對(duì)國家仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)

1、謝沐風(fēng)謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所上海市食品藥品檢驗(yàn)所 請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)振動(dòng)”檔！檔！( (包括鬧鐘、叫醒、工作包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等安排、約會(huì)等) ) 謝謝您的配合！謝謝您的配合！2012年年1月月20日，國務(wù)院下發(fā)了日，國務(wù)院下發(fā)了“關(guān)于印發(fā)國家藥關(guān)于印發(fā)國家藥品安全十二五品安全十二五規(guī)劃的通知規(guī)劃的通知”。其中最受矚目的。其中最受矚目的就是將開展就是將開展“仿制藥一致性評(píng)價(jià)仿制藥一致性評(píng)價(jià)”工作工作（第（第1項(xiàng)家項(xiàng)家庭作業(yè)）庭作業(yè)）原文如下：原文如下： 全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)2007年修訂的年修訂的藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法施行

2、前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中納入國家基本藥與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過年前完成，未通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的不予再注冊(cè)，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的不予再注冊(cè)，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法要求，要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對(duì)比研究，作為將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對(duì)比研究，作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。（該項(xiàng)工程由國家統(tǒng)一指導(dǎo)開展）（該項(xiàng)工程由國

3、家統(tǒng)一指導(dǎo)開展）規(guī)規(guī) 劃劃原原 文：文：（二）存在的問題。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新（二）存在的問題。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強(qiáng)，能力不強(qiáng)，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距平存在較大差距（首度官方承認(rèn)首度官方承認(rèn)）?，F(xiàn)行?，F(xiàn)行藥品市場機(jī)制不健全，藥品價(jià)格與招標(biāo)機(jī)制不完善，一藥品市場機(jī)制不健全，藥品價(jià)格與招標(biāo)機(jī)制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品。些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品。本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合 1998年年至今至今 碩士研究生畢業(yè)后在本所工作碩士研究生畢業(yè)后在本所工作 經(jīng)歷了

4、經(jīng)歷了“1998年年2002年強(qiáng)仿期年強(qiáng)仿期”和和“20022006仿制藥瘋狂仿制藥瘋狂期期” 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀十分了解行業(yè)現(xiàn)狀 在在2003年赴日本進(jìn)修前，就已對(duì)國內(nèi)仿制藥研發(fā)年赴日本進(jìn)修前，就已對(duì)國內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對(duì)其中的核心技術(shù)要中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對(duì)其中的核心技術(shù)要素找不到科學(xué)合理的答案。素找不到科學(xué)合理的答案。 帶著太多的疑問踏上了征途帶著太多的疑問踏上了征途 2003年年8月月 2004年年2月月 承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、公承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家藥品檢驗(yàn)所）進(jìn)修，家藥品檢驗(yàn)

5、所）進(jìn)修，主要收獲如下：主要收獲如下：(1) 通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與審評(píng)師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與審評(píng)“門檻門檻”，知曉了我國仿制藥審評(píng)中存在的一些技術(shù)缺失知曉了我國仿制藥審評(píng)中存在的一些技術(shù)缺失（引申至技術(shù)門檻與批準(zhǔn)數(shù)量的關(guān)系）（引申至技術(shù)門檻與批準(zhǔn)數(shù)量的關(guān)系） 如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 (1) 連續(xù)三批、每批連續(xù)三批、每批10萬片。萬片。(2) 批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致 （再輔以有關(guān)物質(zhì)的（再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花錦上

6、添花”）(3) 今后市場抽查今后市場抽查只抽只抽“多條溶出曲線多條溶出曲線” (2) 掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測方掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測方法，法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗(yàn)出來。檢驗(yàn)出來。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法/檢測指標(biāo)檢測指標(biāo)能否能否“一針見血、切中要害一針見血、切中要害”，這也是我們這也是我們藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開展工作從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開展工作 （口服固體制劑關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)（口服固體制劑關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)多條溶出曲線多條溶出曲

7、線 ） 片劑片劑/硬膠囊硬膠囊 ：多條溶出曲線多條溶出曲線/釋放曲線釋放曲線、崩解、崩解時(shí)限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、時(shí)限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度含量均勻度、硬度/脆碎度脆碎度。 注射用粉末：注射用粉末：(1) 表面層次指標(biāo)：表面層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、復(fù)溶復(fù)溶/溶解時(shí)間、水分、溶解時(shí)間、水分、pH值、無菌、熱原值、無菌、熱原/內(nèi)毒素和不內(nèi)毒素和不溶性微粒溶性微粒等等。(2) 深層次指標(biāo)：深層次指標(biāo)：粒度分布、粒子形狀、晶型、粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等列舉各劑

8、型關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)列舉各劑型關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)(3) 其時(shí)其時(shí)恰逢恰逢該國該國藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程如火藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程如火如荼開展如荼開展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。 該國彼時(shí)情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采該國彼時(shí)情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采用用“體外多條溶出曲線對(duì)已上市口服固體制劑體外多條溶出曲線對(duì)已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研品一致性的再評(píng)價(jià)工作進(jìn)行了與原研品一致性的再評(píng)價(jià)工作” 。（該（該國注射劑仿制藥很少，無必要進(jìn)行）。國注射劑仿制藥很少，無必要進(jìn)行）。 A 藥廠 / 原研制劑療效差B 藥廠

