清潔驗證新版GMP附錄

1、生產部2015年11月1怎樣才算洗干凈？怎樣才能洗干凈？是不是洗干凈就可以了？2定義： 有文件和記錄證明所批準的清潔規(guī)程能有效地清潔設備，使之符合藥品生產要求。法規(guī)要求： 第一百四十三條清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素（2010版GMP正文）3清潔驗證的目的就是證明經過清潔程序清潔后，設備上的殘留物(可見的和不可見的：包括前一產品的殘留物或清洗過程中洗滌劑的殘留物)達到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產的產品造成交叉污染

2、。由于清潔方法直接影響產品的質量、安全性和有效性，為了確保清潔的有效，以確保后續(xù)產品中沒有帶入超過接受標準的污染物，避免產品的交叉污染，以致影響患者的用藥安全必須對清潔方法進行驗證。 4直接接觸藥品的設備 第三十八條 為確認與產品直接接觸設備的清潔操作規(guī)程的有效性，應當進行清潔驗證。應當根據所涉及的物料，合理地確定活性物質殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。（2010版GMP附錄：確認與驗證）5需要考慮-工藝表面 產品可能轉移到的非接觸部件，如烘箱的風扇、加熱裝置、密封、法蘭、攪拌軸等6當清潔只用于同一產品的不同批次生產中（或在原料生產中同一中間體的不同批）時，公司只需要滿足設備“看的見的清潔

3、”即可，這種批次清潔工藝無需驗證。（FDA清潔工藝驗證1993年7月）7專用生產設備 第四十九條 如無法采用清潔驗證的方式來評價設備清潔效果，則產品應當采用專用設備生產。（附錄：確認與驗證）u 限度太低，不能檢測u 清洗不干凈u 不宜清洗的附件：如濾器、濾袋等8第四十八條 對于處于研發(fā)階段的藥物或不經常生產的產品，可采用每批生產后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產后的清潔確認應當根據本附錄的相關要求進行。 （附錄：確認與驗證）9l設備和設施設計： 設計是否易于清洗與檢查?是否對自動系統(tǒng)進行了驗證(e.g. 在線清洗系統(tǒng))?l清洗規(guī)程的管理：清洗規(guī)程是否全面、詳細、準確并且批準？是否定期對

4、清洗規(guī)程進行回顧？l相關驗證： 分析儀器是否經過驗證？清潔分析方法是否經過驗證？10第四十六條為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（GMP正文）（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告；111213設備有在線清潔功能，應確保凍干箱和冷阱所有地方清洗到，應確保無死角，清洗能覆蓋箱體內表面 -板層可實現動態(tài)清洗，在機房與無菌室內均設有控制升降按鈕 -透視鏡內部須有清洗頭，以保證清洗凍干機時能有效對其進行清洗14l凍干箱前箱箱

5、體 -采用進口AISI316L不銹鋼制造 -箱體內部所有轉角均應圓弧過渡，且圓弧角 R50mm，Ra0.4m。 -箱底有一定傾斜度，排水口與排除閥的距離盡可能 短，排水口有一個金屬過濾網。l板層 -采用AISI316L不銹鋼制造 -板層應堅固平整，板層平整度應小于0.3mm/m2,表面Ra0.4ml冷阱 -冷阱材質為進口AISI316L不銹鋼，內部部件不允許用有色金屬制造，內表面Ra0.4m。管路焊接無毛刺15清洗管道及閥門 -設備自帶管路需滿足3D要求，同時避免清洗后積水與盲管，各工位清洗效果均可驗證 -管道材質應為AISI 316L不銹鋼，全部采用自動焊接，內窺鏡檢查 -連接應用快接頭，并

6、用衛(wèi)生級密封墊密封，不得有螺紋連接方式 -進水閥門要采用衛(wèi)生級閥門，材質應為316L，要能耐受蒸汽滅菌高溫，重要閥門需有信號反饋 -清洗水的控制應采用衛(wèi)生級隔膜閥。隔膜閥的膜片應為PTFE材質 -在線清洗需具有清洗水取樣口16可調用固定的清洗程序，自動清洗凍干箱、冷阱及相關部件，清洗程序通過三級密碼權限保護操作方便：手動和自動可切換清洗管道及結構設計必須考慮對凍干箱和冷阱分布清洗凍干小門在執(zhí)行清洗與滅菌等程序前必須具有自鎖功能1718CIPCIP用戶需求用戶需求是是否否1在線清潔，箱體內清洗面積全覆蓋2板層可實現動態(tài)清洗，在機房內與無菌室內均設有控制升降按鈕3視鏡內部須有清洗頭，以保證清洗凍干

