羥考酮治療癌痛的最新進展

1、CHINA/BMPC羥考酮治療癌痛的最新進展羥考酮治療癌痛的最新進展CHINA/BMPC大綱大綱 羥考酮概述羥考酮概述 羥考酮治療癌痛的羥考酮治療癌痛的最新國內(nèi)外研究最新國內(nèi)外研究 各種中至重度癌痛各種中至重度癌痛 骨轉(zhuǎn)移性癌痛骨轉(zhuǎn)移性癌痛 癌性神經(jīng)病理性疼痛癌性神經(jīng)病理性疼痛CHINA/BMPC羥考酮化學(xué)結(jié)構(gòu)羥考酮化學(xué)結(jié)構(gòu)羥考酮與嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)羥考酮與嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)羥考酮羥考酮嗎啡嗎啡Phiv et al. 1993CHINA/BMPC羥考酮藥代動力學(xué)羥考酮藥代動力學(xué) 口服生物利用度高達口服生物利用度高達60%87%，是嗎啡的，是嗎啡的2倍倍 血漿半衰期為血漿半衰期為35 h，連續(xù)用藥，連續(xù)

2、用藥24 h后濃度達穩(wěn)態(tài)后濃度達穩(wěn)態(tài) 經(jīng)肝臟代謝：生成羥嗎啡酮和去甲羥考酮，其濃度經(jīng)肝臟代謝：生成羥嗎啡酮和去甲羥考酮，其濃度極低，與羥考酮止痛作用無關(guān)極低，與羥考酮止痛作用無關(guān) 經(jīng)腎臟排泄：用藥經(jīng)腎臟排泄：用藥24 h后，后，8%14%的游離和結(jié)合的游離和結(jié)合羥考酮經(jīng)腎臟排出體外羥考酮經(jīng)腎臟排出體外.Pohia R et al. 1993; Leow KP et al. 1995; Heiskanen T et al. 1998; Pohia R et al. 1992CHINA/BMPC羥考酮作用機制羥考酮作用機制 廣泛作用于廣泛作用于型、型、型和型和型阿片受體型阿片受體 通過作用于通過作

3、用于G蛋白偶聯(lián)受體，抑制細胞內(nèi)的腺苷蛋白偶聯(lián)受體，抑制細胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶，降低酸環(huán)化酶，降低cAMP生成，減少細胞生成，減少細胞Ca2+內(nèi)流，內(nèi)流，同時增加同時增加K+內(nèi)流內(nèi)流 降低神經(jīng)細胞興奮性，減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少降低神經(jīng)細胞興奮性，減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少神經(jīng)沖動傳遞神經(jīng)沖動傳遞Ross FB et al. 1997; Smith MT et al. 2001; Flrez J et al. 1993; Belda C et al. 2003.CHINA/BMPCACROCONTIN 技術(shù)技術(shù)Mandema et al. 1996; Curtis et al. 1999快速釋放相，藥物

4、表面溶解快速釋放相，藥物表面溶解持續(xù)釋放相，藥物擴散和繼續(xù)溶解持續(xù)釋放相，藥物擴散和繼續(xù)溶解CHINA/BMPC奧施康定奧施康定 ( (鹽酸羥考酮控釋片鹽酸羥考酮控釋片) )特點特點 采用新型藥物控釋技術(shù)（采用新型藥物控釋技術(shù)（ACROCONTIN ） 具有獨特的雙相釋放具有獨特的雙相釋放- -吸收特性吸收特性 快速釋放相：快速釋放相：1 h內(nèi)快速起效內(nèi)快速起效 持續(xù)釋放相：持續(xù)釋放相：12 h持續(xù)強效持續(xù)強效 同時滿足同時滿足同時滿足快速鎮(zhèn)痛與持續(xù)鎮(zhèn)痛的雙重需要同時滿足快速鎮(zhèn)痛與持續(xù)鎮(zhèn)痛的雙重需要Davis M et al. 2001CHINA/BMPC治療中至重度癌痛最新國內(nèi)外研究治療中至

5、重度癌痛最新國內(nèi)外研究 意大利意大利羥考酮控釋片一線治療中至重度癌痛的研究：意大利一羥考酮控釋片一線治療中至重度癌痛的研究：意大利一項開放性、多中心觀察研究的結(jié)果項開放性、多中心觀察研究的結(jié)果 日本日本控釋型羥考酮在子宮癌、卵巢癌患者中的鎮(zhèn)痛療效控釋型羥考酮在子宮癌、卵巢癌患者中的鎮(zhèn)痛療效阿片類藥物輪換研究：嗎啡治療不耐受或療效不佳的癌阿片類藥物輪換研究：嗎啡治療不耐受或療效不佳的癌痛患者轉(zhuǎn)換成羥考酮治療痛患者轉(zhuǎn)換成羥考酮治療 中國中國奧施康定奧施康定緩解中至重度癌痛中國上市后臨床研究緩解中至重度癌痛中國上市后臨床研究 CHINA/BMPCCHINA/BMPC背景及方法背景及方法 意大利15個