9、 / 仿制制劑療效好制藥行業(yè)作制藥行業(yè)作為高科技行為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在業(yè)的體現(xiàn)在哪里？哪里？兩者兩者為什么會(huì)有差異為什么會(huì)有差異?兩者血藥濃度為什么不一兩者血藥濃度為什么不一致致?仿制藥研仿制藥研發(fā)的瓶頸發(fā)的瓶頸在哪里？在哪里？懂研發(fā)懂研發(fā)才能會(huì)才能會(huì)評(píng)價(jià)！評(píng)價(jià)！療療 效效 的的 優(yōu)優(yōu) 劣劣體內(nèi)生物利用度的差異體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同體外溶出曲線的不同制制劑劑的的優(yōu)優(yōu)劣劣關(guān)鍵、核心關(guān)鍵、核心原料藥不是藥、只有制劑才是藥原料藥不是藥、只有制劑才是藥對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)： 療效才是硬道理療效才是硬道理 即生物利用度即生物利用度 （這才是制藥行業(yè)作為高

10、科技產(chǎn)業(yè)的核心體現(xiàn)這才是制藥行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)的核心體現(xiàn) ,即針對(duì)廣大患者的有效性即針對(duì)廣大患者的有效性） ！客觀看待雜質(zhì)、看待安全性！客觀看待雜質(zhì)、看待安全性 ！只有溶出度只有溶出度/釋放度才是釋放度才是 這里所指的溶出度這里所指的溶出度/釋放度是指：釋放度是指：在多在多pH值溶值溶出介質(zhì)中溶出曲線出介質(zhì)中溶出曲線的測定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)的測定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測定。間點(diǎn)、一個(gè)限度的測定。 該測定已成為該測定已成為“剖析剖析”和和“肢解肢解”口服固體制口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段；劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)

11、呈現(xiàn)于外在的一種成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象表象”、“映射映射”與與“載體載體”?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！溶出度核心理念溶出度核心理念 多條溶出曲線是多條溶出曲線是 口服固體制劑的口服固體制劑的 “指紋圖譜指紋圖譜”！ 環(huán)境（用環(huán)境（用pH 值表達(dá)）值表達(dá)） 蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長、減弱）蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長、減弱） 人體消化道人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官消化道各器官變化范圍變化范圍胃胃 pH1.2 - 7.6 表面張力表面張力 (dyne/cm

12、2)35 - 50 胃液體積胃液體積 (ml)5 - 200十二指腸十二指腸 pH3.1 - 6.7 收縮壓收縮壓 (mmHg)3 - 30小腸小腸 pH5.2 - 6.0膽汁酸膽汁酸(mM)0 - 17 液體流速液體流速 (ml/min)0 - 2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年年 齡齡胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-19941995-1999 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度密

13、切相關(guān)的。吸收的多寡，是與生物利用度密切相關(guān)的。 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即（即pH值寬值寬范圍內(nèi)）范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。群均有較高的生物利用度。 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。用度也就很低。（我國藥品的問題恰在這里）（我國藥品的問題恰在這里）02461000246中年婦

14、女中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time (h)老年患者老年患者02460246年輕小伙年輕小伙不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 引申至轉(zhuǎn)速比較引申至轉(zhuǎn)速比較溶溶出出度度試試 驗(yàn)驗(yàn)不同不同患者患者體內(nèi)體內(nèi)生物生物利用利用度度槳板法、槳板法、50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！彼此間就不相關(guān)了！100 轉(zhuǎn)0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB50 轉(zhuǎn)020406080100010

15、2030Time (min)% dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule ACapsule B具體實(shí)例：具體實(shí)例：兩兩吲哚美辛膠囊吲哚美辛膠囊溶出度溶出度與生物利用度的相關(guān)性與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)不相關(guān)相相 關(guān)關(guān)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)(1) 體外藥學(xué)一致體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）（主要指多條溶出曲線一致）(2) 體內(nèi)生物利用度一致體內(nèi)生物利用度一致（即（即BE試驗(yàn)成功）試驗(yàn)成功）(3) 臨床療效一致臨床療效一致（獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可）（獲得廣大醫(yī)生和患者

16、的普遍認(rèn)可）體外藥學(xué)一致體外藥學(xué)一致臨床療效一致臨床療效一致體內(nèi)體內(nèi)BA一致一致仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的層次性仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的層次性 體內(nèi)外相關(guān)性理解體內(nèi)外相關(guān)性理解()： 體外一致體外一致 體內(nèi)多數(shù)一致、體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！試驗(yàn)成功率高！ 何謂何謂“體外一致體外一致”？ 如何提高如何提高BE試驗(yàn)成功率？試驗(yàn)成功率？ 不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！第第 一一 層層 理理 解：解：均能夠具有相似均能夠具有相似的溶出曲線的溶出曲線生物等效生物等效大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶體外溶出

17、度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下條件下（低轉(zhuǎn)速）（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn) 這樣就大大提高了生物等效性這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的試驗(yàn)的成功率！成功率！但并不能替代但并不能替代BE試驗(yàn)。試驗(yàn)。生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝原研藥原研藥 生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝仿制藥仿制藥相同相同相同相同不同不同90%企業(yè)界的使命企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路仿制藥研發(fā)的必由之路 “殊途同歸殊途同歸” 體外都不一致體外都不一致

