腫瘤生物治療新進展

1、腫瘤生物治療新進展腫瘤治療方式手術(shù)化療放療生物治療腫瘤生物治療 是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)及其產(chǎn)品進行腫瘤防治的新方法。 它通過調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機制來抗擊腫瘤。 它給以天然（或基因工程）產(chǎn)生的針對性靶向性很強的物質(zhì)來取得抗腫瘤效應(yīng)。腫瘤生物治療的分類 體細胞療法 細胞因子療法 樹突狀細胞與腫瘤疫苗 腫瘤分子靶向治療 放射免疫靶向治療 腫瘤基因治療 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用 生物化學(xué)（一）體細胞治療 定義：通過分離獲取的患者自身免疫細胞，在細胞因子的誘導(dǎo)下，大量擴增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，產(chǎn)生抗腫瘤的效應(yīng)。 免疫細胞 ： LAK細胞 、TIC細胞、CIK細胞、DC細胞、CD3Ak

2、細胞、AKM細胞等 。 治療：惡性黑色素瘤、腎癌、NHL、癌 性胸水等，毒副反應(yīng)輕。（二）細胞因子療法 定義：是一類由活化的免疫細胞（單核/巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）或間質(zhì)細胞（血管內(nèi)皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）所合成、分泌，具有調(diào)節(jié)細胞生長、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進創(chuàng)傷愈合和腫瘤消長等功能的小分子多肽類活性分子。（二）細胞因子療法 臨床應(yīng)用： 干擾素：IFN - 、IFN - 、IFN -。 白介素：IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等。 造血刺激因子：EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等。 腫瘤壞死因子：TNF-a。 修復(fù)

3、因子：GM1、EGF、BFGF等。 用于 白血病、淋巴瘤、實體瘤、病毒感染、造血抑制、放射損傷等治療。 體細胞療法與細胞因子療法 體細胞療法與細胞因子療法常有互補性，更多的采取聯(lián)合應(yīng)用的方式。如：CIK / IL-2聯(lián)用、TIL / IL-2聯(lián)用、LAK / IL-2聯(lián)用、 AKM / IFN- 聯(lián)用、 DC / IL-2 / IFN- 聯(lián)用、IL-2 /IFN- /TNF- 。目前這些治療方法已廣泛的應(yīng)用于臨床工作中，并已取得較好的療效。（三）樹突狀細胞與腫瘤疫苗 定義：樹突狀細胞（dendritic cells, DCs)是一類在顯微鏡下看到的像樹根形狀的的細胞，它廣泛分布于除腦以外的全身

4、各臟器，是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強的抗原提呈細胞，能夠吞噬、處理腫瘤抗原，并把抗原信號傳遞給T淋巴細胞，有效激發(fā)T細胞應(yīng)答。 目前認為體內(nèi)能夠殺傷腫瘤細胞的主要為些T淋巴細胞，但T淋巴細胞本身并不能特異性地識別細胞，它需要從所謂抗原遞呈細胞那里獲得抗原信號，才具備特異性的腫瘤殺傷作用。（三）樹突狀細胞與腫瘤疫苗 DC疫苗的制備：腫瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，腫瘤組織蛋白提取物刺激DC，抗原及細胞因子基因轉(zhuǎn)染DC等。其中抗原基因轉(zhuǎn)染DC及細胞因子基因轉(zhuǎn)染DC，可以使抗原分子及細胞因子在DC內(nèi)長期穩(wěn)定表達，因而具有更好的刺激效果。 DC疫苗制備的過程：常用的是在體外培養(yǎng)造血干細胞，誘導(dǎo)其分化為樹突狀細

5、胞，在此過程中用自身腫瘤組織（由活檢或手術(shù)獲得）作為抗原刺激樹突狀細胞，培養(yǎng)出高效率的抗腫瘤DC疫苗，再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)誘導(dǎo)T細胞產(chǎn)生特異性殺傷腫瘤作用。（三）樹突狀細胞與腫瘤疫苗 廣州南方醫(yī)院腫瘤中心采用腺相關(guān)病毒為載體，將人乳頭狀病毒E6和E7及GM-CSF等基因轉(zhuǎn)染DC治療宮頸癌，將BA/46基因或突變型Her-2/Neu基因及轉(zhuǎn)染DC用于乳腺癌的治療。 由于我們對腫瘤特異性抗原了解較少，絕大多數(shù)人類腫瘤特異性抗原未明，而已知的抗原尚不能誘導(dǎo)最佳抗瘤反應(yīng)，故目前DC疫苗臨床治療用于非何杰金氏淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌患者。（四）腫瘤分子靶向治療 定義：針對腫瘤細胞受體

6、、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療稱為腫瘤分子靶向治療。 分類：單克隆抗體分子類靶向藥物、小分子化合物類靶向藥物、血管生成抑制劑。 單克隆抗體分子類靶向藥物：針對分子靶點。 小分子化合物類靶向藥物：對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進行抑制。 血管生成抑制劑：針對腫瘤血管的生成。Avastin可治療結(jié)腸癌可能成為第一個被美國FDA批準上市的血管生成抑制劑。（四）腫瘤分子靶向治療（單抗類藥物）藥物 作用靶點(受體) 治療疾病 赫賽汀 Her-2 蛋白 乳腺癌 美羅華 CD20 抗原 NHL MIC-C225 EGFR 結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤 Avastin EGFR 結(jié)腸癌、NSCLC （四）腫瘤分子靶向治療（小分子化合物類