7、機時能有效對其進行清洗4操作方便：手動和自動，可切換5應確保凍干箱和冷阱所有地方都能清洗到，確保無死角6管道材質應為AISI 316L不銹鋼，全部采用自動焊接，內窺鏡檢查7可調用固定的清洗程序，自動清洗凍干箱、冷阱及相關部件，清洗程序通過三級密碼權限保護8設備自帶管路需滿足3D要求，同時避免清洗后積水與盲管，各工位清洗效果均可驗證1920第八十四條應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產設備。生產設備清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法

8、，使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。如需拆裝設備，還應當規(guī)定設備拆裝的順序和方法；如需對設備消毒或滅菌，還應當規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應當規(guī)定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限。21第四十一條 驗證應當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清潔方法時，應當對所用清潔設備設定的正常操作范圍進行驗證；當使用人工清潔程序時，應當評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應當考慮相應的最差條件。22物理 擦拭 溶解 沖洗 化學 酸堿 螯合 氧化還原 23清潔

9、方法 浸泡 攪拌 沖洗 超聲波 關鍵參數 時間 溫度 壓力 噴射速度 清潔劑濃度(如使用) 清潔形式 CIP/SIP COP離線清潔 人工 混合方式WIP+手工清潔24清洗劑種類濃度配制方法消毒劑種類濃度配制方法252627設備拆裝清潔難點28不能被噴淋頭覆蓋且不能在回流過程中被有效攪拌覆蓋的產品接觸面容易和產品發(fā)生機械摩擦（積壓、研磨等）的面和點，例如：耙式干燥器攪拌槳葉、壓濾機的攪拌槳葉容易被產品滲透，積累物料的機械連接處，例如：墊圈，部件間縫隙等處設備表面不規(guī)整，不平整處濾板表面，例如：多孔金屬燒結板歷史經驗顯示難清潔處目視清潔有困難處29 清潔前清潔清潔后生產安排清潔前等待303132

10、第四十五條 當采用最差條件產品的方法進行清潔驗證模式時，應當對最差條件產品的選擇依據進行評價，當生產線引入新產品時，需再次進行評價。如多用途設備沒有單一的最差條件產品時，最差條件的確定應當考慮產品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設備生產，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設備進行清潔驗證。33可以對單一產品和產品組進行清潔程序驗證。產品組包括產品、中間產物和相似組分。產品分類時考慮下列因素但不限于：l產品活性和劑量l毒性l工藝殘留物的批量，連續(xù)生產的批號工藝殘留物的化學和物理特性（如：溶解性、粘性）l工藝時間（如：工藝步驟的連

11、續(xù)周期性生產時間）l實驗室的挑戰(zhàn)性試驗結果l產品的清潔經驗產品分組驗證的前提必須是產品在相同的設備組中生產，用同樣的清潔程序清潔。同類產品中的最差成員的驗證接受標準可作為同類產品所有產品的驗證接受標準。3435363738用于生產單一品種的設備是否需要進行清潔驗證需進行評估，評估內容：清洗劑殘留、微生物殘留及可接受限度（例如：目檢清潔、清潔劑殘留如適用、微生物殘留）須基于流程要求及能力。須建立清潔劑殘留限度。設備放置時間也必須被驗證。39第四十二條活性物質殘留限度標準應當基于毒理試驗數據或毒理學文獻資料的評估建立。 如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應當進行確認。可接受標準應當考慮工藝設備鏈中多

12、個設備潛在的累積效應。第四十三條 應當在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價，如需要，還應當評價細菌內毒素污染。應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。 （GMP2010附錄：確認與驗證）40活性物質殘留清潔劑殘留微生物 - -內毒素411.目檢2.活性物質殘留3.清潔劑殘留4.微生物殘留42確保在清潔程序執(zhí)行后，沒有可見的殘留、異物、外來物質和積水或溶劑痕跡。目檢檢查需要第二個人來確認。第三十九條 在清潔驗證中，不能采用反復清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用。（附錄：確認與驗證）430.1%日治療劑量10p