18、體內(nèi)多數(shù)不一致、體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗(yàn)成試驗(yàn)成功率很低！功率很低！ 日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程就是充分利用了該就是充分利用了該點(diǎn)。點(diǎn)。 再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無法再進(jìn)行大量再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無法再進(jìn)行大量“BE試驗(yàn)試驗(yàn)”，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。 給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研制劑一致！條溶出曲線與原研制劑一致！第第 二二 層層 理理 解：解：pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time (min)0246

19、0510152025Time (h)02460510152025胃酸正?；颊呶杆嵴；颊哳A(yù)測體內(nèi)血藥濃度預(yù)測體內(nèi)血藥濃度實(shí)測體內(nèi)血藥濃度實(shí)測體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年年 輕輕 人人老老 年年 人人 體內(nèi)一致、即體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功試驗(yàn)成功 并不意味著仿制并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。 因

20、因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是這也是BE試驗(yàn)的局限性所在！而原研制劑在臨床試驗(yàn)的局限性所在！而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗(yàn)證。階段經(jīng)過大量病例驗(yàn)證。 越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道，通過越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道，通過BE試驗(yàn)的部分仿制試驗(yàn)的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。藥臨床療效與原研藥依然有差距。第第 三三 層層 理理 解：解： 只有通過對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要只有通過對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率。體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利

21、用度高的概率。這一這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！ 2014年年2月，媒體報(bào)道：月，媒體報(bào)道：FDA低調(diào)開展仿制低調(diào)開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)藥一致性評(píng)價(jià)。予以解讀予以解讀對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義體內(nèi)不一致、即體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗試驗(yàn)失敗 則則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下兩肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下兩者呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外者呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了（溶出度研究的深度與程度了（已有已有愈來愈多的案例證明）愈來愈多的案例證明）第第 四四 層層 理理 解：解：只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越

22、充分、越多只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越多層次、多角度，多方面，就可使仿制藥層次、多角度，多方面，就可使仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研藥，從而實(shí)的內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研藥，從而實(shí)現(xiàn)仿制藥的品質(zhì)提升現(xiàn)仿制藥的品質(zhì)提升，做到簡便易行、，做到簡便易行、科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假！科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假！口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)技術(shù)手段價(jià)技術(shù)手段 多條溶出曲線多條溶出曲線回國后所做的主要工作：回國后所做的主要工作：一、一、撰寫了多篇撰寫了多篇藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)文章（主要為藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)文章（主要為溶出度溶出度 文章）文章），在國內(nèi)在國內(nèi)率先提出率先提出“采用體

23、外多條溶出采用體外多條溶出 曲線進(jìn)行口服固體制劑曲線進(jìn)行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)”的的 理念理念和和觀點(diǎn)觀點(diǎn)。二、二、2009年伊始年伊始，在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站丁香園丁香園 開辦了開辦了“溶出度研究溶出度研究”專欄專欄；其上文章迄今為；其上文章迄今為止止 已成為國內(nèi)做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的已成為國內(nèi)做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的必必 讀手冊(cè)讀手冊(cè)。三、三、2009年年5月起月起，擔(dān)任國家食品藥品監(jiān)督管理局擔(dān)任國家食品藥品監(jiān)督管理局 市場監(jiān)督辦公室顧問，在市場監(jiān)督辦公室顧問，在“全國評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)全國評(píng)價(jià)性抽驗(yàn) 工作工作”中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢中全面引入了體

24、外多條溶出曲線這一檢 測手段，收到顯著效果測手段，收到顯著效果。四、四、2010年年，為國家藥品審評(píng)中心翻譯了日本為國家藥品審評(píng)中心翻譯了日本 橙皮書橙皮書 近近700個(gè)品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫個(gè)品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫。五、五、2012年年6月月起，作為專家組成員參與到國家起，作為專家組成員參與到國家仿仿 制藥一致性評(píng)價(jià)制藥一致性評(píng)價(jià)工作中。工作中。六、六、2013年年12月，在丁香園月，在丁香園-藥物分析版開辦藥物分析版開辦“雜質(zhì)雜質(zhì) 研究專欄研究專欄”，獲得該年度最受關(guān)注藥學(xué)貼。，獲得該年度最受關(guān)注藥學(xué)貼。1. 部分仿制藥品的臨床療效不如原研藥部分仿制藥品的臨床療效不如原研藥 某些固體制劑國產(chǎn)藥

25、與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距某些固體制劑國產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后都會(huì)有不同療效。不同批號(hào)，病人服用后都會(huì)有不同療效。 具體表現(xiàn)為：已上市的國產(chǎn)仿制藥中部分固體制劑對(duì)于具體表現(xiàn)為：已上市的國產(chǎn)仿制藥中部分固體制劑對(duì)于某些患者屬某些患者屬“安全無效安全無效”和和“安全不怎么有效安全不怎么有效”范疇。范疇。規(guī)劃規(guī)劃頒布前業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀頒布前業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀（從（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析的高度分析）2. 市場抽驗(yàn)合格率市場

26、抽驗(yàn)合格率“居高不下居高不下” 因?yàn)槟壳暗馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定得太寬泛因?yàn)槟壳暗馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定得太寬泛 在某些關(guān)鍵指標(biāo)上的擬定甚至有時(shí)是為了在某些關(guān)鍵指標(biāo)上的擬定甚至有時(shí)是為了讓產(chǎn)品合格；未能抓住品質(zhì)關(guān)鍵，合格率自讓產(chǎn)品合格；未能抓住品質(zhì)關(guān)鍵，合格率自然很高。然很高。 開個(gè)玩笑：有些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、想不合格都難！開個(gè)玩笑：有些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、想不合格都難！規(guī)劃規(guī)劃頒布前業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀頒布前業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀（從（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析的高度分析）卡馬西平片的四條溶出曲線卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測定，限度分別為不得分鐘時(shí)分別取

