藥物設計小論文

1、重慶文理學院2011-2012學年課題論文課程名稱： 抗胃潰瘍藥物的對比分析 考試形式： 課 程 論 文 學生姓名： 張 秋 月 學號： 200904179004 專業(yè)： 化工（制藥）專業(yè) 班級： 09 級 2 班 小組成員： 張秋月、 李平、 龔志娟、 賈劉超、 傅宗科、 劉博士 得分： 2011年12月7日抗胃潰瘍藥物的對比分析【摘要】 胃潰瘍是消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，易復發(fā)且并發(fā)癥較多，嚴重影響患者的生活質量。其形成因素較為復雜，如藥物引起的化學因素刺激、生活習慣和精神因素均可誘發(fā)。本研究通過對胃潰瘍患者臨床治療情況進行分析，探討不同類型的藥物治療胃潰瘍的療效?！娟P鍵字】 胃潰瘍 消化性

2、潰瘍 抗?jié)兯幬?法莫替丁 雷貝拉唑1.胃酸分泌過程胃壁細胞分泌胃酸主要通過受體、第二信使（Camp、Ca2+）和H+/K+-ATP酶三個環(huán)節(jié)的作用合成。在胃壁細胞底一側膜存在組胺H2受體、乙酰膽堿M受體、胃泌素受體和前列腺素受體。根據(jù)以上胃酸分泌過程，先后分別基于TBDD設計出現(xiàn)了以下藥物。2. 受體拮抗劑第一代：甲氰米胍(西米替丁)(Cimetdine)(商品名 泰胃美)。是進入臨床的第一個H2受體拮抗劑，對十二指腸潰瘍的治療需用甲氰米胍4-8周，胃潰瘍需12周。十二指腸潰瘍經(jīng)4周治療后愈合率可達75-80%。不良反應主要有：(1)消化系統(tǒng)反應：惡心、嘔吐、便秘或腹瀉。(2)可逆性腎毒性，

3、可有急性間質性腎炎，血肌酐輕度升高。(3)肝毒性，可有一過性谷丙轉氨酶升高，停藥后可恢復。(4)造血系統(tǒng)，對骨髓有一定抑制作用，少數(shù)病人可發(fā)生可逆性的白細胞或粒細胞減少，血小板減少，溶血性貧血，發(fā)生率千分之0 .02,尚有引起再障貧血的報導。用藥期間應注意檢查血象。(5)內(nèi)分泌系統(tǒng)，由于本品有抗雄激素的作用，大量長期應用可產(chǎn)生內(nèi)分泌紊亂、男性乳房發(fā)育、性欲減退、陽萎等，停藥后可消失。(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，本品可穿過血腦屏障，老年人或腎功能不良者，大劑量用可出現(xiàn)精神錯亂、語言不清、譫妄、幻覺、昏迷等，適當減少劑量即可消失。第二代：雷尼替丁(Ranitidine) 為強效長效的H2受體拮抗劑，作用比

4、西米替丁強5-8倍，副作用小而安全。本品對內(nèi)分泌等激素的影響較少，故男性乳房女性化較西米替丁少見。本藥不易透過血清腦屏障，不影響中樞神經(jīng)功能。與西米替丁不同，它與肝臟細胞色素P450的親和力較西米替丁小10倍，因而不干擾華法林安定及茶鹼在肝中的代謝進程。臨床上主要用于治療胃及十二指腸潰瘍，手術后潰瘍、反流性食管炎及卓-艾二氏綜合癥，靜注可用于上消化道出血。對十二指腸潰瘍治療4周，潰瘍愈合率達84%，8周可達95%。對胃潰瘍治療8周達90%。第三代：法莫替丁(Famotidine) 作用強度比雷尼替丁大6-10倍，作用時間長，對胃酸分泌抑制作用能維持12小時以上。本品不良反應較少，抑制雄激素，不

5、影響肝功，使用安全，偶見皮疹、白細胞下降，有頭疼、頭昏、便秘、腹瀉等副作用。不抑制肝藥酶。3.質子泵抑制劑胃酸分泌的最后過程，是壁細胞膜內(nèi)的H+-K+-ATP酶(質子泵)被激活，使H+分泌到胃腔里。因此質子泵抑制劑可以抑制任何刺激引起的胃酸分泌。目前臨床上應用的有奧美拉唑和蘭索拉唑。奧美拉唑是第一個應用臨床的質子泵抑制劑，奧美拉唑經(jīng)腸道吸收后，進入血液，由于其為弱堿性，所以很快就被吸收到壁細胞分泌小管的高酸環(huán)境中與酸結合，形成有活性的物質次磺酰胺，與質子泵H+-K+-ATP酶的二個巰基(-SH)基團發(fā)生不可逆的結合，抑制了酶的活性，每次20-40mg，服一、二天就止痛了。服二周潰瘍就愈合。2周

