藥物分子設(shè)計(jì)的策略_苗頭和先導(dǎo)物的品質(zhì)決定新藥的成敗

1、藥物分子設(shè)計(jì)的策略:苗頭和先導(dǎo)物的品質(zhì)決定新藥的成敗郭宗儒3(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所, 北京100050摘要:苗頭化合物2先導(dǎo)物2候, 節(jié), 將創(chuàng)制過程分成研究和開發(fā)兩個(gè)階段, , 所以決定了臨床前和臨床研究的命運(yùn)。, 苗頭化合物演化, , 是在藥效、藥代、確定先導(dǎo)物、先導(dǎo)物優(yōu)化; ; 先導(dǎo)物; 候選藥物; 配體效率; 優(yōu)化:文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):0513-4870(2008 09-0898-07收稿日期:2008204203. 3通訊作者Tel /Fax:86-10-83155752,E 2mail:zrguoi m m. ac . cnStrategy of molecul ar d

2、rug desi gn:hits, leads and drug candi datesG UO Zong 2ru3(Institute of M ateria M edica, Chinese A cade m y of M edical Sciences, B eijing 100050, China Abstract:H its, leads and drug candidates constitute three m illst ones in the course of drug discovery and devel opment . The definiti on of drug

3、 candidates is a critical point in the value chain of drug innovati on, which not only differentiates the research and devel opment stages, but more i m portantly, deter m ines the pers pective and destiny of the p re 2clinical and clinical studies . A ll outcomes fr om the devel opment stage are ac

4、tually attributed t o the che m ical structure of candidates . The quality of candidates, however, is restricted by the drug 2likeness of lead compounds, which in turn is decided by the characteristics of hits . The hit 2t o 2lead is t o p r ovide a p r om ising and druggable structure f or further

5、devel opment, whereas the op ti m izati on of lead compounds is a p r ocess t o transfor m an active compound int o a drug, which in essence is molecular mani pulati on in multi 2di m ensi onal s pace related t o phar macodyna m ic, phar macokinetic, physico 2che m ical, and safety p r operties . Th

6、is revie w discusses the strategic p rinci p les in hit discovery, lead identificati on and op ti m izati on, as well as drug candidate definiti on with p ractical exa mp les .Key words:molecular drug design; hit; lead; drug candidate; ligand efficiency; op ti m izati on 1新藥創(chuàng)制的過程和知識(shí)價(jià)值鏈:確定候選藥物是藥物研發(fā)價(jià)值

7、鏈的中心環(huán)節(jié)新藥的創(chuàng)制過程是將非藥的活性化合物向成藥轉(zhuǎn)化, 以臻于滿足安全、有效、穩(wěn)定和質(zhì)量可控的要求。轉(zhuǎn)化過程由許多環(huán)節(jié)組成, 包括生物學(xué)方面的活性評(píng)價(jià)模型和評(píng)價(jià)方法; 在化學(xué)上是發(fā)現(xiàn)苗頭化合物(hit 和(或 先導(dǎo)化合物(lead , 通過優(yōu)化結(jié)構(gòu), 確定一批有成藥前景的物質(zhì), 即候選藥物(drug candidate ; 然后按照藥政法規(guī)對(duì)候選藥物進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前研究, 經(jīng)審批后進(jìn)入臨床I 期、II 期和III 期研究, 最終經(jīng)批準(zhǔn)上市應(yīng)用。這是一條研究開發(fā)鏈, 其中確定候選藥物是個(gè)重要環(huán)節(jié), 它將研發(fā)鏈分為研究階段(R 和開發(fā)階段(D 。圖1是新藥創(chuàng)制過程的示意圖。 圖1新藥研究與開發(fā)

8、過程上述諸環(huán)節(jié)構(gòu)成了串行的知識(shí)價(jià)值鏈(臨床前為并行試驗(yàn) , 從技術(shù)和投入的層面上考察, 節(jié)是對(duì)前面環(huán)節(jié)的價(jià)值增量, 面各階段的研發(fā)投入, , 間是不同的, 藥物, 10%, 時(shí)程約5年。確定候選物對(duì)后面的環(huán)節(jié)有決定性影響, 因?yàn)槠浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)決定了后面開發(fā)所涉及的藥學(xué)、藥效、藥代和安全的性質(zhì)以及臨床效果, 10%的貢獻(xiàn)度決定了后面90%的命運(yùn), 所以優(yōu)化先導(dǎo)物并確定候選藥物對(duì)于新藥創(chuàng)制的成敗至關(guān)重要。候選藥物的確定是新藥研發(fā)成敗的關(guān)鍵, 而候選藥物的質(zhì)量又取決于先導(dǎo)物的優(yōu)劣和優(yōu)化準(zhǔn)則, 所以, 發(fā)現(xiàn)和確定高質(zhì)量先導(dǎo)物是重要的起點(diǎn)。2苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)和向先導(dǎo)物的過渡創(chuàng)制新藥的物質(zhì)準(zhǔn)備, 始自于發(fā)現(xiàn)苗

