國際注冊(cè)中CTD申報(bào)經(jīng)驗(yàn)分享-濟(jì)南林麗紅

1、國際注冊(cè)中CTD申報(bào)經(jīng)驗(yàn)分享6月9-10 濟(jì)南浙江華海藥業(yè) 林麗紅CTD格式歷史n2000年11月, ICH CTD 的指導(dǎo)原則修訂完畢并被 EU, US采納n2003 年7月, CTD格式在 JP, EU實(shí)施國際注冊(cè)中CTD申報(bào)經(jīng)驗(yàn)分享 國內(nèi)外原料藥注冊(cè)的主要區(qū)別n國外：API不存在上市批準(zhǔn)q初次被制劑用戶引用nDMF會(huì)被官方審閱q有新的制劑上市申請(qǐng)或變更申請(qǐng)，DMF則可能被再次審閱q要求n持續(xù)更新n必須保證DMF的質(zhì)量符合當(dāng)前官方的要求n中國：有上市批準(zhǔn)q只在API生產(chǎn)廠家申請(qǐng)藥證時(shí)審閱一次，發(fā)原料藥的批件3.2.S.1 基本性質(zhì)n3.2.S.1.1 藥品名稱q國外n官方藥典 (USP,

2、EP, BP, JP 等)n可加公司內(nèi)部別名，簡(jiǎn)稱n3.2.S.1.3 物化性質(zhì)q國外：關(guān)注顆粒度以及顆粒度的方法驗(yàn)證3.2.S.2 生產(chǎn)信息n3.2.S.2.1 生產(chǎn)商q美國：有US代理的詳細(xì)信息n3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制q工藝流程圖n按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明投料的步驟，反應(yīng)類型(如環(huán)合反應(yīng))，操作步驟(如：過濾，干燥)，關(guān)鍵工藝參數(shù)，每一步的收率n起始原料，中間體的分子式，分子量q工藝描述n按工藝流程來描述工藝操作n包括工藝控制的詳細(xì)資料n各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，n明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的控制指標(biāo)和方法。n提供了主要反應(yīng)釜、干燥、粉碎設(shè)備的材

3、質(zhì)。n國內(nèi)：三廢處理信息q返工、重加工、回收(溶劑、母液)n返工步驟和溶劑的回收使用在國外申報(bào)資料中有描述。3.2.S.2 生產(chǎn)信息n3.2.S.2.3 物料控制q起始原料的選擇n國外有指導(dǎo)性文件q選擇依據(jù)商業(yè)化可供 (藥用與非藥用)起始原料到API有2-3步的合成合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性q質(zhì)量研究提供生產(chǎn)工藝詳細(xì)流程提供雜質(zhì)狀況 (有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑，殘留催化劑等)提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制定依據(jù)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證資料。q高級(jí)中間體作為起始原料美國DMF和歐洲ASMF程序：接受高級(jí)中間體另交DMF作為API DMF的補(bǔ)充歐洲CEP程序：EDQM認(rèn)為API生產(chǎn)廠家要掌握自注冊(cè)起始原料到

4、API的合成工藝詳細(xì)信息，包括合成方法，中間控制。n中國現(xiàn)在沒有詳細(xì)的起始原料選擇的指導(dǎo)原則qTSE、BSE聲明：國外申報(bào)要求3.2.S.2 生產(chǎn)信息n3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 q國外n特別注重關(guān)鍵操作參數(shù)的制定。要提供制定的依據(jù)，闡明超出范圍造成的結(jié)果。n強(qiáng)調(diào)工藝的過程監(jiān)控n3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) q歐洲和中國：工藝驗(yàn)證的綜述(表格形式)q美國：只需提供工藝驗(yàn)證的聲明。所有與工藝驗(yàn)證相關(guān)資料可在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)提供3.2.S.2 生產(chǎn)信息n3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) q國外申報(bào)：自合成最初的穩(wěn)定性樣品開始到申報(bào)時(shí)的工藝變更，工藝小試研發(fā)的信息不必收入至資料。q中

