶向靶向B B淋巴細(xì)胞治療淋巴細(xì)胞治療引起對(duì)R耐藥的可能機(jī)制： 低表達(dá)

12、CD20。 有C3激活片段沉積或效應(yīng)細(xì)胞FCrR多態(tài)性使R的抗體依賴性細(xì)胞毒（ADCC）受阻。 細(xì)胞表面高表達(dá)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55/CD59，使R的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒（CDC）作用減低。難治性難治性AIHA的治療的治療5.5.靶向靶向B B淋巴細(xì)胞治療淋巴細(xì)胞治療 對(duì)R耐藥者可采取下列措施： 多次小劑量R或增加R劑量。 用抗CD52阿侖單抗。 用新一代抗CD20單抗。難治性難治性AIHA的治療的治療5.5.靶向靶向B B淋巴細(xì)胞治療淋巴細(xì)胞治療 B淋巴細(xì)胞除產(chǎn)生抗體外，還可呈送抗原生成促炎癥因子，引起克隆性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增等加重病情。故用R消減B淋巴細(xì)胞可一舉多得。 對(duì)用R無(wú)效未切脾者可切脾

13、。用R后緩解復(fù)發(fā)者仍可用R。難治性難治性AIHA的治療的治療6.6.來(lái)氟米特（來(lái)氟米特（LFMLFM）為合成異唑衍生物類抗炎及免疫抑制劑，口服后在腸壁和肝內(nèi)代謝為活性產(chǎn)物，抑制T/B細(xì)胞增殖和B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。 難治性難治性AIHA的治療的治療7. 7. 其他其他 血漿置換血漿置換可快速清除自身抗體，緩解病情應(yīng)與其他治療合用。一切治療均無(wú)效者可考慮行干細(xì)胞移植干細(xì)胞移植或大劑量大劑量CTXCTX或聯(lián)合化療聯(lián)合化療。冷抗體型冷抗體型AIHAAIHA 如為CAS應(yīng)保暖防寒，可用瘤可然或R，無(wú)效可考慮硼替佐米或抗C5單抗eculizumab。 如為如為PCHPCH以支持治療和以支持治療和R R為主。為

14、主。 難治難治WAIHA治療流程治療流程 皮質(zhì)激素難治性皮質(zhì)激素難治性WAIHA切脾切脾 R 難治或復(fù)發(fā)難治或復(fù)發(fā) 難治或復(fù)發(fā)難治或復(fù)發(fā) 小劑量激素、小劑量激素、R 切脾切脾 復(fù)發(fā)再以復(fù)發(fā)再以R治療治療 難治難治 難治難治 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 再治以再治以R 療效不佳療效不佳 療效不佳療效不佳 免疫抑制治療免疫抑制治療或其他或其他 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)1 姚爾固.特殊血液病診斷與治療.北京，科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2002：17-422 林鳳茹，郭曉楠，任金海，等.血液科臨床備忘錄.2版，北京，人民軍醫(yī)出版社，2010：66-703 Lechuer K and Jger U. How I treat autoi

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