國際注冊基本知識

1、1藥品國際注冊基礎(chǔ)知識藥品國際注冊基礎(chǔ)知識藥品國際注冊的定義：藥品國際注冊的定義： 藥品國際注冊是指藥品出口到國外時(shí)必須獲得進(jìn)口國的許可，即獲得許可證，按照進(jìn)口國對進(jìn)口藥品注冊等級管理辦法編制相關(guān)文件，提出申請，遞交資料，獲得許可證的過程。 2. 藥品國際注冊的分類：藥品國際注冊的分類：1) 按區(qū)域分：按區(qū)域分：l美國注冊（簡稱FDA注冊）；l歐洲藥典委員會注冊（即COS）；l出口到歐洲的某個(gè)國家（即EDMF）；l世界上其它國家的注冊（如在印度，日本，南非，俄羅斯等國的注冊）。232) 按種類分：按種類分：l FDA注冊；l申請COS；l申請EDMF號.3) 按注冊藥品的使用對象分：按注冊藥品

2、的使用對象分：l人用藥注冊，即DMF注冊;l獸用藥注冊，即VMF注冊.1) FDA的相關(guān)內(nèi)容：的相關(guān)內(nèi)容：a. FDA 簡介 FDA即美國食品與藥物管理局的英文縮寫，全稱US Food and Drug Administration。FDA成立于1906年，現(xiàn)有職工約7500人，其中藥品局約300人。FDA隸屬于美國衛(wèi)生教育福利部，負(fù)責(zé)全國藥品、食品、生物制品、化妝品、獸藥、醫(yī)療器械及診斷品等的管理。4b) FDA管制要求 FDA要求所有的外國廠商（化妝品除外）在進(jìn)入美國市場以前進(jìn)行生產(chǎn)設(shè)施及產(chǎn)品注冊，以便于FDA對產(chǎn)品的全稱跟蹤與監(jiān)控。FDA是一執(zhí)法機(jī)構(gòu)而非服務(wù)機(jī)構(gòu)。56c) 原料藥申請F(tuán)D

3、A檢查的基本流程編寫CTD (Common Technical Document，即通用技術(shù)文件) 格式DMF文件；通過一個(gè)美國代理(商)，明確其責(zé)任，并在藥品注冊事務(wù)上與FDA聯(lián)系，向FDA遞交DMF文件，遞交DMF無需任何費(fèi)用；FDA收到DMF后，立即進(jìn)行格式審查，如果沒有問題，會馬上給出一個(gè)DMF號；制劑用戶上市申請引用原料藥的DMF；原料藥廠家提供3批符合客戶標(biāo)準(zhǔn)，商業(yè)生產(chǎn)的樣品；制劑用戶進(jìn)行制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，6個(gè)月證明符合要求；制劑用戶向FDA申請對原料藥廠家進(jìn)行檢查；FDA檢查前DMF缺陷信的整改;7DMF文件遞交后，原料藥廠家按ICH Q7A原料藥的GMP指導(dǎo)原則的要求對工廠進(jìn)行整

4、改和培訓(xùn)；FDA派官員到原料藥生產(chǎn)廠家，按Q7A指南對照已上報(bào)的DMF文件，對申請產(chǎn)品進(jìn)行檢查。FDA官員在現(xiàn)場檢查的基礎(chǔ)上出具書面意見給生產(chǎn)廠家，并向FDA報(bào)告檢查結(jié)果；FDA審核批準(zhǔn)后將審核結(jié)果通知生產(chǎn)廠家，并輸入美國海關(guān)的管理系統(tǒng)，該原料藥即獲準(zhǔn)可以進(jìn)入美國市場；根據(jù)用戶訂單，可能需要用戶審計(jì)，該產(chǎn)品銷往美國市場；原料藥生產(chǎn)廠家每年向FDA遞交一份DMF年度修訂報(bào)告；一般每2-3年可能要接受一次復(fù)查。82) COS相關(guān)內(nèi)容：相關(guān)內(nèi)容：a.COS簡介簡介 歐盟委員會規(guī)定，任何想要進(jìn)入歐盟市場的原料藥，都應(yīng)該得到主管部門頒發(fā)的銷售許可證明。歐洲藥典適用性證書(Certificate of S