9、頭化合物(hit , 苗頭是指對(duì)特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物。發(fā)現(xiàn)苗頭物可有多種途徑, 其中主要是用隨機(jī)篩選的方法(天然產(chǎn)物和高通量篩選化合物庫(kù) 和理性的方法(基于受體或配體結(jié)構(gòu)和機(jī)制的分子設(shè)計(jì) ?；谄蔚暮Y選方法也是最近用儀器分析和分子模擬相結(jié)合的技術(shù), 是發(fā)現(xiàn)苗頭和演化成先導(dǎo)物的有效方法1, 2。苗頭化合物未必都能進(jìn)入研究階段, 是因?yàn)楣逃械娜毕莶荒馨l(fā)展成先導(dǎo)物, 例如活性表現(xiàn)為非特異作用、藥代動(dòng)力學(xué)不合理、物化性質(zhì)差、毒副作用大、作用機(jī)制不明確和獲得專利的可能性等存在的問題。活性強(qiáng)度并不是苗頭的唯一指標(biāo)。由苗頭演化成先導(dǎo)物(hit 2t o 2lead 是必須經(jīng)過的階段, 以

10、達(dá)到先導(dǎo)物的標(biāo)準(zhǔn)和具有優(yōu)化的前景。先導(dǎo)化合物的質(zhì)量直接影響研發(fā)的速度和成敗, 這可由上市的新藥與其先導(dǎo)物有很高的結(jié)構(gòu)相似性加以佐證。例如Pr oudfoot 分析比較了29個(gè)上市新藥和它們的先導(dǎo)物結(jié)構(gòu), 發(fā)現(xiàn)多數(shù)具有結(jié)構(gòu)相3。, , 是趨于類藥的過程。、, 例如乙酰膽堿(1 可視作苗頭, 由此過渡為先導(dǎo)物(2 , 經(jīng)構(gòu)象限制得到(3 , 電子等排置換, 成功發(fā)現(xiàn)蕈毒堿M1激動(dòng)劑西維美林(cevi m eline, 4 (圖2 , 用于治療阿茨海默病3。由52羥色胺(5, 苗頭 發(fā)展成先導(dǎo)物(6 , 經(jīng)成環(huán)限制構(gòu)象, 得到52HT 1B 激動(dòng)劑夫羅曲普坦(fr ovatri p tan, 7 (

11、圖2 , 臨床用于治療偏頭疼3。由苗頭演化成先導(dǎo)物還可用骨架遷越(scaff old hopp ing 的方法, 例如由全反式維甲酸(8, 可視作苗頭物 經(jīng)芳維甲(ar otinoid acid, 9, 先導(dǎo)物 4得到新型維甲酸RAR 受體激動(dòng)劑他米羅亭(ta m ibar otene,10 治療急性髓細(xì)胞白血病5和維甲R(shí)XR 激動(dòng)劑貝沙羅汀(bexar otene, 11 (圖3 治療皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤6。3先導(dǎo)物的標(biāo)準(zhǔn)先導(dǎo)物無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn), 而且不同的藥物類別標(biāo)準(zhǔn)也不同, 但從優(yōu)化過程的判斷, 往往有普遍認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn), 即類藥特征(drug 2like , 反映在藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和物理化學(xué)性