5、國：提供工藝路線的選擇依據(jù)，從研發(fā)開始（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。3.2.S.3 特性鑒定n3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)q國外特別關(guān)注晶型：n生產(chǎn)工藝的重復(fù)性，能否穩(wěn)定地生產(chǎn)出目標(biāo)晶型n目的晶型的穩(wěn)定性，在穩(wěn)定性過程中是否有轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象發(fā)生n不同的晶型溶解度是否有差異n3.2.S.3.2 雜質(zhì)q雜質(zhì)分類n在產(chǎn)品中確定存在，收入至質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì) (Specified impurity)n已知結(jié)構(gòu)但未收入至質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì) (unspecified impurity)n遺傳毒性物質(zhì)：歐洲申報(bào)特有，美國也逐漸重視3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制 n3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)q國外：現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的

6、描述n檢測(cè)項(xiàng)目n可接受標(biāo)準(zhǔn)n檢測(cè)方法 (GC，HPLC，KF，滴定等等)n3.2.S.4.2 分析方法q國外：提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制n3.2.S 4.3 分析方法驗(yàn)證q內(nèi)容有差異q美國：表格形式的驗(yàn)證結(jié)果。驗(yàn)證報(bào)告收入至3.2.R中q歐洲：驗(yàn)證的具體步驟和結(jié)果，包括典型圖譜q中國：表格形式的驗(yàn)證結(jié)果，驗(yàn)證的數(shù)據(jù)和圖譜。n3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告q國外：除批檢驗(yàn)報(bào)告外，還需提供各個(gè)批次檢測(cè)結(jié)果的數(shù)據(jù)匯總3.2.S.5 對(duì)照品n官方標(biāo)準(zhǔn)信息n自制產(chǎn)品工作對(duì)照品q批號(hào)，生產(chǎn)日期，來源，包裝方式，鑒別(IR)，標(biāo)定方法，標(biāo)定的數(shù)據(jù)，標(biāo)定含量n自制雜質(zhì)

7、對(duì)照品q批號(hào)，生產(chǎn)日期，來源，包裝方式，結(jié)構(gòu)確認(rèn)(IR,NMR,Mass), 標(biāo)定方法，標(biāo)定數(shù)據(jù)匯總，標(biāo)定含量n用于殘留溶劑測(cè)定的溶劑來源3.2.S.6 包裝材料和容器n包材的組成，選擇依據(jù)這些信息是國內(nèi)外相同的n國外q內(nèi)包裝的鑒別q供應(yīng)商的報(bào)告單q供應(yīng)商提供的符合EP/USP的聲明q包材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)n國內(nèi)：q包材類型、來源及相關(guān)證明文件3.2.S.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)n3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)q穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果q國外：API大多用的是復(fù)驗(yàn)期q國內(nèi)：直接定的有效期n3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案q國外：n應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行加速和長(zhǎng)期留

8、樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。n提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案n承諾在年度報(bào)告中遞交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(FDA)n承諾在工藝發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更以及變更包裝系統(tǒng)時(shí)重新進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。n3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總q穩(wěn)定性研究結(jié)果(表格形式)n國內(nèi)：提供穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜q國外：其他的支持性數(shù)據(jù)n研發(fā)放大批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)n不同工藝的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)缺陷信-APIn起始原料的選擇q工藝的長(zhǎng)短q雜質(zhì)研究，特別是起始原料的雜質(zhì)在工藝中的演化以及控制n晶型q產(chǎn)品晶型的確定q方法學(xué)驗(yàn)證資料q晶型的穩(wěn)定性n工藝的穩(wěn)定性n貯存期內(nèi)的穩(wěn)定性n雜質(zhì)q遺傳毒性雜

9、質(zhì)q雜質(zhì)在工藝中的演化和控制國際注冊(cè)中CTD申報(bào)經(jīng)驗(yàn)分享 3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成n產(chǎn)品的外觀描述n說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)q如有過量加入的情況需給予說明nGRAS (generally recognized as safe (GRAS)n Inactive Ingredient Guide (IIG)q對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出q水也是一個(gè)溶劑n仿制藥申報(bào)建議加入與原研藥的處方中輔料的對(duì)比3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成組份組份標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 作用作用Amt/Tablet (mg) % (w/w) APIUSP

10、 活性成分 100.00 25.00%單水乳糖 NF 填充劑100.00 25.00%微晶纖維素NF 填充劑100.00 25.00%羧甲淀粉鈉 NF 崩解劑60.00 15.00%聚維酮 K30 NF 粘合劑30.00 7.50%純化水* USP 溶劑* (300) -膠態(tài)二氧化硅 NF 助流劑3.00 0.75%硬脂酸鎂NF 潤(rùn)滑劑7.00 1.75%合計(jì)合計(jì) 400.00 100 3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成組份組份每片含量每片含量IIG 限度限度單水乳糖 100.00 mg889.42mg 微晶纖維素100.00 mg1385.3mg 羧甲淀粉鈉 100.00 mg876mg 聚維酮