27、樣測定，限度分別為不得過過60%和不得少于和不得少于70%中國藥典（中國藥典（2010年版）：槳板法、年版）：槳板法、150轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸鹽酸1000ml、60min、65限度限度完美制劑的完美表達(dá)！完美制劑的完美表達(dá)！尼群地平片的四條溶出曲線尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15的吐溫的吐溫-80），45分鐘，限度均為分鐘，限度均為70%中國藥典（中國藥典（2010年版）：槳板法、年版）：槳板法、100轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液乙醇鹽酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，分鐘，60%限度限度 標(biāo)

28、準(zhǔn)就是生產(chǎn)力標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力 在目前國內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出在目前國內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)體系，才能撬動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入細(xì)致的研發(fā)價(jià)體系，才能撬動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入細(xì)致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產(chǎn)；與良好規(guī)范的生產(chǎn)；因?yàn)橹挥挟?dāng)產(chǎn)品按要因?yàn)橹挥挟?dāng)產(chǎn)品按要求檢驗(yàn)不合格時(shí)，求檢驗(yàn)不合格時(shí)，企業(yè)才知曉差距在何處、企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處努力的方向在何處!3. “國家國家藥品藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作工作”簡介（簡介（2008年起）年起） 背景背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效卻有按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆

29、合格，而臨床療效卻有明顯差異。明顯差異。 目的目的 力爭通過力爭通過“探索性研究探索性研究”，找到我國已上市的仿制，找到我國已上市的仿制藥在體外某些檢測指標(biāo)上與原研藥的差距，從而為臨床療效藥在體外某些檢測指標(biāo)上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！差距提供佐證！ （本人負(fù)責(zé)指導(dǎo)了全國藥檢所開展（本人負(fù)責(zé)指導(dǎo)了全國藥檢所開展“采用體外多條溶出曲采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”工作。經(jīng)過工作。經(jīng)過5年實(shí)踐，成果年實(shí)踐，成果喜人；學(xué)以致用、深感欣悅?。┫踩耍粚W(xué)以致用、深感欣悅?。┮?guī)劃規(guī)劃頒布前業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀頒布前業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀（從（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈全局產(chǎn)業(yè)鏈”

30、的高度分析的高度分析） 結(jié)果結(jié)果 以下五大類有難度的以下五大類有難度的制劑制劑，國內(nèi)已上市，國內(nèi)已上市仿制藥仿制藥體外多條溶出曲線與原研品體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂一致的可謂“鳳毛麟角鳳毛麟角”，很多，很多皆相差甚遠(yuǎn)皆相差甚遠(yuǎn)。該差距該差距為體為體內(nèi)生物利用度內(nèi)生物利用度、為臨床療效、為臨床療效差距提供差距提供了了佐證。佐證。 難溶性藥物制劑難溶性藥物制劑 緩控釋制劑緩控釋制劑 腸溶制劑腸溶制劑 pH值依賴型制劑值依賴型制劑 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑2009年國家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示年國家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示原研品原研品3個(gè)批號(hào)個(gè)批號(hào) 完美制劑的完美表達(dá)！完美制劑的完美表達(dá)！2

31、009年國家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示年國家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示國內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品國內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！條溶出曲線！2009年國家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示年國家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示國內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品！國內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品?。ㄒ曛劣《确轮扑帲ㄒ曛劣《确轮扑帲┤毡灸c溶制劑仿制藥研發(fā)要求日本腸溶制劑仿制藥研發(fā)要求() 酸性介質(zhì)酸性介質(zhì)(50rpm) pH6.0介質(zhì)介質(zhì)(50rpm) 請(qǐng)注意：延遲釋放！請(qǐng)注意：延遲釋放！日本腸溶制劑仿制藥研發(fā)要求（日本腸溶制劑仿制藥研發(fā)要求（） pH6.8介質(zhì)介質(zhì)(50rpm) pH6.0介質(zhì)介質(zhì)(100rpm) 請(qǐng)注意：延遲釋放！請(qǐng)注意：延遲釋放！ 請(qǐng)注意：延遲釋放！請(qǐng)注意

32、：延遲釋放！ 為此、國家藥監(jiān)總局網(wǎng)站為此、國家藥監(jiān)總局網(wǎng)站“十二五規(guī)劃解讀十二五規(guī)劃解讀（建議（建議大家閱讀）大家閱讀）”中有這樣的描述中有這樣的描述（第（第2項(xiàng)家庭作業(yè)）項(xiàng)家庭作業(yè)）：“。因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的。因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。對(duì)此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市差距。對(duì)此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)性驗(yàn)證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)性驗(yàn)證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，量有保證，但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，