5、uitability)，簡稱COS或CEP，就是由歐洲藥典委員會批準(zhǔn)的一種原料藥質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的證書。擁有COS證書，表明該原料藥采用歐洲藥典的有關(guān)專論，能夠檢查藥物原料、輔料，證明其適用于藥物制劑的生產(chǎn)。9b. COS的目的的目的l COS的目的是為了方便和簡化異國之間的交流，保證原料藥的質(zhì)量符合最新的歐洲藥典要求。申請人只要獲得了COS證書，原料藥生產(chǎn)商就只需向歐洲客戶出示并提供證書復(fù)印件，歐洲客戶即可憑此COS證書復(fù)印件向歐洲藥管當(dāng)局申請上市，并可在35個(gè)歐洲藥典委員會成員國中的任一國上市。10c. COS適用范圍 本程序使用于已被歐洲藥典委員會采納了其專論（總論和/或指定的個(gè)論）

6、的原料藥：制造或萃取的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)（活性物質(zhì)的或賦形劑）；發(fā)酵制造的間接基因產(chǎn)品，是微生物的代謝物，無論該微生物菌種是用傳統(tǒng)方法還是r-DNA技術(shù)進(jìn)行修飾與否（參閱發(fā)酵產(chǎn)品個(gè)論）；有動物瘋牛病（TSE）因子傳播風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品（參閱動物瘋牛病因子傳播風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品規(guī)范） 此程序不適用于直接基因產(chǎn)品（蛋白質(zhì)），從人體組織，疫苗獲得的產(chǎn)品及血液產(chǎn)品和預(yù)備品。11d. COS申請基本流程申請基本流程按CTD格式編寫EDMF文件；將申請表和申請文件遞交給歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會(EDQM)，并繳納審查費(fèi)3000歐元；按指定方式向EDQM認(rèn)證秘書處寄送2批足夠量的(一般為10克左右)具有商業(yè)代表性的樣品進(jìn)行全檢；

7、認(rèn)證秘書處核實(shí)收到的申報(bào)文件的完整性后，于八天內(nèi)寄出收函通知。并在4個(gè)月內(nèi)指定主評審專家和助理對文件進(jìn)行審閱；若通過審核的話，秘書處于第5個(gè)月內(nèi)作出結(jié)論并頒發(fā)COS證書；COS有效期為五年，有效期滿前6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行更新；若EDQM認(rèn)為必要時(shí)，將會通知廠家接受GMP現(xiàn)場檢查，廠家需支付檢查費(fèi)用5000歐元。l 完成一個(gè)COS認(rèn)證過程大約需要兩年時(shí)間，最快也要一年半，其中編寫COS文件大約需69個(gè)月的時(shí)間。123) EDMF的相關(guān)內(nèi)容的相關(guān)內(nèi)容a. EDMF簡介l 歐洲藥物管理檔案(EDMF，即European Drug Master File)，是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當(dāng)局提交

8、的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥基本情況的支持性技術(shù)文件，又稱原料藥主文件檔案(ASMF，即Active Substance Master File)。13b. EDMF遞交程序根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可申請時(shí)遞交。遞交的EDMF包括兩個(gè)部分：申請者部分(AP，即公開部分)和限制部分(RP，即保密部分)，亦即2003年7月1日之前所謂的Open Part(OP,即公開部分)和Closed Part(CP，即保密部分)；將EDMF的公開部分和保密部分組成一個(gè)完整的副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給某歐洲國家的相關(guān)評審機(jī)構(gòu)；EDMF公開部分的另一個(gè)副本由原料藥廠家

