手性異構(gòu)體雜質(zhì)的控制—王旸2015.11

1、手性異構(gòu)體雜質(zhì)的控制手性異構(gòu)體雜質(zhì)的控制 王旸王旸 2012015 5年年1111月月 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、起始物料（天然來源/半合成）三、過程控制四、質(zhì)量標準五、案例六、總結(jié) 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、起始物料（天然來源/半合成）三、過程控制四、質(zhì)量標準五、案例六、總結(jié) 簡介簡介 三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì)，正如人的左右手之間的關(guān)系，稱之為手性。 手性化合物的分類手性化合物的分類 手性是自然界的一種基本屬性，如天然氨基酸（多為L型），組成多糖和核酸的單糖（多為D型） 廣義的手性化合物除含有手性中心外，還包括手性軸、手性平面和手性螺旋等。 本節(jié)

2、內(nèi)容僅對含有手性中心的化合物進行討論 按照取代基團的順時針/逆時針，可分為R/S 不同的構(gòu)型可能有不同的藥理活性不同的構(gòu)型可能有不同的藥理活性 S-萘普生的鎮(zhèn)痛作用比R構(gòu)型強35倍 哌西那朵右旋異構(gòu)體為阿片受體激動劑，左旋體為阿片受體抑制劑 驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐副作用主要由右旋體產(chǎn)生 萘比洛爾的右旋體為受體阻斷劑，左旋體能降低外周血管阻力，可合并用藥 普羅帕酮的兩個異構(gòu)體均可抗心律失常作用 對手性異構(gòu)體的研究對手性異構(gòu)體的研究 原料藥制備階段 結(jié)構(gòu)確證 制劑研究 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究 各藥學研究應當是緊密聯(lián)系，相互印證 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、起始物料（天然來源/半合成）三、過程控制四、質(zhì)量標準五、

3、案例六、總結(jié) 起始物料起始物料 單一異構(gòu)體的制備動物/植物體內(nèi)天然合成，或轉(zhuǎn)化的合成/半合成方式 起始物料起始物料 直接從起始物料中引入起始物料或試劑的光學純度后續(xù)反應是否會影響到已有的手性中心 采取的措施立體專屬性方法嚴控起始物料的光學純度根據(jù)后續(xù)反應機理，充分分析后續(xù)反應是否會影響手性中心。必要時優(yōu)化工藝路線。 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、起始物料（天然來源/半合成）三、過程控制四、質(zhì)量標準五、案例六、總結(jié) 不對稱合成不對稱合成 采用立體選擇性或?qū)傩苑磻ò阜磻┮胨铇?gòu)型的手性中心反應的選擇性和專屬性后續(xù)反應對手性中心的影響 采取措施對不對稱反應機理、條件和立體選擇性的充分了解對工藝條件

4、進行優(yōu)化篩選對毒性較大的催化劑進行殘留控制 消旋體的拆分消旋體的拆分 采用手性拆分劑與外消旋中間體或終產(chǎn)品反應分離純化，再去掉手性拆分劑得到手性拆分試劑的光學純度分離純化是否完全拆分及后續(xù)反應的構(gòu)型變化 采取措施選用純度盡可能高的手性試劑盡量純化與拆分劑得到的非對映異構(gòu)體必要時，可采用制備色譜 結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證 直接法：單晶X衍射 間接法：比旋度、手性色譜、核磁共振、旋光光譜、圓二色譜 化學相關(guān)法 含有三個以上手性中心的藥物，需結(jié)合合成過程進行控制 制劑工藝中的手性問題制劑工藝中的手性問題 需考慮手性藥物的穩(wěn)定性：pH值范圍、固態(tài)、液態(tài)下的穩(wěn)定性范圍對光、熱、空氣的穩(wěn)定性情況如在液態(tài)下不穩(wěn)定，

5、則不宜制成口服溶液或注射劑 處方篩選與工藝研究的重點處方篩選與工藝研究的重點 輔料考察不同輔料對手性構(gòu)型的穩(wěn)定性的影響如pH值對手性中心的影響 工藝驗證工藝條件對手性中心的穩(wěn)定性如滅菌前后，手性中心的穩(wěn)定性 在初步確定處方與工藝的條件下，驗證也可在制劑穩(wěn)定性試驗中進行 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、起始物料（天然來源/半合成）三、過程控制四、質(zhì)量標準五、案例六、總結(jié) 質(zhì)量研究中與手性中心相關(guān)的項目質(zhì)量研究中與手性中心相關(guān)的項目 比旋度 鑒別 異構(gòu)體雜質(zhì) 含量 比旋度比旋度 參照藥典方法注意選擇光源等測定條件使比旋度數(shù)值適中除鈉燈光源外，還可使用汞燈光源影響因素較多，包括溶劑、濃度、溫度、試劑、儀器等通常