33、這兩項(xiàng)指現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。”（這可謂是進(jìn)行了（這可謂是進(jìn)行了6年評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的最大收獲?。┠暝u(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的最大收獲?。?. GMP的實(shí)施與藥品品質(zhì)間關(guān)系的實(shí)施與藥品品質(zhì)間關(guān)系 各企業(yè)紛紛投入巨資進(jìn)行了硬件改造與升級(jí)換代，可藥各企業(yè)紛紛投入巨資進(jìn)行了硬件改造與升級(jí)換代，可藥品品質(zhì)卻依舊差強(qiáng)人意。品品質(zhì)卻依舊差強(qiáng)人意。這其中的緣由何在？這其中的緣由何在？ 請(qǐng)?jiān)试S本人作個(gè)比喻：請(qǐng)?jiān)试S本人作個(gè)比喻：“做藥好比做饅頭做藥好比做饅頭”、“GMP好好比廚房和制作饅頭的工藝比廚房和制作饅頭的工藝”。我國的現(xiàn)狀是：。我國的現(xiàn)狀是：

34、“用五星級(jí)用五星級(jí)廚房生產(chǎn)出死面疙瘩廚房生產(chǎn)出死面疙瘩” ；應(yīng)是；應(yīng)是“用三星級(jí)廚房生產(chǎn)出五星用三星級(jí)廚房生產(chǎn)出五星級(jí)饅頭級(jí)饅頭”。 因此可以說：因此可以說：我國的我國的GMP與藥品品質(zhì)沒有必然聯(lián)系，與藥品品質(zhì)沒有必然聯(lián)系，只只有認(rèn)知到這一點(diǎn)，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮有認(rèn)知到這一點(diǎn)，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標(biāo)，才能將有限的人力、物力和財(cái)力用在實(shí)處斗的目標(biāo)，才能將有限的人力、物力和財(cái)力用在實(shí)處!規(guī)劃規(guī)劃頒布前業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀頒布前業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀（從（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析的高度分析）規(guī)劃規(guī)劃出臺(tái)背景出臺(tái)背景 針對(duì)固體制劑是安全性為主、還是有效性為主？針對(duì)固體

35、制劑是安全性為主、還是有效性為主？ 國家局在國家局在2011年下半年組建年下半年組建規(guī)劃規(guī)劃撰寫小組，撰寫小組，深入調(diào)研了本行業(yè)各方面情況與現(xiàn)狀。同時(shí)，在高深入調(diào)研了本行業(yè)各方面情況與現(xiàn)狀。同時(shí)，在高層領(lǐng)導(dǎo)深入基層了解我國藥品質(zhì)量現(xiàn)狀時(shí)，層領(lǐng)導(dǎo)深入基層了解我國藥品質(zhì)量現(xiàn)狀時(shí)，有專家有專家大膽指出：現(xiàn)今是解決有效性問題的時(shí)候了！大膽指出：現(xiàn)今是解決有效性問題的時(shí)候了！ 于是，于是，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程應(yīng)運(yùn)而生！應(yīng)運(yùn)而生！交流兩個(gè)小故事交流兩個(gè)小故事 在外企工作的同學(xué)，在外企工作的同學(xué)，面對(duì)物價(jià)局領(lǐng)導(dǎo)的提問面對(duì)物價(jià)局領(lǐng)導(dǎo)的提問，機(jī)敏靈活的回答機(jī)敏靈活的回答 2009年下半年年下

36、半年基藥目錄基藥目錄剛開始招標(biāo)時(shí)，剛開始招標(biāo)時(shí)，本人在為發(fā)改委領(lǐng)導(dǎo)本人在為發(fā)改委領(lǐng)導(dǎo)“技術(shù)上空中加油技術(shù)上空中加油”時(shí)坦陳時(shí)坦陳的回答和預(yù)測，的回答和預(yù)測，果然三年后驗(yàn)證，符合客觀規(guī)律！果然三年后驗(yàn)證，符合客觀規(guī)律！規(guī)劃規(guī)劃進(jìn)展介紹進(jìn)展介紹 2012年年4月月 國家局組團(tuán)赴日本國家局組團(tuán)赴日本國立醫(yī)藥品國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部食品衛(wèi)生研究所藥品部了解該國實(shí)施的具體了解該國實(shí)施的具體步驟與效果，并結(jié)合美國情況，最終確定步驟與效果，并結(jié)合美國情況，最終確定 “采用體外多條溶出曲線開展我國已上市口采用體外多條溶出曲線開展我國已上市口服固體制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作服固體制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作”

37、 。 “他山之石、可以攻玉他山之石、可以攻玉”！規(guī)劃規(guī)劃進(jìn)展情況介紹進(jìn)展情況介紹 2012年年11月月22日日 國家藥監(jiān)局網(wǎng)站發(fā)布國家藥監(jiān)局網(wǎng)站發(fā)布“注注冊(cè)司關(guān)于征求仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案冊(cè)司關(guān)于征求仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案（征求意見稿）意見的通知（征求意見稿）意見的通知”（千萬勿漏掉起（千萬勿漏掉起草說明）草說明）（第（第3項(xiàng)家庭作業(yè)）項(xiàng)家庭作業(yè)）。 2013年年2月月16日日 國家藥監(jiān)局總局網(wǎng)站發(fā)布國家藥監(jiān)局總局網(wǎng)站發(fā)布“關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知” （第（第4項(xiàng)家庭作業(yè)）項(xiàng)家庭作業(yè)） 。 強(qiáng)烈建議大家打印出來，仔細(xì)閱讀，認(rèn)真領(lǐng)會(huì)