9、提前寄給制劑藥品上市申請者(通常簡稱為申請人)，申請人將此公開部分作為他們制劑上市許可申請文件的一部分；當(dāng)該相關(guān)評審機(jī)構(gòu)評閱并證明所遞交的EDMF號申請文件有效性后，向申請人給出EDMF號(即Reference No.);當(dāng)該藥品制劑在該國上市許可后，原料藥生產(chǎn)廠家就可以將其產(chǎn)品出口到該歐洲國家。14c. 企業(yè)在遞交企業(yè)在遞交EDMF時(shí)應(yīng)注意的問題時(shí)應(yīng)注意的問題EDMF文件分為公開部分和保密部分，其作用就是為了保護(hù)原料藥品生產(chǎn)廠家的技術(shù)機(jī)密；保密部分的內(nèi)容對于原料藥生產(chǎn)廠家是非常有價(jià)值的技術(shù)性文件，所以不應(yīng)該提供給中間商或終端用戶；在知識經(jīng)濟(jì)時(shí)代，不僅生產(chǎn)出來的產(chǎn)品是企業(yè)的財(cái)富，知識、信息和技

10、術(shù)機(jī)密同樣也是企業(yè)的財(cái)富；由于部分原料藥廠家對歐洲藥品注冊的了解不夠，沒有原則地應(yīng)對中間商或終端用戶的要求，而無法有效地保護(hù)自己的技術(shù)秘密。15165. ICH CTD格式的格式的DMF :1) ICH簡介及其影響簡介及其影響lICH的全文是International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，即“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”，它是由歐洲聯(lián)盟、日本和美國三方的藥品管理部門和生產(chǎn)部門組成，六個(gè)參加單位分別是：歐洲

11、聯(lián)盟(EU)、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(EFPIA)、日本厚生省(MHW)、日本制藥工業(yè)協(xié)會(JPMA)、美國食品與藥品管理局(FDA)和美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(PRMA)。ICH由指導(dǎo)委員會、專家工作組和秘書處組成。l 世界各國對藥品注冊的技術(shù)要求各不相同，這不利于國際貿(mào)易及技術(shù)交流，在藥品的安全性、有效性和質(zhì)量方面得不到應(yīng)有的保證。ICH打破了國與國的界限，從病人利益出發(fā)，以高科技為依托，收集來自管理部門和藥物研究開發(fā)部門各方面專家的意見，制訂出統(tǒng)一的技術(shù)要求，這無疑有利于促進(jìn)藥品研究、開發(fā)、生產(chǎn)和管理，有利于提高新藥上市的質(zhì)量。172) CTD Format DMF內(nèi)容內(nèi)容lCTD Fo

12、rmat (Common Technical Document Format)，即通用技術(shù)文件格式，它是一種歐盟，日本和美國三方認(rèn)可的編寫文件的格式。進(jìn)行FDA注冊時(shí)的DMF不分公開部分和保密部分，所以通常所說的DMF是指美國DMF，而歐洲D(zhuǎn)MF常稱為EDMF。l整個(gè)EDMF所要遞交的內(nèi)容如下所示：1819206. 沒有沒有COSCOS或或EDMFEDMF的原料藥能否進(jìn)入歐洲市場？的原料藥能否進(jìn)入歐洲市場？l 在現(xiàn)有的歐洲藥品管理制度下，任何原料藥沒有經(jīng)過EDMF登記或COS認(rèn)證，是無法合法地被歐盟成員國的制藥企業(yè)用于制劑生產(chǎn)的。l 那么為什么仍然有一些歐洲用戶購買沒有完成上述申請的原料藥呢？原因有兩種：21l1) 歐洲用戶在國外的某一加工地點(diǎn)改變其所購買的原料藥的包裝和標(biāo)簽，是其轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌戏◤S家(已辦理相關(guān)手續(xù))的產(chǎn)品，然后再高價(jià)轉(zhuǎn)賣給最終用戶。這種做法本身就是非法的，風(fēng)險(xiǎn)巨大，產(chǎn)品的原產(chǎn)廠家和品牌根本不為最終用戶所知，事實(shí)上損害了原料藥廠家的利益，不利于其品牌形象的培養(yǎng)。l2) 出口目的地不是歐盟成員國，而是成員國之外的其他國家和地區(qū)。227. 結(jié)束語