6、地區(qū)開展，為期21天，390例患者入組 主要入組標準：主要入組標準：依據(jù)10分的疼痛數(shù)字分級評分，癌痛5分的患者入組入組前，患者接受過NSAIDs和/或弱阿片類藥物治療（WHO一階梯或二階梯藥物） 主要排除標準：主要排除標準：正在接受嗎啡、丁丙諾啡或芬太尼（強效阿片類藥物）治療的患者既往有羥考酮和（或）嗎啡用藥史（按醫(yī)囑）Barbara Silvestri et al. Clin Drug Invest 2008: 28(7): 399-407CHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果1：疼痛控制：疼痛控制Barbara Silvestri et al. Clin Drug Invest 2008: 28(

7、7): 399-407NRS羥考酮控釋片 mg/d天數(shù)平均NRS評分羥考酮控釋片平均劑量 mg/dCHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果2：生活質(zhì)量改善：生活質(zhì)量改善依據(jù)36項簡化問卷表評估疼痛對患者生活質(zhì)量的影響B(tài)arbara Silvestri et al. Clin Drug Invest 2008: 28(7): 399-407變量變量基線值基線值N=390第第1 1天天N=389第第3 3天天N=385第第7 7天天N=381第第1414天天N=377第第2121天天N=334改善程度改善程度a%睡眠質(zhì)量睡眠質(zhì)量食欲食欲行走能力行走能力自理能力自理能力日常生活日常生活幽默感幽默感注意力注意力其

8、他其他5.545.675.305.485.515.435.104.824.844.934.634.804.754.774.413.863.603.533.653.483.573.513.182.972.222.862.612.532.582.452.132.192.712.812.942.972.902.612.412.191.792.232.432.252.242.121.771.716355485353566056a依據(jù)治療第1天到第21天的變化數(shù)值占第1天數(shù)值的百分比計算得到的改善百分比。CHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果3：安全性：安全性 4%的患者出現(xiàn)輕至中度不良反應(yīng) 10例（2.6%）患

9、者因不良事件中止研究 10例（2.6%）患者因疾病進展而死亡 最常見不良反應(yīng)：惡心、嘔吐和便秘 無嚴重不良反應(yīng)報道Barbara Silvestri et al. Clin Drug Invest 2008: 28(7): 399-407CHINA/BMPC結(jié)論結(jié)論在意大利患者中，羥考酮控釋片作為一線強效阿在意大利患者中，羥考酮控釋片作為一線強效阿片類藥物治療中至重度癌痛有效且耐受性良好片類藥物治療中至重度癌痛有效且耐受性良好Barbara Silvestri et al. Clin Drug Invest 2008: 28(7): 399-407CHINA/BMPCCHINA/BMPC研究對

10、象研究對象患者平均年齡（歲），平均年齡患者平均年齡（歲），平均年齡標準誤標準誤53.5 8.6原發(fā)癌 子宮頸癌 子宮體癌 卵巢癌總計1461737Takahiro Suzuki et al. Am J Ther 2008: 15: 31-35CHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果1：疼痛控制：疼痛控制均值均值標準差標準差最小值最小值最大值最大值疼痛得到穩(wěn)定控制的時間疼痛得到穩(wěn)定控制的時間 ( (d) )疼痛得到穩(wěn)定控制的日劑量疼痛得到穩(wěn)定控制的日劑量( (mg) )2.34 1.1318.92 5.23110640疼痛得到穩(wěn)定控制的平均時間和日劑量疼痛得到穩(wěn)定控制的平均時間和日劑量疼痛強度評分疼痛強度評

11、分 ( (基線基線) )疼痛強度評分（首劑疼痛強度評分（首劑24小時后）小時后）(05)(05)2.89 0.581.29 0.96基線水平及治療基線水平及治療24小時后的疼痛強度小時后的疼痛強度面部表情評分法：0=無痛；1=輕度疼痛；2=中度疼痛；3=重度疼痛；4=刺痛；5=灼痛Takahiro Suzuki et al. Am J Ther 2008: 15: 31-35CHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果2：安全性：安全性便秘便秘惡心惡心嘔吐嘔吐嗜睡嗜睡頭暈頭暈14/37*2/27（使用氯吡嗪）（使用氯吡嗪）7/10（不使用氯吡嗪）（不使用氯吡嗪）0/3716/370/37第第1周發(fā)生的主要不良