38、。強(qiáng)烈建議大家打印出來，仔細(xì)閱讀，認(rèn)真領(lǐng)會(huì)。規(guī)劃規(guī)劃進(jìn)展情況介紹進(jìn)展情況介紹 2013年年7月月15日日 國家藥監(jiān)局總局網(wǎng)站發(fā)布國家藥監(jiān)局總局網(wǎng)站發(fā)布“關(guān)關(guān)于于2013年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)的年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)的通知通知”和和“75個(gè)個(gè)品種名單和方法研究承擔(dān)單位匯總品種名單和方法研究承擔(dān)單位匯總表表”（第（第5項(xiàng)家庭作業(yè)）項(xiàng)家庭作業(yè)） 。 強(qiáng)烈建議大家打印出來，仔細(xì)閱讀，認(rèn)真領(lǐng)會(huì)。強(qiáng)烈建議大家打印出來，仔細(xì)閱讀，認(rèn)真領(lǐng)會(huì)。規(guī)劃規(guī)劃進(jìn)展情況介紹進(jìn)展情況介紹 2013年年12月月31日日 中檢院網(wǎng)站公布征求意見稿：中檢院網(wǎng)站公布征求意見稿： （第（第6項(xiàng)家庭作業(yè)）項(xiàng)

39、家庭作業(yè)） 2個(gè)指導(dǎo)原則個(gè)指導(dǎo)原則：口服固體制劑參比制劑確立原則口服固體制劑參比制劑確立原則和和普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則則。5個(gè)品種個(gè)品種：酒石酸美托洛爾片、鹽酸氨溴索片、鹽酸：酒石酸美托洛爾片、鹽酸氨溴索片、鹽酸特拉唑嗪片、頭孢呋辛酯片、奈韋拉平片。特拉唑嗪片、頭孢呋辛酯片、奈韋拉平片。要要 點(diǎn)點(diǎn) 解解 讀讀1. 參比制劑的確立為何采用參比制劑的確立為何采用“申報(bào)選拔制申報(bào)選拔制” 主要是鑒于以下考慮主要是鑒于以下考慮。預(yù)測：預(yù)測：(1) 國內(nèi)有原研品的品種，最后結(jié)果大部分國內(nèi)有原研品的品種，最后結(jié)果大部分依然會(huì)是原研企業(yè)。依然會(huì)是原

40、研企業(yè)。(2) 國內(nèi)無原研品的品種（包括規(guī)格國內(nèi)無原研品的品種（包括規(guī)格/劑型與劑型與原研品不一致），也許會(huì)群雄逐鹿！原研品不一致），也許會(huì)群雄逐鹿！要要 點(diǎn)點(diǎn) 解解 讀讀2. 針對(duì)普通制劑的最具區(qū)分力溶出曲線針對(duì)普通制劑的最具區(qū)分力溶出曲線(1) 4560min達(dá)達(dá)85%溶出量的曲線。溶出量的曲線。(2) 90120min達(dá)達(dá)85%溶出量的曲線。溶出量的曲線。 且無突釋和拐點(diǎn)。這樣的曲線既不快、也不慢。且無突釋和拐點(diǎn)。這樣的曲線既不快、也不慢。 仿制藥研發(fā)時(shí)需要它！仿制藥研發(fā)時(shí)需要它！ 仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)需要它！仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)需要它！ 仿制藥做什么都需要它！仿制藥做什么都需要它！ 引申至既有

41、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，很多均為引申至既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，很多均為“煙霧彈煙霧彈”！要要 點(diǎn)點(diǎn) 解解 讀讀3. 為何先選這些品種為何先選這些品種 主要是因先期已完成，且較為簡單。預(yù)測：主要是因先期已完成，且較為簡單。預(yù)測：“二次開發(fā)二次開發(fā)”難度不大，幾乎均能通過。難度不大，幾乎均能通過。4. 哪些產(chǎn)品會(huì)有難度、企業(yè)難以完成哪些產(chǎn)品會(huì)有難度、企業(yè)難以完成 之前所述的那五大類產(chǎn)品，是最具含金量之前所述的那五大類產(chǎn)品，是最具含金量的品種，也是本行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)體現(xiàn)的的品種，也是本行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)體現(xiàn)的品種，將會(huì)是一場挑戰(zhàn)！品種，將會(huì)是一場挑戰(zhàn)！要要 點(diǎn)點(diǎn) 解解 讀讀5. 對(duì)原研制劑品質(zhì)的客觀認(rèn)知對(duì)原研制劑品質(zhì)的客

42、觀認(rèn)知 （研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)時(shí)均涉及）（研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)時(shí)均涉及）(1) 不建議懷疑原研品；不要認(rèn)為資本主義國家不建議懷疑原研品；不要認(rèn)為資本主義國家故意將劣質(zhì)品輸入到發(fā)展中國家和故意在社會(huì)故意將劣質(zhì)品輸入到發(fā)展中國家和故意在社會(huì)主義國家偷工減料。主義國家偷工減料。（呵呵（呵呵）(2) 取至少三批不同時(shí)間點(diǎn)的貨架期原研制劑，取至少三批不同時(shí)間點(diǎn)的貨架期原研制劑，深度剖析測定其批內(nèi)深度剖析測定其批內(nèi)/批間多條特征溶出曲線。批間多條特征溶出曲線。(3) 批內(nèi)批內(nèi)/批間溶出曲線的波動(dòng)是客觀存在的批間溶出曲線的波動(dòng)是客觀存在的3.1 該波動(dòng)不影響臨床療效，因?yàn)槟壳盎颊呔请S該波動(dòng)不影響臨床療效，因?yàn)槟壳盎颊?/p>