6、愈合率70%，4周81%，8周達93%，靜注本品80mg/天，對消化性潰瘍出血的治療有顯著療效。主要適用于十二指腸潰瘍和卓-艾綜合癥，也可用于潰瘍和反流性食管炎，靜注可用于消化性潰瘍性出血。不良反應主要為：惡心、脹氣、腹瀉、便秘、上腹痛、皮疹、ALT和膽紅素升高也有發(fā)生。蘭索拉唑本品由日本武田藥廠開發(fā)，在側鏈上含有氟的苯丙咪唑類衍生物的質子泵抑制劑。蘭索拉唑對乙醇性胃粘膜損傷及以酸分泌亢進為主要原因的十二指腸潰瘍具有優(yōu)于法莫替丁或奧美拉唑的作用。用大鼠進行的醋酸誘發(fā)慢性潰瘍模型的治療結果顯示，本品優(yōu)于奧美拉唑和法莫替丁的作用。泮托拉唑是德國一藥廠研制和開發(fā)的新型質子泵抑制劑，它的特點：1) 具

7、有高度選擇性，它僅在胃內(nèi)PH值=1-3時被激活，當PH=5時，奧美拉唑與蘭索拉唑約有近60%被激活，而噴妥拉唑被激活的概率小于25%。2)與其它藥物并用時，不易發(fā)生相互作用。噴妥拉唑在肝細胞內(nèi)主要通過細胞色素P450酶系第I系統(tǒng)進行代謝，同時亦可通過第II系統(tǒng)代謝。當與通過P450酶系代謝的其他藥物并用時，噴妥拉唑的代謝途徑可立即轉移至第II系統(tǒng)，因而不易發(fā)生藥物間的相互作用。3)生物利用度高，首次服藥即可達到近80%。相比之下，奧美拉唑首次服藥的生物用利度僅為35%，重復給藥，可上升至60%。4)療效研究顯示，治療胃潰瘍4周愈合率，噴妥拉唑為88%而奧美拉唑為77%，8周累積潰瘍愈合率兩者相

8、似(97%，96%)；根除Hp的三聯(lián)療法，噴妥拉唑40mg 2次/日+克拉霉素250-500mg2次/日+甲硝唑400-500mg 2次/日，用7天，Hp根除率達90%以上。不良反應發(fā)生率：德國一項134例病人的研究表明，噴妥拉唑不良反應發(fā)生率為1.1%。雷貝拉唑雷貝拉唑鈉屬于抑制分泌的藥物，是苯并咪唑的替代品，無抗膽堿能及抗H2組胺特性，但可附著在胃壁細胞表面通過抑制H+/K+-ATP酶來抑制胃酸的分泌。此酶系統(tǒng)被看作是酸質子泵，故雷貝拉唑鈉作為胃內(nèi)的質子泵抑制劑阻滯胃酸的產(chǎn)生，此作用是劑量相關性的。動物試驗證實雷貝拉唑鈉在用藥后不久即可從血漿和胃粘膜中排出。 在口服雷貝拉唑鈉20mg后一小

9、時內(nèi)發(fā)揮藥效，在24小時內(nèi)血藥濃度達峰值，在初次用雷貝拉唑鈉23小時后可抑制基礎胃酸量和由食物刺激產(chǎn)生的胃酸量，抑制率分別為69%和82%，且時間可長達48小時，此作用時間明顯長于藥代動力學中的半衰期（約1小時）。作用機制為抑制H+/K+-ATP酶。雷貝拉唑鈉對胃酸分泌的抑制作用隨劑量增加可輕微增強，但在三天后可達穩(wěn)定水平。即使在停藥后，此穩(wěn)定水平也可保持23天。 臨床實驗中，患者接受雷貝拉唑鈉10mg或20mg，1次/日，療程為24個月的治療。血清胃泌素水平在用藥28周內(nèi)升高。通常在停藥后一到兩周內(nèi)血清胃泌素值可恢復到治療前的水平。 4. 總結通過對受體拮抗劑和質子泵抑制劑兩個方面的藥物研究

10、，我們做了一下對比。我們發(fā)現(xiàn)依據(jù)受體拮抗劑設計的藥物中，法莫替丁的治療效果要比其他的好，切毒副作用明顯較其他低，藥效相對較長更長。而依據(jù)質子泵抑制劑設計的藥物中雷貝拉唑的愈合率要好，而且對細胞色素依賴性低，不良反應遠比奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑要小的多?！緟⒖嘉墨I】1葉曉芬,蔡建庭 .消化性潰瘍復發(fā)的原因及防治策略 J.國際消化病雜志, 2008, 28(2): 1302劉小雄,郭自炎.消化性潰瘍患者生活方式的護理干預 J.當代護士, 2008, (3): 7 3 侯曉華，劉勁松.消化性潰瘍的復發(fā)與預防 J.中華消化雜志,2008,7(28）: 443446.4 劉達云.唐國都.黃鋼丁.24

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