13、pm基于ADE值來計算最大殘留量基于毒性數據的計算標準（LD50）44通常以下兩個標準被廣泛應用于清潔驗證接受限的計算l 0.1%日治療劑量l 10ppm 但是： 這些接受限既沒有充分考慮到藥品的藥理學和毒理學數據，也沒有考慮治療周期，有可能：過于嚴格或控制不足。45ADE（Acceptable Daily Exposure 日可接受劑量）/PDE（Permitted Daily Exposure）定義 個體在規(guī)定的最長持續(xù)時間使用攜帶污染物的藥品，在該劑量或低于該劑量下不太可能有害健康事件或不良的生理作用。如果不能可靠的估計該持續(xù)期，假設為終生使用。46歐盟共享設施生產藥品指南-草案，一個需

14、要應用臨床數據的科學方法ADE/PDE被建議運用到清潔驗證的接受限當中Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities4710.6.1.Therapeutic macromolecules and peptides are known to degrade and denature when exposed to pH extremes an

15、d/or heat, and may become pharmacologically inactive. A toxicological evaluation may therefore not be applicable in these circumstances.（歐盟GMP 附錄15）已知大分子和多肽類藥物當暴露在極性pH和/或加熱的環(huán)境下會降解失活，因此在這種情況下不需要進行毒性評價。48微生物（內毒素）去除水平 -取決后續(xù)產品的需求l無菌 -最終滅菌 -非最終滅菌 -給藥途徑l非無菌49控制再污染和繁殖l第四十三條 應當在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價，如需要，還應當評

16、價細菌內毒素污染。應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。（附錄） l第八十四條 .保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限（正文）l第八十五條已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。 （正文）50第四十四條 當采用階段性生產組織方式時，應當綜合考慮階段性生產的最長時間和最大批次數量，以作為清潔驗證的評價依據。51連續(xù)生產長度當采用階段性生產組織方式時，應當綜合考慮階段性生產的最長時間和最大批次數量，以作為清潔驗證的評價依據。（確認與驗證 第四十四條 ）設備使用后至清潔前的間隔時間 適用于生產后不及時清潔的設備 為驗證待清潔設備

17、放置時間，對相似產品，工藝和清潔程序可采用設備和產品分組來選擇最差條件進行待清潔設備放置時間的驗證設備清潔后的保存時限設備清潔后的保存時限 清潔設備存放時間的研究驗證了設備在規(guī)定的儲存條件下放置一段時間，其能保持微生物限度 清潔存放時間研究適用于清潔后不立即使用或使用前不清潔的設備 設備的清潔程序必須說明設備（包括部件）作為清潔設備的日常存儲條件52第四十條 清潔驗證的次數應當根據風險評估確定，通常應當至少進行連續(xù)三次。 清潔驗證計劃完成需要一定的時間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進行確認。必要時，企業(yè)在清潔驗證后應當對設備的清潔效果進行持續(xù)確認。第四十八條 對于處于研發(fā)階段的藥物或不

18、經常生產的產品，可采用每批生產后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產后的清潔確認應當根據本附錄的相關要求進行。53l清潔驗證：保證針對某個產品和設備的清潔程序的有效性和一致性的過程需要證明重復性通常用于產品的商業(yè)化生產過程l清潔確認確定針對特定清潔活動的清潔程序的有效性的質量控 制活動 通常為一次性活動通常適用于臨床樣品生產階段，或商業(yè)化生產中生產頻率極低的產品 54第四十二條活性物質殘留限度標準應當基于毒理試驗數據或毒理學文獻資料的評估建立。 如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應當進行確認。 可接受標準應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。550.1%日治療劑量 -在后續(xù)產品的日最大

19、劑量中，不得超過前續(xù)產品日最小劑量的0.1%565758596061626364 擦拭殘留值擦拭殘留值0.1%劑量5.15g/cm210ppm1.47g/cm2ADE2.06g/cm2LD502.52g/cm2656667 污染不總是均勻分布的 設備表面殘留可接受標準需要考慮工藝設備 鏈中共用設備的總接觸面積68取樣點 -污染物殘留測試取樣點 -目視檢查重點（容易殘留，不易清洗）取樣方法 69第四十六條 清潔驗證方案應當詳細描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標準。70取樣點應設計在最難清潔的地方。例如：管子的死角、槳板、容器的底部、閥門、靠近墊圈或密封圈的地方、靠近排水的地方、噴