43、均是隨 意服用，效果均不錯(cuò)，沒有人挑批號(hào)吃。意服用，效果均不錯(cuò)，沒有人挑批號(hào)吃。 3.2 該波動(dòng)充分體現(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理念，讓我們探明該波動(dòng)充分體現(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理念，讓我們探明 原研制劑生產(chǎn)時(shí)控制各項(xiàng)工藝參數(shù)的原研制劑生產(chǎn)時(shí)控制各項(xiàng)工藝參數(shù)的“波動(dòng)窗波動(dòng)窗”。3.3 該波動(dòng)指明仿制制劑也可波動(dòng)的范圍與情況，該波動(dòng)指明仿制制劑也可波動(dòng)的范圍與情況， 從而科學(xué)客觀地指導(dǎo)仿制制劑的開發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)。從而科學(xué)客觀地指導(dǎo)仿制制劑的開發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)。 （這充分體現(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理念?。ㄟ@充分體現(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理念?。?4) 數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)處理 4.1 加大轉(zhuǎn)速或加入表面活性劑，待精密度符合要加大轉(zhuǎn)速或加入表面活性劑，待精密

44、度符合要 求后，以多批樣品數(shù)據(jù)均值作為原研制劑溶求后，以多批樣品數(shù)據(jù)均值作為原研制劑溶 出度標(biāo)準(zhǔn)值。出度標(biāo)準(zhǔn)值。4.2 測定至少測定至少5批原研制劑后確定波動(dòng)范圍，仿制批原研制劑后確定波動(dòng)范圍，仿制 制劑落入該范圍內(nèi)即可。制劑落入該范圍內(nèi)即可。4.3 研發(fā)時(shí)做生物等效性試驗(yàn)的技巧研發(fā)時(shí)做生物等效性試驗(yàn)的技巧預(yù)測預(yù)測“二次開發(fā)二次開發(fā)”帶來的影響帶來的影響 多條溶出曲線撬動(dòng)多條溶出曲線撬動(dòng)制劑研發(fā)，制劑研發(fā)將制劑研發(fā)，制劑研發(fā)將“牽一發(fā)而動(dòng)全身牽一發(fā)而動(dòng)全身”：制劑企業(yè)勢必會(huì)對(duì)原制劑企業(yè)勢必會(huì)對(duì)原料藥特性、輔料組成與特性、制藥設(shè)備與工料藥特性、輔料組成與特性、制藥設(shè)備與工藝、制劑人員、工藝放大等

45、諸多工業(yè)藥劑學(xué)藝、制劑人員、工藝放大等諸多工業(yè)藥劑學(xué)要素進(jìn)行深入研究，才能做到多條溶出曲線要素進(jìn)行深入研究，才能做到多條溶出曲線與參比制劑一致。與參比制劑一致。 該過程將極大夯實(shí)我國制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展基礎(chǔ)。該過程將極大夯實(shí)我國制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展基礎(chǔ)。今后對(duì)通過評(píng)價(jià)的產(chǎn)品如何監(jiān)管今后對(duì)通過評(píng)價(jià)的產(chǎn)品如何監(jiān)管 預(yù)測可能會(huì)引入多條溶出曲線測定手段，預(yù)測可能會(huì)引入多條溶出曲線測定手段，以期使仿制制劑企業(yè)具備持續(xù)生產(chǎn)高品質(zhì)藥以期使仿制制劑企業(yè)具備持續(xù)生產(chǎn)高品質(zhì)藥品的能力，否則難免會(huì)出現(xiàn)再次得過且過的品的能力，否則難免會(huì)出現(xiàn)再次得過且過的局面，局面，最終將使得我國的最終將使得我國的QbD應(yīng)運(yùn)而生！應(yīng)運(yùn)而生！ “撬動(dòng)撬

46、動(dòng)”整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)鏈的全整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)鏈的全面發(fā)展面發(fā)展（“四兩撥千四兩撥千斤斤” ?。。?使廣大人民群眾能夠使用到品使廣大人民群眾能夠使用到品質(zhì)優(yōu)良、價(jià)廉物美的質(zhì)優(yōu)良、價(jià)廉物美的“有效藥有效藥”!溶出度的深溶出度的深入研究和嚴(yán)入研究和嚴(yán)格要求格要求政策上的價(jià)格扶植政策上的價(jià)格扶植通知通知中明確規(guī)定：中明確規(guī)定：五、加強(qiáng)協(xié)調(diào)形成合力。五、加強(qiáng)協(xié)調(diào)形成合力。各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門要與本級(jí)政府有關(guān)部門加強(qiáng)各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門要與本級(jí)政府有關(guān)部門加強(qiáng)溝通與協(xié)調(diào)，溝通與協(xié)調(diào)，在招標(biāo)采購、定價(jià)和醫(yī)保報(bào)銷方面出在招標(biāo)采購、定價(jià)和醫(yī)保報(bào)銷方面出臺(tái)鼓勵(lì)措施，臺(tái)鼓勵(lì)措施，引導(dǎo)企業(yè)主動(dòng)提高藥品質(zhì)量，確保藥引導(dǎo)企業(yè)主動(dòng)