12、反應(yīng)周發(fā)生的主要不良反應(yīng)Takahiro Suzuki et al. Am J Ther 2008: 15: 31-35CHINA/BMPC結(jié)論結(jié)論羥考酮控釋片能成功地治療婦科癌癥引起的羥考酮控釋片能成功地治療婦科癌癥引起的中至重度疼痛中至重度疼痛Takahiro Suzuki et al. Am J Ther 2008: 15: 31-35CHINA/BMPCCHINA/BMPC背景及方法背景及方法 10%30%的患者屬于“嗎啡不耐受患者”1， “阿片類藥物輪換”治療是解決這個問題的有效方法 日本14家醫(yī)院，招募了27例正在接受嗎啡治療但經(jīng)確認難以繼續(xù)嗎啡治療的患者Masaru Naraba

13、yashi et al. Jpn J Clin Oncol 2008: 38(4):296-304 CHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果1：疼痛控制：疼痛控制 疼痛控制率達84.0%（21/25） 達到疼痛充分控制的時間為2.3天 患者CAT及VAS疼痛評分均顯著下降疼痛評分疼痛評分治療開始治療開始治療結(jié)束治療結(jié)束P值值CAT （4分分類評分法）評分（分）分分類評分法）評分（分）VAS（視覺模擬評分法）評分（視覺模擬評分法）評分（mm）1.9（中度疼痛）53.51（輕度疼痛）27.60.00010.0001患者疼痛評分替換前后變化情況患者疼痛評分替換前后變化情況Masaru Narabayashi e

14、t al. Jpn J Clin Oncol 2008: 38(4):296-304 CHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果2：治療接受度：治療接受度 研究開始和結(jié)束時患者治療接受度變化Masaru Narabayashi et al. Jpn J Clin Oncol 2008: 38(4):296-304 研究開始（n=24）研究結(jié)束（n=25）極好 良好 一般 差 極差患者比例（%）CHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果3：不良反應(yīng)：不良反應(yīng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)治療開始治療開始治療結(jié)束治療結(jié)束P值值惡心惡心嗜睡嗜睡便秘便秘嘔吐嘔吐2.32.12.22.20.40.90.21.60.00050.0313NSNS替

15、換嗎啡治療前后不良反應(yīng)嚴重程度變化情況替換嗎啡治療前后不良反應(yīng)嚴重程度變化情況Masaru Narabayashi et al. Jpn J Clin Oncol 2008: 38(4):296-304 CHINA/BMPC結(jié)論結(jié)論 這項阿片類藥物輪換研究證實嗎啡治療不耐這項阿片類藥物輪換研究證實嗎啡治療不耐受或療效不佳的癌痛患者轉(zhuǎn)換成口服羥考酮受或療效不佳的癌痛患者轉(zhuǎn)換成口服羥考酮治療可有效緩解疼痛，并且患者耐受性良好治療可有效緩解疼痛，并且患者耐受性良好Masaru Narabayashi et al. Jpn J Clin Oncol 2008: 38(4):296-304 CHINA/

16、BMPCCHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果1：疼痛控制：疼痛控制 起效迅速起效迅速86.9%的中度疼痛患者治療1h內(nèi)起效90.9%的重度疼痛患者治療1h內(nèi)起效 療效良好療效良好治療第1周，總有效率達75%，VAS評分從基線6.91.4下降至2.71.8（P0.01)治療第28周，總有效率達90%，VAS維持在較低水平Shi Ying Yu. Oncology 2008;74(suppl 1):4651 CHINA/BMPC結(jié)果結(jié)果2：不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)發(fā)生率 常見不良反應(yīng)為：便秘（25.5%）、惡心（13.3%）、嘔吐（6.2%）、嗜睡（3.7%）、排尿困難（2.1%） 隨用藥時間延長，不良反

17、應(yīng)發(fā)生率逐漸降低（1st week：25%；8th week：11.7%）Shi Ying Yu. Oncology 2008;74(suppl 1):4651 CHINA/BMPC結(jié)論結(jié)論Shi Ying Yu. Oncology 2008;74(suppl 1):4651 奧施康定奧施康定 對中至重度癌痛有非常好的治療效果，對中至重度癌痛有非常好的治療效果，1h1h內(nèi)快速起效且安全性良好，療效持久可長期內(nèi)快速起效且安全性良好，療效持久可長期改善患者生活質(zhì)量改善患者生活質(zhì)量CHINA/BMPCCHINA/BMPC背景背景 32例癌癥骨轉(zhuǎn)移患者 原發(fā)癌以肺癌居多（11/32） 骨轉(zhuǎn)移部位主要在