11、 K30 60.00 mg 75mg 膠態(tài)二氧化硅 3.00 mg 99mg 硬脂酸鎂7.00 mg 400.748mg 3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成RLD 原研藥原研藥 仿制藥仿制藥乳糖 單水乳糖 淀粉微晶纖維素羧甲淀粉鈉羧甲淀粉鈉 聚維酮 聚維酮 K30 膠態(tài)二氧化硅 膠態(tài)二氧化硅 硬脂酸鎂硬脂酸鎂3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) n為整個(gè)ANDA中最重要的章節(jié)之一n與劑型選擇、處方篩選、工藝優(yōu)化、包裝系統(tǒng)選擇等有關(guān)的研發(fā)信息n討論對(duì)產(chǎn)品的重復(fù)性、質(zhì)量、穩(wěn)定性的有影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)。n支持性數(shù)據(jù)3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.1 處方組成 n3.2.P.2.1.1 原料藥 q溶解性n選

12、擇非水的清洗溶劑 q晶型n對(duì)溶出的影響q穩(wěn)定性 nAPI的穩(wěn)定性對(duì)工藝和處方的影響qPSDn對(duì)溶出的影響3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.1 處方組成n3.2.P.2.1.2 輔料qAPI和輔料的適用性q測(cè)定方法：有關(guān)物質(zhì)3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.2 制劑研究n3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程n例：對(duì)于速釋片需達(dá)到的特性有q片子的特性Acceptable tablet characteristics q與原研藥溶出曲線一致Comparable dissolution profiles to the RLD productq與原研藥的生物利用度一致 q每個(gè)藥片中活性物

13、質(zhì)的含量與標(biāo)識(shí)的量一致Meeting the label claim of active ingredient in each tablet q穩(wěn)定性Stability q純度Purity 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.2 制劑研究n例：對(duì)于速釋片需達(dá)到的質(zhì)量特性有q片劑中活性物質(zhì)的含量q含量的均勻性 q崩解時(shí)限 q脆碎度 q硬度 q降解物質(zhì)限度 q包裝系統(tǒng)的有效性 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.2 制劑研究n為達(dá)到既定的片劑特性q對(duì)原研片進(jìn)行研究n原研片的說明書n原研片的溶出曲線 q不同的方法 (槳法、籃法)q不同的轉(zhuǎn)速q不同的溶出介質(zhì)水，0.1N鹽酸，pH4.5醋酸

14、緩沖液，pH 6.8磷酸緩沖液n原研藥片的降解物質(zhì)n原研藥片的穩(wěn)定性3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.2 制劑研究q對(duì)處方進(jìn)行篩選n合適的輔料組成n合適的API顆粒度n合適的工藝3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.2 制劑研究n3.2.P.2.2.2 過量投料q應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合理性3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) n生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程 q列出生產(chǎn)的單元操作n例：濕法制粒產(chǎn)品典型的單元操作備料、預(yù)混、濕法制粒和烘干、過篩、總混、壓片、包裝n時(shí)間段：自小試、中試、申報(bào)批次以來的變更q工藝優(yōu)化需考慮的因素n濕法制粒的用水量-片劑含水量

15、n濕法制刮刀的轉(zhuǎn)速 n總混的時(shí)間 n壓片的壓力 q工藝優(yōu)化對(duì)片劑特性的影響n硬度 n脆碎度 n混合的均勻性 n溶出 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.4包裝材料/容器 n合適性q保護(hù)性 Protectionn避光、防水q相容性 Compatibilityn穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果q安全性 Safetyn符合21 CFR 174.186 “與食品直接接觸”的包裝的要求q性能 Performancen瓶子的密封性n防止兒童打開3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.5 微生物屬性n符合USP要求q非無菌類片劑nTAMCNMT 1000 CFU/gramnTYMC NMT 100 CFU/gramn