12、質(zhì)上應(yīng)達(dá)到一定的要求。在藥效學(xué)上, 首要前提是先導(dǎo)物具有活性。先導(dǎo)物的活性強(qiáng)度一般在1mol L -1(酶 011mol L -1(受體 范圍; 應(yīng)在細(xì)胞水平上呈現(xiàn)活性, 因?yàn)槊?或受體 和細(xì)胞試驗(yàn)的區(qū)別, 還在于后者涉及過膜、多靶標(biāo)和特異性作用; 有明確的作用機(jī)制、方式和環(huán)節(jié); 先導(dǎo)物應(yīng)存在劑量(濃度 和活性的相關(guān)性; 有明確的構(gòu)效關(guān)系(S AR , 以表明藥理活性是特異性作用。在藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上, 應(yīng)達(dá)到吸收、分布、代謝和排泄(ADME 的基本要求, 例如口服生物利用度(F 大于10%, 以確保起碼的口服吸收性; 消除半衰期(T 1/2 大于30m in; 靜脈注射的清除率(clearan

13、ce 低于35mL m in -1kg -1, 大鼠肝細(xì)胞的清除率低于14L /min /106細(xì)胞, 對(duì)人肝微粒體的清除率低 圖2 圖3由苗頭演化成先導(dǎo)化合物實(shí)例于23L m in -1mg -1, 以顯示與細(xì)胞色素P450有較弱的作用(不是底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑 , 保障先導(dǎo)物有起碼的代謝穩(wěn)定性; 分布容積V d 大于015L kg -1; 與血漿蛋白的結(jié)合率低于9915%, 以避免發(fā)生藥物2藥物相互作用7。在物理化學(xué)性質(zhì)上, 先導(dǎo)物的相對(duì)分子質(zhì)量宜低于400, 以便在優(yōu)化過程中有較大化學(xué)空間添加原子、基團(tuán)或片段和增加相對(duì)分子質(zhì)量的余地; 水溶解性應(yīng)大于10g mL -1; 脂水分配系數(shù)cl

14、 og P 或分布系數(shù)l og D 0310, 確保被優(yōu)化的分子的溶解性和分配性低限8。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上, 先導(dǎo)化合物一般含脂肪或芳香環(huán)數(shù)15個(gè), 可旋轉(zhuǎn)的柔性鍵215個(gè), 氫鍵給體不超過2個(gè), 氫鍵接受體不多于8個(gè)。偏離這些結(jié)構(gòu)因素不能保障上述的藥效、藥代和物化性質(zhì)。此外, 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)及其類型還應(yīng)有新穎性, 能夠獲得專利以保障研發(fā)藥物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。4先導(dǎo)物的質(zhì)量判斷與保障4. 1先導(dǎo)物應(yīng)有較大的化學(xué)空間進(jìn)行優(yōu)化遴選苗頭或先導(dǎo)物僅以活性強(qiáng)度作為指標(biāo), 忽視其他因素是不利于新藥研發(fā)的。相對(duì)分子質(zhì)量大的先導(dǎo)物與靶標(biāo)的結(jié)合力強(qiáng), 活性一般高于低分子量的化合物。這似乎是優(yōu)點(diǎn), 但也未必, 因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)中往

15、往有“冗余”的原子或基團(tuán), 對(duì)吸收、過膜和代謝等是不利的因素, 以致活性強(qiáng)度被不利因素折扣或抵銷了, 而且過多的原子減小了化學(xué)修飾空間, 難以添加更有益的基團(tuán)。所以相對(duì)分子質(zhì)量不宜過大、單憑活性強(qiáng)度不能作為確定先導(dǎo)物的唯一標(biāo)準(zhǔn)9, 10, 以避免錯(cuò)誤的導(dǎo)向。傳統(tǒng)的高通量篩選(HTS 所篩選的化合物, 往往忽略分子的成藥性, 即使發(fā)現(xiàn)了高活性化合物, 卻也會(huì)因藥代或物化性質(zhì)等缺陷而無研發(fā)前途?；谄魏Y選的方法是用相對(duì)分子質(zhì)量低的分子進(jìn)行篩選, 雖然只與靶標(biāo)的一部分結(jié)合, 因而活性較弱, 但這樣的片段分子有它的長(zhǎng)處:首先, 相對(duì)分子質(zhì)量低的分子與靶標(biāo)結(jié)合的原子效率較高; 第二, 分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,

16、優(yōu)化設(shè)計(jì)與合成比較容易; 第三, 所篩選的化合物數(shù)量不多, 只有千余個(gè), 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單, 還提高了與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合和匹配的幾率。Congreve 等11分析了一系列苗頭物片段的結(jié)構(gòu)特征, 發(fā)現(xiàn)相對(duì)分子質(zhì)量大都低于300, 氫鍵的給體或接受體低于或等于3個(gè), cl og P 值低于3, 概括為“片段3規(guī)則(rule of three ”。這個(gè)規(guī)則對(duì)于篩選具有良好物化和藥代性質(zhì)、有發(fā)展前景的苗頭化合物是有指導(dǎo)意義的。009藥學(xué)學(xué)報(bào)Acta Phar maceutica Sinica 2008, 43(9 :898-904 圖4 4. 2配體效率質(zhì)量, LE 概念, (苗頭、先導(dǎo)物、 中每個(gè)原子對(duì)結(jié)合能

