CsA應(yīng)用難治性腎病綜合征

1、v 膜增生性腎小球腎炎（膜增生性腎小球腎炎（MPGN)v 局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)v 膜性腎病膜性腎病(MN)v 中，重度系膜增生性腎小球腎炎（包括部分中，重度系膜增生性腎小球腎炎（包括部分IgA腎病腎病)v 腎小球輕微病變性腎?。ú糠郑┠I小球輕微病變性腎?。ú糠郑〤D4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesTarget of rapmycin (TOR)MG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCanti-CD40LFK506, CsAGCSirolimusMMFanti-I

2、L-2R舒萊、賽尼哌舒萊、賽尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3FTY720CH3CHCHCH2CHCH3CHHOCHCNMeValAbuMeGlyMeLeuMeLeuMeLeuCH3D-AlaAlaMeLeuValO環(huán)孢素分子結(jié)構(gòu)抗原提呈細胞抗原提呈細胞T輔助細胞輔助細胞CD4CsA供體供體 HLAIL-1IL-2T輔助細胞輔助細胞CD4T輔助細胞輔助細胞CD8CsAIL-2受體受體IL-2受體受體IL-4,5,6受體受體IL-4,5,6CD4CD8B 細胞細胞B 細胞細胞CD4CD8B 細胞細胞補體激活補體激活腎腎 臟臟免疫反應(yīng)的激活和擴增免疫反應(yīng)的激活和擴增細胞免疫細胞免疫體

3、液免疫體液免疫IL-2Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-3171.Wish JB.Transplant Proc 1986;18(suppl 2):15-182.Canadian Multicentre Transplant Study Group. N Engl J Med 1986;314:1219-253.Canaf

4、ax DM et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):192-64.Shaffer D et al. Am J Surg 1987;153:381-65.Sutherland DER et al. Am J Kidney Dis 1985;5:318-276.Feduska NJ et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):136-40Y個體間吸收差異很大=個體間個體間AUC曲線變化非常大曲線變化非常大=部分存在部分存在2個峰值個峰值Y群體間血藥濃度/用藥不穩(wěn)定環(huán)孢素血濃度(g/L)在穩(wěn)定的移植患者中傳統(tǒng)環(huán)孢素的典型藥代

5、動力學(xué)圖象0 2 4 6 8 10 12時間（小時）03006009001200許多患者藥物吸收后的血中藥物濃度差異顯著, 可達3倍29名穩(wěn)定腎移植患者,二次測定相隔1周,劑量不變12小時AUC（藥物暴露）(h.g/L)50004000300020001000063.363.383.483.490.590.557.157.161.261.235.235.20 0101020203030404050506060707080809090100100252525-5025-5050501年移植物存活率1年無排斥反應(yīng)患者比例傳統(tǒng)環(huán)孢素生物利用度%比例%表面活性劑親水性溶劑親脂性溶劑環(huán)孢素原藥環(huán)孢素原藥

6、傳統(tǒng)環(huán)孢素劑型新山地明藥物與水相溶藥物與水相溶0250500750100012345678910 11 12 13-10峰濃度峰濃度(Cmax)用藥用藥Tmax用藥用藥谷濃度谷濃度(Cmin)AUC(Total Exposure)時間(h)環(huán)孢素血藥濃度(ng/ml)59%29%1小時小時0200400600800新山地明新山地明傳統(tǒng)環(huán)孢素傳統(tǒng)環(huán)孢素新山地明新山地明傳統(tǒng)環(huán)孢素傳統(tǒng)環(huán)孢素 T管開放管開放 T管關(guān)閉管關(guān)閉N=11N=7N=11N=5CmaxCoh(ng/ml)劑量劑量(mg)05,00010,00015,0000200400600800新山地明新山地明山地明山地明AUC(ng/ml

7、)48例健康志愿者服用單劑傳統(tǒng)環(huán)孢素和新山地明后的劑量AUC關(guān)系 對對T T淋巴細胞亞群有特異性抑制作用淋巴細胞亞群有特異性抑制作用1,2,31,2,3 輔助性輔助性T T細胞（細胞（ThTh）和細胞毒性）和細胞毒性T T細胞（細胞（TcTc）為其主要靶細胞，作用于淋）為其主要靶細胞，作用于淋 巴細胞激活的早期階段巴細胞激活的早期階段 抑制抑制T T淋巴細胞合成和釋放白介素淋巴細胞合成和釋放白介素-2-2（IL-2IL-2） 抑制抑制IL-2IL-2受體（受體（ IL-2RIL-2R）的合成）的合成 非免疫抑制作用非免疫抑制作用4,5,64,5,6 恢復(fù)基底膜的電荷屏障恢復(fù)基底膜的電荷屏障 恢

8、復(fù)基底膜的機械屏障恢復(fù)基底膜的機械屏障新山地明新山地明 治療腎病綜合征的最新作用機制治療腎病綜合征的最新作用機制1.Meyrier A. J Nephrol 1997:10(1):14-241.Meyrier A. J Nephrol 1997:10(1):14-242.Sherach EM. Annu Rev Immunol. 1985;3:397-423.2.Sherach EM. Annu Rev Immunol. 1985;3:397-423.3.Tejani A, Ingulli E. Contrib Nephrol. 1995;114:1-5.3.Tejani A, Ingulli