6、情況下需與更靈敏的方法連用 鑒別鑒別/雜質(zhì)雜質(zhì)/含量含量 非對映異構(gòu)體可采用一般方法分離，對映異構(gòu)體需采用手性柱分為手性固定相和手性流動相間接拆分法采用手性試劑進行衍生化得到 分析方法的驗證分析方法的驗證 可參照相關(guān)技術(shù)指導原則立體專屬性，可采用消旋體或與對映異構(gòu)體混合方法進樣同時需考慮其他雜質(zhì)對異構(gòu)體的影響，如中間體和粗品進行系統(tǒng)適用性試驗采用強制降解雜質(zhì)進行專屬性試驗如有必要，可選擇不同的檢測波長以避免其他雜質(zhì)的干擾方法學驗證的其他方面參考相關(guān)指導原則 定量方法定量方法 可采用異構(gòu)體對照品法、自身對照法和面積歸一化法如采用雜質(zhì)對照品法，需對對照品的制備和構(gòu)型進行詳細研究，并制定質(zhì)量標準一般

7、可采用自身對照法如主成分與異構(gòu)體在同一線性范圍內(nèi)，可采用面積歸一化法 質(zhì)量標準和穩(wěn)定性質(zhì)量標準和穩(wěn)定性 質(zhì)量標準原料藥：在性狀、鑒別、檢查和含量項下制劑：考慮制劑過程和貯運過程對產(chǎn)品的影響，根據(jù)評估結(jié)果在標準中進行控制 穩(wěn)定性在影響因素、加速和長期試驗中進行考察一般情況下，僅采用旋光度缺乏專屬性含有多個手性中心時，建議對非對映異構(gòu)體也進行控制 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、起始物料（天然來源/半合成）三、過程控制四、質(zhì)量標準五、案例六、總結(jié) 案例案例 維庫溴銨維庫溴銨 為單季銨類中效去極化神經(jīng)肌肉阻滯藥物通過競爭膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿的作用，臨床主要作為全身麻醉輔助用藥，用于全麻時的氣管插管及手術(shù)中的

8、肌肉松弛 制劑為凍干粉針劑，有2、4、10mg三個規(guī)格 本品含有10個手性中心 手性中心的控制策略手性中心的控制策略 本品含有多個手性中心，僅通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標準控制非常困難，應當多方面措施 對起始物料控制 對合成試劑的控制 對合成工藝的控制 結(jié)合結(jié)構(gòu)確證工作，通過過程控制的方法進行全面控制 合成工藝合成工藝 手性引入順序手性引入順序 本品共有10個手性中心 起始物料中引入6個手性中心 合成過程中引入4個手性中心 其中與哌啶反應引入3個手性中心 催化氫化引入1個手性中心 起始原料雄甾烷起始原料雄甾烷 起始物料為雄甾烷類化合物，與天然構(gòu)型的5-雄甾烷構(gòu)型一致，因此，可在核磁共振氫譜、碳譜等研究基

9、礎(chǔ)上，通過比旋度、熔點等理化常數(shù)進行控制HHOHHH 合成中間引入的雜質(zhì)合成中間引入的雜質(zhì) 查閱文獻以確定反應條件（溫度、時間、所用試劑等） 對關(guān)鍵手性中間體的光學性質(zhì)進行控制（可以參照文獻方法） 為更有效地控制質(zhì)量，建議在內(nèi)控標準中采用合適的色譜方法對光學異構(gòu)體進行控制HHOHHHNHONHHHHHNHONOH 其他合成方法其他合成方法 起始物料也可以采用表雄酮，對其控制方法與內(nèi)容與雄甾烷類似物一致 另外，市場上可采購到中間體，如生產(chǎn)工藝明確，產(chǎn)品質(zhì)量有保證，可以作為起始原料手性中心均由起始物料引入，需特別關(guān)注起始物料的異構(gòu)體控制在保證起始原料來源可靠的前提下，需追溯其合成工藝，對關(guān)鍵手性中間體、關(guān)鍵步驟的工藝參數(shù)進行嚴格控制 構(gòu)型的確證構(gòu)型的確證 維庫溴銨為已上市產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)確證方面的文獻報道數(shù)據(jù)較多，可進行對比研究對比研究時應采用一致的條件如文獻報道的氫譜和碳譜均采用CDCl3，52C