47、提高藥品質(zhì)量，確保藥品質(zhì)量安全。品質(zhì)量安全。 部分省市的招標(biāo)政策已開始出現(xiàn)明確導(dǎo)向部分省市的招標(biāo)政策已開始出現(xiàn)明確導(dǎo)向 ：企業(yè)極為關(guān)注，都希望能脫穎而出、拔得頭籌。企業(yè)極為關(guān)注，都希望能脫穎而出、拔得頭籌。企業(yè)如何積極應(yīng)對(duì)企業(yè)如何積極應(yīng)對(duì)1. 國內(nèi)有原研品上市的品種，且為同劑型、同規(guī)格：國內(nèi)有原研品上市的品種，且為同劑型、同規(guī)格： 建議提前行動(dòng)：建議提前行動(dòng)：購買來數(shù)批原研制劑購買來數(shù)批原研制劑 測定其多測定其多條特征溶出曲線（日后與藥檢所互動(dòng)）條特征溶出曲線（日后與藥檢所互動(dòng)） 現(xiàn)有產(chǎn)品現(xiàn)有產(chǎn)品曲線與原研制劑比較，若不一致，盡早開始二次開發(fā)曲線與原研制劑比較，若不一致，盡早開始二次開發(fā) 待該

48、產(chǎn)品啟動(dòng)，盡快申報(bào)、力爭首批通過。待該產(chǎn)品啟動(dòng)，盡快申報(bào)、力爭首批通過。2. 其他情形待參比制劑確定后再進(jìn)行。其他情形待參比制劑確定后再進(jìn)行。編編 后后 語語 這將是這將是一場革命、一次變革！一場革命、一次變革！ 此番國家終于從藥品質(zhì)量入手，從滿足藥品此番國家終于從藥品質(zhì)量入手，從滿足藥品的的基本要素層面基本要素層面（主成分、含量等）開始向（主成分、含量等）開始向廣廣大患者有效性的高品質(zhì)層面大患者有效性的高品質(zhì)層面邁進(jìn)！該項(xiàng)工作可邁進(jìn)！該項(xiàng)工作可使制藥行業(yè)回歸至高科技、高端制造業(yè)行業(yè)，使制藥行業(yè)回歸至高科技、高端制造業(yè)行業(yè)，可謂是一場可謂是一場正本清源、改革圖新的勵(lì)志之舉正本清源、改革圖新的勵(lì)

49、志之舉!從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義（強(qiáng)調(diào)：以下僅代表個(gè)人觀點(diǎn)）（強(qiáng)調(diào)：以下僅代表個(gè)人觀點(diǎn)） 口服固體制劑口服固體制劑 僅是僅是“錦上添花錦上添花”：若主成分尚：若主成分尚未吸收，遑論那未吸收，遑論那0.5%雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來研雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來研究雜質(zhì)。故究雜質(zhì)。故“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技科技”。引申至可查到的公開文獻(xiàn)引申至可查到的公開文獻(xiàn)各國藥典、各國藥典、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。 請(qǐng)記?。赫?qǐng)記?。喝澜缍脊_的技術(shù)指標(biāo)就一定不是高全世界都公開的技術(shù)指標(biāo)就一定不是高科技，看不到的才是高科技。（詳細(xì)

50、講述科技，看不到的才是高科技。（詳細(xì)講述）發(fā)達(dá)國家發(fā)達(dá)國家向向非發(fā)達(dá)國家非發(fā)達(dá)國家“發(fā)射的兩枚煙霧彈發(fā)射的兩枚煙霧彈” 一枚是有關(guān)物質(zhì)：一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的為引入歧途。目的為引入歧途。 另一枚是溶出度：另一枚是溶出度：往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過海。因?yàn)檫@是最為核心的評(píng)價(jià)法：不會(huì)評(píng)價(jià)，海。因?yàn)檫@是最為核心的評(píng)價(jià)法：不會(huì)評(píng)價(jià)，就不知做出來的就不知做出來的“饅頭是死面疙瘩還是五星饅頭是死面疙瘩還是五星級(jí)饅頭級(jí)饅頭”；只有會(huì)科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)，才能做；只有會(huì)科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)，才能做出與原研制劑一致的高品質(zhì)仿制藥來，即通出與原研制劑一致的高品質(zhì)仿制藥來，即通常所講的常所講的“標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力標(biāo)準(zhǔn)就

51、是生產(chǎn)力”！從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義 注射劑注射劑 不良反應(yīng)與雜質(zhì)基本無關(guān)（有點(diǎn)不良反應(yīng)與雜質(zhì)基本無關(guān)（有點(diǎn)兒兒“顛覆顛覆”，呵呵，呵呵，詳細(xì)講述，詳細(xì)講述） 世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織N年前就已指出年前就已指出“能吃藥不能吃藥不打針，能打針不輸液打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因的用藥原則，蓋因“是藥三分毒是藥三分毒”，藥物（系指主成分）是把，藥物（系指主成分）是把“雙刃劍雙刃劍”，即有七分優(yōu)點(diǎn)、三分缺，即有七分優(yōu)點(diǎn)、三分缺點(diǎn)，點(diǎn)，2012年本人看到媒體報(bào)道：年本人看到媒體報(bào)道：挪威人?，斉餐税，敻窭锷诟窭锷谥袊?qǐng)?bào)中國日?qǐng)?bào)撰文，撰文，講述自己在中國的經(jīng)歷講述自己在中國的經(jīng)歷： 我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點(diǎn)滴。打我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點(diǎn)滴。打點(diǎn)滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點(diǎn)點(diǎn)滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點(diǎn)滴；而在中國，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不滴；而在中國，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不止止1瓶液體，而是瓶液體，而是