17、的貢獻(xiàn), 在選取先導(dǎo)物和優(yōu)化過程中是有用的參數(shù)12。配體效率整合了Andre ws 特定的功能基的結(jié)合能貢獻(xiàn)13和Kuntz 提出的每個(gè)原子實(shí)際的實(shí)驗(yàn)結(jié)合力14, 用以估價(jià)苗頭和先導(dǎo)物與受體結(jié)合的能力。配體效率(LE 的計(jì)算方法首先是將復(fù)合物結(jié)合常數(shù)K d 轉(zhuǎn)換為在溫度300K 的結(jié)合的自由能(G (式1 , 然后G 除以非氫原子數(shù)N 非氫原子(式2 。G =-RT ln K d(1式中, R 為氣體常數(shù), T 為絕對(duì)溫度, G 單位是kcal mol -1。每個(gè)原子的自由能貢獻(xiàn)即配體效率用式2表示:LE =G /N非氫原子(2配體效率將化合物的相對(duì)分子質(zhì)量與其活性強(qiáng)度統(tǒng)一起來, 用以比較活性

18、化合物的質(zhì)量, 評(píng)價(jià)先導(dǎo)物的成藥性。所以, 隨機(jī)篩選應(yīng)選取有較高配體效率的化合物, 而相對(duì)分子質(zhì)量低、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化合物往往有較高的配體效率, 具有提高活性的潛力15。4. 3配體效率指導(dǎo)優(yōu)化的實(shí)例研究蛋白激酶B (PK B 抑制劑, 發(fā)現(xiàn)化合物12有弱活性(I C 50=80mol L -1, 但因相對(duì)分子質(zhì)量低, 有較高的配體效率(LE =0147 , 優(yōu)化結(jié)構(gòu)要求化合物的配體效率保持在0130以上?；赑K B 與化合物12的三維結(jié)合特征, 發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)對(duì)位的結(jié)合部位有負(fù)性基團(tuán)和較大的腔穴, 因而合成了含有堿性基團(tuán)的13和14, 增強(qiáng)了活性, 雖相對(duì)分子質(zhì)量, LE 值。加入新的苯環(huán), 化1

19、5和16仍維持了相同的配體效率, 最后在新的苯環(huán)上引入鹵素, 得到高活性的17和1816(圖4, 表1 。表1化合物1218的I C 50值和LE 值化合物I C 50/mol L -1LE /kcal mol -10101801445先導(dǎo)物的優(yōu)化5. 1優(yōu)化的目的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是將有活性的化合物轉(zhuǎn)化成藥物、將非藥演化成候選藥物的過程, 是通過藥物化學(xué)方法將臨床對(duì)藥物的要求體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造中, 使藥物的安全性、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、代謝穩(wěn)定性和藥學(xué)(物理化學(xué) 等性質(zhì)同步地構(gòu)建于一個(gè)分子之中, 所以, 優(yōu)化是在多維空間中通往候選藥物的分子操作。在新藥的研發(fā)鏈中越到后面的環(huán)節(jié)價(jià)值的增量越大, 此時(shí)

20、如若失敗造成的損失越嚴(yán)重, 因此在優(yōu)化階段對(duì)無成藥前景的化合物要盡早地摒棄, 為此, 需要用體外或動(dòng)物體內(nèi)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)并模擬對(duì)人體的作用, 將試驗(yàn)結(jié)果實(shí)時(shí)地反饋于新一輪的設(shè)計(jì)與合成中, 直至化合物的諸多性質(zhì)達(dá)到最佳匹配。5. 2優(yōu)化的內(nèi)容提高化合物對(duì)靶標(biāo)分子的選擇性或特異性。如果研發(fā)的是作用于雙(或多 靶標(biāo)化合物, 不僅對(duì)雙靶標(biāo)有選擇性作用, 而且作用強(qiáng)度應(yīng)相近或匹配。要試驗(yàn)對(duì)同源靶蛋白或蛋白亞型是否有作用, 由于109郭宗儒:藥物分子設(shè)計(jì)的策略:苗頭和先導(dǎo)物的品質(zhì)決定新藥的成敗同源蛋白之間的結(jié)構(gòu)與功能有相似性, 往往因選擇性不強(qiáng), 導(dǎo)致產(chǎn)生不良反應(yīng); 用細(xì)胞或功能性試驗(yàn)評(píng)價(jià)活性強(qiáng)度。親和力