16、大腸桿菌 不得檢出n是否需將微生物限度要求收入至常規(guī)檢測(cè)中q放行產(chǎn)品中的微生物限度狀況q在穩(wěn)定性過程中，微生物是否有滋生現(xiàn)象3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.6 相容性n凍干類制劑: 稀釋劑對(duì)產(chǎn)品的影響n滴眼液：在使用過程中，是否有活性物質(zhì)沉淀析出，活性物質(zhì)的穩(wěn)定性等3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商n 各個(gè)場(chǎng)地的地址以及功能q原材料、輔料、包裝材料的檢測(cè)和放行場(chǎng)地n包括合同實(shí)驗(yàn)室q片劑的生產(chǎn)場(chǎng)地q片劑的檢測(cè)和放行場(chǎng)地q包裝和貼標(biāo)場(chǎng)地q穩(wěn)定性試驗(yàn)場(chǎng)地n各個(gè)場(chǎng)地的GMP聲明3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.2批處方 n申報(bào)批次vs商業(yè)化批次3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.

17、3 生產(chǎn)工藝和工藝控制n分操作單元作工藝描述q操作，所用的設(shè)備，工藝參數(shù)q工藝流程圖n包括在何處引入輔料n關(guān)鍵工藝步驟，過程控制及其可接受限度 (顆粒度, LOD, 重量差異, 片厚, 脆碎度)q工藝的簡(jiǎn)述， 包括包裝在內(nèi)的各個(gè)單元操作q所用的設(shè)備一覽表n返工工藝的描述/聲明3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制n關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性n過程控制q包括取樣計(jì)劃n中間產(chǎn)品的控制q標(biāo)準(zhǔn)，方法，必要的驗(yàn)證匯總n物料平衡n放大批次以及申報(bào)批次關(guān)鍵步驟控制的結(jié)果匯總q用以證明工藝的可控性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)nANDAq不需

18、要提供商業(yè)化批次的驗(yàn)證報(bào)告q只需提供工藝驗(yàn)證的聲明n歐洲申報(bào)q需列出以往生產(chǎn)批次的工藝總結(jié)q簡(jiǎn)述商業(yè)化批次的工藝驗(yàn)證方案3.2.P.4 輔料的控制n輔料的一覽表q藥典收載輔料一覽表n生產(chǎn)商，級(jí)別/型號(hào)，ANDA所用的批號(hào)，符合的藥典標(biāo)準(zhǔn)q非藥典收載輔料一覽表 n生產(chǎn)商，級(jí)別/型號(hào)，ANDA所用的批號(hào)3.2.P.4 輔料的控制n3.2.P.4.1 輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)q供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)q申請(qǐng)者的標(biāo)準(zhǔn)n申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)q全檢的標(biāo)準(zhǔn)以及測(cè)試頻率 (前3批，至少每年1批)n申報(bào)的減量測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)(Reduced Testing)n3.2.P.4.2 輔料的檢測(cè)方法q非藥典收載輔料的測(cè)試方法要具體描述n硬脂酸鎂：PSD、比表

19、面積q藥典收載的方法不必描述3.2.P.4 輔料的控制n3.2.P.4.3 輔料的分析方法驗(yàn)證q提供非藥典收載方法的分析方法驗(yàn)證n3.2.P.4.4 輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂q對(duì)輔料的指標(biāo)和可接受限度的修訂依據(jù)進(jìn)行討論n特別是非藥典收載的標(biāo)準(zhǔn)n一般情況下，可以參考輔料DMF中的信息n3.2.P.4.5 來源于人或者動(dòng)物的輔料 q要有輔料生產(chǎn)商提供的TSE/BSE聲明q盡可能使用合成的或者植物來源的輔料3.2.P.4 輔料的控制n3.2.P.4.6 新型輔料q初次在制劑中使用的輔料或者在新的劑型中使用的輔料q輔料的生產(chǎn)、特性、指標(biāo)、可接受限度、安全性數(shù)據(jù)等要在此章節(jié)中作詳細(xì)描述q推薦使用已經(jīng)在被批準(zhǔn)

20、的藥品中使用過的輔料q“Handbook of Pharmaceutical Excipients”3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) n典型的片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)nFDA審查官不接受申報(bào)者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由q可接受標(biāo)準(zhǔn)定的太寬q支持的數(shù)據(jù)不夠q測(cè)試項(xiàng)目缺失q驗(yàn)證不充分q未提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性nFDA提出反對(duì)意見的依據(jù)qICH/FDA 的指導(dǎo)原則 q審查官個(gè)人的科學(xué)判斷q審查官以往的審查經(jīng)驗(yàn)3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.2 檢測(cè)方法n列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法q如果有跳檢項(xiàng)目，要列出頻次n日落條款n日出條