9、 E. Contrib Nephrol. 1995;114:1-5.4.Ambatavanan S, Fauvel JP ,Sibley RK,Myers BD,J Am Soc Nephrol 1996;7:290-84.Ambatavanan S, Fauvel JP ,Sibley RK,Myers BD,J Am Soc Nephrol 1996;7:290-85.Zietse R, Wenting GJ, Kramer P, Schalekamp MA, Weimar W. Clin Sci (Lond). 1992 Jun;82(6):641-50 5.Zietse R, Went

10、ing GJ, Kramer P, Schalekamp MA, Weimar W. Clin Sci (Lond). 1992 Jun;82(6):641-50 6.Zietse R, Derkx FH, Schalekamp MA, Weimar W. Contrib Nephrol.1995;114:6-18.6.Zietse R, Derkx FH, Schalekamp MA, Weimar W. Contrib Nephrol.1995;114:6-18.可能成為難治性腎病綜合征的理想藥物可能成為難治性腎病綜合征的理想藥物Cyclosporin versus cyclophosph

11、amide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre randomized controlled trialPonticell C, A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndromePonticell C, Hamed RM,et al J Nephrol. 1997 Sep-Oct;10(5):266-7

12、0YCyclosporin A plus prednisone treatment of steroid-sensitive frequently relapsing nephrotic syndrome in childrenAksu N,etal,Turk J Pediatr. 1999 Apr-Jun;41(2):225-30 Kemper MJ, et al, NDT. 2004 May;19(5):1136-41YC1-C2 point monitoring of low-dose cyclosporin a given as a single daily dose in child

13、ren with steroid-dependent relapsing nephrotic syndromeSingle-centre experience with cyclosporin in 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosisYInitial treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children: prednisone versus prednisone plus cyclosporine A: a prospective, randomi

14、zed trial Hoyer PF,Meyrier. Karger, basel:1995:28治療成人治療成人FSGSFSGS新山地明新山地明 組激素抵抗型組激素抵抗型 FSGS FSGS 的患者緩解率的患者緩解率6969，安慰劑組為，安慰劑組為4 4安慰劑 激素（n23）p0.001020406080100新山地明 組安慰劑組Cattran DC et al. Kid Int 1999；56：22202226.新山地明 激素（n26）緩解率：緩解率：新山地明新山地明 VSVS安慰劑）安慰劑）治療成人治療成人FSGSFSGS長期隨訪結(jié)果長期隨訪結(jié)果新山地明 組部分緩解安慰劑組部分緩解新山地

15、明 組完全緩解蛋白尿的緩解率（）12245278104P 0.001P0.05020406080100新山地明新山地明 + +低劑量激素治療低劑量激素治療2626周之后，超過周之后，超過40%40%的激素抵抗型的激素抵抗型 FSGS FSGS 患者獲得持續(xù)緩患者獲得持續(xù)緩解解隨訪時間(周)Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26治療成人治療成人FSGSFSGS長期隨訪結(jié)果長期隨訪結(jié)果隨訪時間（周）新山地明組安慰劑組兩組同一隨訪時間相比均為P0.0502040608010012

16、01401601802002200102030405060肌酐清除率(Ccr)下降50%的患者比例隨訪隨訪4 4年時，新山地明年時，新山地明 組腎功能好于安慰劑組組腎功能好于安慰劑組( (P P0.05)0.05)Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26治療成人治療成人MCDMCD緩解情況緩解情況對環(huán)孢素?zé)o反應(yīng)對環(huán)孢素有反應(yīng)Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001；55：143148.單獨單獨使用低劑量環(huán)孢素可以使成人使用低劑量環(huán)孢素可以使成人MCDMCD患者緩解患者緩解312862024681012全部病例

17、復(fù)發(fā)病例首發(fā)病例獲得緩解的患者數(shù)量n=11n=7n=4治療成人治療成人MNMN治療成人治療成人MNMNYCSA therapy at a dosage of 5 mg.kg-1.d-1 is effective in inducing remission of nephrotic syndrome in adult IMN patients within three monthsYwith a response rate of 80%YA relatively high rate of relapse (50%) was observed within 2 years after the wi

18、thdrawal of CsA treatment治療成人治療成人MNMNYThe remission of nephrotic syndrome with cyclosporin treatment does not attenuate the progression of idiopathic membranous nephropathy治療治療IgANIgANYLong term treatment of IgA nephropathy with cyclosporine A兒童患者的療效兒童患者的療效Single-centre experience with cyclosporin i

19、n 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosisMahmoud I,etal,Nephrol Dial Transplant. 2005 Apr;20(4):735-42兒童患者的療效兒童患者的療效環(huán)孢素治療兒童激素依賴型腎病綜合征環(huán)孢素治療兒童激素依賴型腎病綜合征環(huán)環(huán)孢素是兒童激素依賴型腎病綜合征的有效治療藥物，孢素是兒童激素依賴型腎病綜合征的有效治療藥物，86%86%的患兒對治療有反應(yīng)的患兒對治療有反應(yīng)43431443 完全反應(yīng)（在治療3個月后不再使用類固醇）43 部分反應(yīng)14 無反應(yīng)Garcia C et al. Transplant Proc 1998；30：415657. .兒童患者的療效兒童患者的療效環(huán)孢素治療兒童難治性腎病綜合征環(huán)孢素治療兒童難治性腎病綜合征使用環(huán)孢素之前使用環(huán)孢素之后環(huán)孢素