7、藥物）藥物 作用靶點 治療疾病 Glivec (格列衛(wèi)) Bcr-Ab1 酪胺酸激酶 白血病 （CML） 、 胃腸道基質(zhì)細胞瘤 Iressa（ZD1839） EGFR 酪胺酸激酶 NSCLC Tarceva (OSI-774) EGFR 酪胺酸激酶 NSCLC、頭頸部腫瘤 （四）腫瘤分子靶向治療 實施過程： （1）通過免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)正確地尋找分子靶標； （2）根據(jù)靶標結(jié)果篩選合適的靶向藥物； （3）采用單純的生物治療、生物化療、生物放 療等方式進行治療； （4）治療過程中注意減量維持； （5）治療后通過PET/CT、CT、MRI、腫瘤標記物等檢測評價療效。（

8、五）放射免疫靶向治療 定義：以單克隆抗體為載體，以放射性核素為彈頭，通過抗體特異性結(jié)合抗原表達陽性的腫瘤細胞，將產(chǎn)生的或射線的放射性核素靶向到腫瘤細胞，并與腫瘤細胞特異性結(jié)合，實施對腫瘤的近距離內(nèi)照射治療。（五）放射免疫靶向治療 載體：臨床使用最多、最成功的載體是抗CD20抗體。 抗CD20抗體種類：人/鼠嵌合抗體 Rituximab （美羅華）；單純鼠源抗體-抗B1抗體（Bexxar）。 常用的放射性核素：131 I、 90Y、 111In。 （五）放射免疫靶向治療 FAD批準在美國上市的放免治療藥物： Zevalin (90Y標記的鼠源性抗CD20抗體）；Bexxar (131 I標記的t

9、ositumomab). 臨床應(yīng)用： 治療CD20陽性的NHL，以低度惡性彌漫B和大B細胞NHL為主，與CHOP等化療聯(lián)合常可1+12。與CHOP或美羅華聯(lián)用ORR為 60-90%；在CHOP或美羅華治療失敗的NHL，單用Zevalin 或 Bexxar后 ORR達40-50%。 廣州南方醫(yī)院用131 I標記美羅華治療復(fù)發(fā)的B細胞淋巴瘤和晚期食管癌，取得了較好療效。（五）放射免疫靶向治療 優(yōu)點：線穿透能力強，可到達深部腫瘤；療效可靠，毒副作用?。恢委熃Y(jié)果受機體免疫功能影響?。凰委煹膼盒粤馨土鼍哂辛己玫姆派涿舾行?。 缺點：血液學(xué)毒性（ 90Y劑量超過50mCi可出現(xiàn)嚴重骨髓抑制）；心功能不全（

10、7%）；甲狀腺功能低下（60%）；嚴重感染（10%）；繼發(fā)腫瘤（7%）。（六）腫瘤基因治療 (gene therapy) 定義：利用基因工程技術(shù)將外源目的基因?qū)肴梭w靶細胞或組織以取代有缺陷的基因，通過其正常表達，以達到防治腫瘤的目的。 基本策略： 基因代替 ( gene replacement) 基因修飾 ( gene modification) 基因添加 (gene addition) 基因補充 (gene supplement) 基因封閉 (gene block)（六）腫瘤基因治療(gene therapy) 分類：根據(jù)功能基因?qū)敕绞讲煌诸悶轶w內(nèi)基因治療、體外基因治療。 載體：病毒。

11、 臨床應(yīng)用： 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的P53（如AV- P53） 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC（如AAV-BA46-DC） 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的TIL（IL-2、TNF- ） 用于各期臨床研究，療效有待進一步評價。（七）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用 定義：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（biological response modifiers, BRM)是一類具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑，既包括一大類天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包括能改變體內(nèi)宿主和腫瘤平衡狀態(tài)的方法和手段。 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑在臨床中已得到了廣泛的應(yīng)用。（七）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用 作用機制：（1） 通過干擾細胞生長、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗癌作用； （2） 通過激活免疫的效應(yīng)細胞及其所分泌

12、的因子來達到對腫瘤殺傷或抑制的目的。 分類：細胞因子生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、化學(xué)因子生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、細菌類調(diào)生物反應(yīng)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌生物反應(yīng)多糖類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤增殖病毒等。（八）生物化療 定義：是生物治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤治療的全新綜合治療模式，是根據(jù)腫瘤的病理類型、臨床分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢，結(jié)合病人的全身情況和分子生物學(xué)行為，有計劃地聯(lián)合應(yīng)用化學(xué)藥物和生物制劑進行治療，以取得最好的治療效果，達到最大限度地改善病人生存的目的。（八）生物化療 用藥原則：強強聯(lián)合。 臨床應(yīng)用： NSCLC Iressa+GEM B細胞NHL(CD20陽性) Rituximab+CHOP

13、乳腺癌(Her-2陽性）Herceptin+TAX/NVB 結(jié)腸癌 IMC-C225+伊利替康（八）生物化療 廣州南方醫(yī)院 Herceptin+Taxol方案治療22例晚期乳腺癌，Her-2（+）6例， CR+PR 50% Her-2（+）16例， CR+PR 75% 與對照Taxol+ADM 相比 P0.05。（八）生物治療存在 的問題與展望 生物治療本身的主要問題：沒有合適的靶標、沒有足夠經(jīng)濟、沒有長期方案、沒有正確的觀點。 生物治療近期需要解決的問題 ：如何發(fā)現(xiàn)更多有意義的靶標，建立規(guī)范的治療方案，降低治療費用真正有效的服務(wù)于患者。 生物治療的模式：綜合治療。如生物化療（Herceptin+Taxol/GEM/NVB)、分子靶向治療聯(lián)合免疫治療(Iressa+C