18、椎骨和骨盆 均為溶骨性骨轉(zhuǎn)移癌 并發(fā)癥：神經(jīng)源性疼痛16例，截癱3例，高鈣血癥2例 Satoshi Hara. Oncology 2008;74(suppl 1):5254 CHINA/BMPC結(jié)果：疼痛控制結(jié)果：疼痛控制 治療方案治療方案 研究開始前26例（26/32)使用NSAID研究開始后，所有患者聯(lián)合阿片類藥物治療，其中使用最多的為羥考酮（25例）此外，在聯(lián)合方案基礎(chǔ)上，12例輔助其他鎮(zhèn)痛藥物治療，其中合用抗抑郁和抗驚厥藥者5例；6例接受姑息性放療；2例合用硬膜外麻醉 疼痛緩解情況疼痛緩解情況產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的羥考酮用量為55mg/d80%的患者在羥考酮用量80mg/d就能取得滿意療效Sa

19、toshi Hara. Oncology 2008;74(suppl 1):5254 CHINA/BMPC結(jié)論結(jié)論 羥考酮能有效緩解癌癥骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛，羥考酮能有效緩解癌癥骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛，但是由于神經(jīng)源性疼痛的存在，羥考酮的用但是由于神經(jīng)源性疼痛的存在，羥考酮的用量往往高于治療腹部內(nèi)臟痛的藥物用量量往往高于治療腹部內(nèi)臟痛的藥物用量Satoshi Hara. Oncology 2008;74(suppl 1):5254 CHINA/BMPC疼痛疼痛類型類型初始初始日劑量日劑量起效起效時間時間平均平均日劑量日劑量治療治療周期周期VAS疼痛評分疼痛評分治療前治療前治療后治療后PHN (n=2)1

20、520mg23d1530mg95369d89分分02分分AZP (n=10)1520mg13d1540mg1376d510分分03分分治療惡性血液病合并帶狀皰疹相關(guān)疼痛治療惡性血液病合并帶狀皰疹相關(guān)疼痛病例報告病例報告惡性血液病合并惡性血液病合并PHN和和AZP患者羥考酮控釋片治療前后疼痛變化患者羥考酮控釋片治療前后疼痛變化情況及用藥情況情況及用藥情況Pasquale Niscola et al. Herpes. 2007 Sep;14(2):45-7 CHINA/BMPC結(jié)論結(jié)論 對于惡性血液病合并帶狀皰疹相關(guān)疼痛的患對于惡性血液病合并帶狀皰疹相關(guān)疼痛的患者，醫(yī)生可以考慮采用羥考酮控釋片治療

21、者，醫(yī)生可以考慮采用羥考酮控釋片治療Pasquale Niscola et al. Herpes. 2007 Sep;14(2):45-7 CHINA/BMPC治療癌性和非癌性神經(jīng)病理性疼痛的療效及治療癌性和非癌性神經(jīng)病理性疼痛的療效及安全性比較安全性比較基本特征基本特征非癌性神經(jīng)病理性疼痛非癌性神經(jīng)病理性疼痛癌性神經(jīng)病理性疼痛癌性神經(jīng)病理性疼痛患者例數(shù)患者例數(shù)平均年齡平均年齡男性比例男性比例疼痛分型疼痛分型35例例56.3歲（歲（2084）84%神經(jīng)根痛神經(jīng)根痛16例（例（46%）多發(fā)性神經(jīng)病性疼痛多發(fā)性神經(jīng)病性疼痛8例例（23%）帶狀皰疹后神經(jīng)痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛6例（例（17%）三叉神經(jīng)痛三叉神經(jīng)痛4例（例（11%）丘腦性疼痛丘腦性疼痛1例（例（3%）53例例53歲（歲（2679）40.6%肺癌疼痛肺癌疼痛11例（例（34.4%）乳腺癌疼痛乳腺癌疼痛7例（例（21.9%）鼻咽癌疼痛鼻咽癌疼痛3例（例（9.4%）甲狀腺癌疼痛甲狀腺癌疼痛3例（例（9.4%）結(jié)直腸癌疼痛結(jié)直腸癌疼痛2例（例（6.2%）宮頸癌疼痛宮頸癌疼痛2例（例（6.2%）腎細胞癌、前列腺癌、胃癌、腎細胞癌、前列腺癌、胃癌、多發(fā)性骨髓瘤各多發(fā)性骨髓瘤各1例（例（3.1