21、試驗(yàn)不能代表生物功能, 對(duì)于高親和力的化合物應(yīng)進(jìn)一步在靶標(biāo)高表達(dá)的細(xì)胞系上試驗(yàn), 評(píng)價(jià)活性和功能; 提高化合物的代謝穩(wěn)定性。用克隆的人細(xì)胞色素P450, 試驗(yàn)是否是重要CYP 亞型的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑。用肝微粒體和肝細(xì)胞溫孵試驗(yàn)評(píng)價(jià)代謝類型和速率。代謝穩(wěn)定性對(duì)于保障化合物的活性、避免藥代動(dòng)力學(xué)的復(fù)雜性和降低毒副作用是很重要的; 整體動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。進(jìn)行初步藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn), 物利用度, 化合物(C max , T max , , ; 。整合各種生物學(xué)方法的試驗(yàn)結(jié)果, 達(dá)到對(duì)藥效強(qiáng)度和選擇性、藥代(ADME 的合理配置, 以判斷受試化合物是否在一定的時(shí)間內(nèi)在作用部位達(dá)到足夠的藥物濃度, 確

22、保產(chǎn)生藥效作用; 改善溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性。在分子的非藥效團(tuán)部位引入溶解性基團(tuán), 消除化學(xué)不穩(wěn)定原子或基團(tuán)。根據(jù)藥物的作用部位調(diào)節(jié)化合物的脂2水分配性。提高安全性。在高于藥理有效濃度(或劑量 下試驗(yàn)化合物的不良反應(yīng)或毒性, 確保候選藥物的安全性。進(jìn)行細(xì)胞毒試驗(yàn)和對(duì)心肌hERG 鉀通道抑制試驗(yàn)等。5. 3先導(dǎo)物優(yōu)化舉例5. 3. 1膽固醇吸收抑制劑為了降低機(jī)體對(duì)先導(dǎo)物的代謝, 既要著眼于分子的整體性, 也要注意個(gè)別功能基的特性。細(xì)胞色素P450氧化酶(CYP 有親脂性結(jié)合位點(diǎn), 親脂性化合物往往發(fā)生CYP 代謝作用。例如分子中烯丙基和芐基的亞甲基常常是CYP3A4的氧化代謝位點(diǎn)。抑制膽固醇吸收的化

23、合物SCH 248461(19 (圖5 含有無取代基的芐基, 為了防止亞甲基氧化, 用氧原子代替亞甲基, 但又會(huì)因p 2共軛使苯環(huán)的對(duì)位易被羥基化, 為此, 同時(shí)引入氟原子得到SCH 253079(20 (圖5 , 20仍保持降膽固醇活性, 提高了代謝穩(wěn)定性17。為防止亞甲基的氧化, 也可在碳上引入羥基, 同時(shí)苯環(huán)對(duì)位引入氟原子, 成功的研制出(2118(圖5 。, 增加了研5. . 酶抑制劑磷酸二酯酶E4CDP 2840(22 (圖6 可解除氣管收縮, 用于治療哮喘病, 但半衰期短, 代謝穩(wěn)定性差(松猴t 1/2=1h , 系因分子內(nèi)有較多的代謝位點(diǎn):苯環(huán)A 容易發(fā)生氧化, 為此在對(duì)位引入六

24、氟羥乙基得到23(圖6 以減少羥基化; 苯環(huán)B 的鄰位甲氧基和環(huán)戊氧基可發(fā)生去烷基化, 生成兒茶酚并氧化成鄰醌, 產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。為避免此氧化代謝, 用二氟甲氧基代替烷氧基得到24(圖6 , 由于降低了碳的電荷密度, 增加了穩(wěn)定性; 吡啶環(huán)可發(fā)生N 2葡醛酸苷化, 將吡啶進(jìn)行N 2氧化, 得到L 2791, 943(25 (圖6 , 25的穩(wěn)定性顯著提高(t 1/2=48h , 降低了用藥劑量, 提高了有效性19。5. 3. 3神經(jīng)激肽22受體拮抗劑化合物26(圖7 對(duì)神經(jīng)激肽22(neur okinin 22, NK 22 受體拮抗活性p A =819, 臨床用于治療尿失禁, 但易被人肝微粒