21、款 3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證n通常需要驗(yàn)證的分析方法q含量q有關(guān)物質(zhì)q含量均勻性q溶出度q殘留溶劑q微生物限度3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證n強(qiáng)制降解試驗(yàn)測(cè)試條件:q樣品暴露在強(qiáng)制降解條件下. n暴露至至少有10%的樣品被降解 (回收率為90%) 或者達(dá)到最長(zhǎng)的放置時(shí)間。最長(zhǎng)的暴露時(shí)間由回收率測(cè)定。n如果樣品在特定條件下暴露48小時(shí)后的回收率仍然90%，則可判定該強(qiáng)制降解條件不是主要的降解途徑。 n如果樣品在暴露48小時(shí)前便已經(jīng)降解至回收率 90%，則可判定降解的終點(diǎn)已經(jīng)達(dá)到，需終止降解。n降解物質(zhì)要根據(jù)ICH的要求定出

22、標(biāo)準(zhǔn)并作鑒別3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)結(jié)果 n提供各批次的檢驗(yàn)結(jié)果qBE批次q申報(bào)批次 (如果與BE批次不同)q穩(wěn)定性試驗(yàn)批次3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析n以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源n列表的形式列出申報(bào)批次雜質(zhì)測(cè)定的結(jié)果n如果雜質(zhì)超出Q3A和Q3B上規(guī)定的水平，則需要對(duì)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒別3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析每日最大劑量 限度 2 g/day Report=0.05 ID* =0.10 or 1.0 mg/day intake Q* =0.15 or 1.0mg/day

23、 intake 2 g/day Report=0.03 ID*and Q*=0.05 n原料藥中雜質(zhì)的限度3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析每日最大劑量 限度 1g Report=0.1 1g Report=0.05 1 mg ID=1.0 or 5 g TDI 1-10 mg-2 g ID=0.5 or 20 g TDI 2 g ID =0.10 10 mg Q=1.0 or 50 g TDI 10-100 mg Q = 0.5 or 200 g TDI 100 mg-2 g Q = 0.2 or 3 mg TDI 2 g Q = 0.15 n制劑雜質(zhì)的限度3.2.P

24、.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)n是否有藥典標(biāo)準(zhǔn)n可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)q放行標(biāo)準(zhǔn)q貨架期末標(biāo)準(zhǔn)n跳檢項(xiàng)目的制定依據(jù)q微生物限度測(cè)定不定入常規(guī)測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)中的理由3.2.P.6 對(duì)照品n對(duì)照品一覽表q名稱q來源q用于的測(cè)試項(xiàng)目 (鑒別，含量，降解物質(zhì)，系統(tǒng)適應(yīng)性等等)n對(duì)照品的報(bào)告單q一般供應(yīng)商可以提供 (官方標(biāo)準(zhǔn)品：提供證書瓶簽標(biāo)簽)q內(nèi)部標(biāo)定的二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品要提供標(biāo)定的報(bào)告單3.2.P.7 包裝系統(tǒng) n與產(chǎn)品直接接觸的包裝以及不與產(chǎn)品直接接觸的包裝的描述q包裝的組成q包裝的材質(zhì)q檢測(cè)項(xiàng)目以及可接受限度n包裝材料的供應(yīng)商，DMF號(hào)碼3.2.P.7 包裝系統(tǒng)n包裝系統(tǒng)描述 q藥瓶

25、nHDPE瓶身n人造絲填充劑n硅膠干燥管n聚丙烯瓶蓋(30,90 和100片包裝使用防兒童開啟的瓶蓋)3.2.P.7 包裝系統(tǒng)- 典型的片劑包裝構(gòu)成30 片,90 片,100 片瓶45 cc (33 mm) white HDPE BottlePrescribing Information SheetPatient Information Sheet33 mm white Polypropylene CRC Cap with PE X-14 Liner & PS 22 Seal Rayon Stuffer11 gram Silica-Gel Canister Desiccant Carton500 片/瓶150 CC (38 mm) white HDPE bottlePrescribing InformationPatient Information Sheet38 mm White Polypropylene Cap with EP X-14 Liner & PS 22 Seal Rayon Stuffer1 1 gram Silica-Gel Canister DesiccantC