20、嘴。關鍵點：了解設備的材質和結構717273747576取樣方法 -淋洗法能夠覆蓋更大面積主要應用于難以接觸的表面取樣目標物質不溶解則沒有意義 -擦拭法直接 穩(wěn)定性？人員培訓77第四十七條 應當采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應當對結果有影響。如果采用淋洗的方法，應當在清潔程序的最后淋洗時進行取樣。企業(yè)應當評估取樣的方法有效性。78回收率研究 一個結合取樣方法和分析方法的實驗室研究，以確定表面特定殘留的定量回收。 取樣前必須結合以下要素，實施工藝殘留和清潔劑的實驗室取樣回收率研究：工藝殘留（全部設備工藝過程中的工藝殘留需要展

21、現，在清潔程序使用的清潔劑也一樣）取樣方法 -擦拭 -淋洗試樣材料（例如：不銹鋼，硅橡膠） 79手工操作 -人員培訓 -可重復性：兩位操作人員分別進行擦拭樣品測試， 每人重復3次測試表面 -與清潔驗證的設備表面相對應，例如：不銹鋼，玻璃，特氟龍等操作過程 -陰性對照（去除棉對結果的影響）盡量確保擦拭回收率實驗參數與清潔驗證相同，例如：人員，解析溶劑，棉簽類型，設備表面，操作過程80對于有記錄（藥品標準或者Merck Index中定義的）可溶解的殘留物，且在溶解限度以下使用良好，不與設備材質反應，不被吸收或不被吸收入材質結構內，則不要求做淋洗回收研究。如果沒有做回收研究，則必須記錄原因并由質量部

22、門批準。實驗室淋洗研究只能通過使用相同的淋洗溶劑模擬在生產設備上的淋洗。其他參數應與生產上相同或取最差情況（如接觸時間和溫度）。用于測試的代表性材質必須基于風險或最差情況的方法。81回收率范圍回收率范圍進一步糾正測試分析結果的行動及應用進一步糾正測試分析結果的行動及應用120%要求評估并做進一步研究測試，改進回收率至最多120%。如無法改進，需做書面說明以使用該取樣規(guī)程并結合分析技術。測試結果不使用糾正因子。100-120%分析接受限度或結果不使用糾正因子80-99%分析可接受限度或結果必須根據百分回收率校正。校正通過MAC接受限乘以以小數表示的百分回收率或通過檢測結果除以以小數表示的百分回收

23、率得到50-79%需要評估為何百分回收率小于80%。分析可接受限度或結果必須根據百分回收率校正。校正通過MAC接受限乘以以小數表示的百分回收率或通過檢測結果除以以小數表示的百分回收率得到50%需要評估和進一步的研究以將百分回收率提高至50%。如無法提高，必須選擇其他方法。82分析方法必須驗證或確認。分析方法對被分析物最好有選擇性，而且要有足夠的靈敏度以能檢測到低于接受標準的低濃度樣品。非選擇性的方法如TOC（總有機含量）、pH值和電導性可用于分析清潔劑殘留、維生素和額外的成分（現階段沒有足夠靈敏和特異性方法可供選擇）。83借鑒法定分析方法 -專屬性方法：含量測定方法 -非專屬性方法：TOC和電

24、導重新開發(fā)分析方法84第二百二十三條物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求：（二）符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：1.采用新的檢驗方法；2.檢驗方法需變更的；3.采用中華人民共和國藥典及其他法定標準未收載的檢驗方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠；85l含量測定目標濃度 -常量 -半微量l清潔驗證目標濃度 -微量 -痕跡量新增干擾因素 -清潔劑、消毒劑86清潔驗證方案必須至少包含以下內容：先前的驗證歷史，如適用被清潔的產品的信息：產品名稱待驗證的清潔程序和設備清潔驗證策略其它相關的參考文件，如SOP/MOA（分析方法）取樣點詳細的信息、位置和理由待清潔（設備）和清潔（設備）放置時間取樣技術清晰地定義接受