25、體N 2去甲基化而失效, t 1/2 120 m in, log D = 117, 30 ( UK2 224671 處于臨床試驗(yàn)研究 , 治療尿失 禁 。這個(gè)實(shí)例用 5 個(gè)有代表性的化合物“ 濃縮了 ” 公開發(fā)表的 44 個(gè)目標(biāo)化合物的結(jié)果 ,用以闡述優(yōu)化 圖 6 磷酸二酯酶抑制劑 圖 7 神經(jīng)激肽 2 受體拮抗劑 2 904 藥學(xué)學(xué)報(bào) Acta Pharmaceutica Sinica 2008, 43 ( 9 : 898 - 904 2930 - 2941. 7 Baxter A , Bennion C, Bent J, et al H it2to 2 . Lead: the discov

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30、nf Comput Sci, 2001, 41: 856 864. 16 Saxty G, Woodhead SJ, Berdini V. et al Identification . of inhibitors of p rotein kinase B using fragment2based lead discovery J . J M ed Chem , 2007, 50: 2293 - 2296. 17 Dugar S, Yubile N , Clader JW. et al M etabolis and . m structure activity data based drug d

31、esign: discovery of ( - SCH 2 53079 an analog of the potent cholesterol absorp tion inhibitor ( - 2SCH48461 J . B ioorg M ed Chem , 1996, 6: 1271 - 1274. 18 Huynh T, Afonso A , Davis HR J r, et al D iscovery of 1 2 . ( 4 2fluorophenyl 2( 3R 2 3 2( 4 2fluorophenyl 2( 3S 2 hydroxyp ropyl 2( 4S 2( 4 2h

32、ydroxyphenyl 2 2azetidinone 2 ( SCH 58235 : a designed, potent, orally active inhibitor of cholesterol absorp tion J . J M ed Chem , 1998, 41: 973 - 980. 19 Chauret N , Guay D , L i C, et al I p roving metabolic . m stability of phosphodiesterase 2 inhibitors containing a 4 substituted catechol: p r

33、evention of reactive intermediate formation and covalent binding J . B ioorg M ed Chem Lett, 2002, 12: 2149 - 2152. 20 M acKenzie AR , M archington AP, M iddleton DS, et al . Structure2activity relationship s of 1 2alkyl2 2( 3, 4 2 5 dichlorophenyl 2 2 2 2 ( 3 2substituted 2 2azetidinyl 5 1 ethyl 2

34、2 iperidones 1. Selective antagonists of the 2p . neurokinin 2 recep tor J . J M ed Chem , 2002, 45: 2 5365 - 5377. (例如作用于外周的藥物較少進(jìn)入中樞系統(tǒng) , 反之 亦然 ,適宜的半衰期 , 較低的血漿蛋白結(jié)合率 , 與 細(xì)胞色素 P450 無相互作用 ( CYP 的底物 、 抑制劑或 誘導(dǎo)劑等 ; 良好的物理化學(xué)性質(zhì) , 例如水溶性 、 離解性 、 分配性 、 化學(xué)穩(wěn)定性和多晶性等 , 這些會(huì)影 響生物藥劑學(xué)與制劑的質(zhì)量 ; 安全性預(yù)試驗(yàn) , 如 致突變致畸試驗(yàn) ,圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 、 對(duì)心肌 hERG鉀 通道的抑制試驗(yàn) 、 用大鼠和 (或 犬作數(shù)周的多劑量 耐受性觀察 。這些試驗(yàn)中任何一項(xiàng)出現(xiàn)問題 , 應(yīng)終 止開發(fā) ; 選擇多個(gè)候選藥物 , 避免單打一 。候選 藥物的開發(fā)有很強(qiáng)的時(shí)效性 , 為防止首選開發(fā)的化 合物夭折而貽誤時(shí)間 , 往往同時(shí)有后續(xù)跟進(jìn)的藥物 ( back 2up candidate 。后續(xù)藥物一般與首選物的結(jié) 構(gòu)類似 ,藥理作用機(jī)制相同 。后續(xù)藥物的跟隨開發(fā) 到什么程度 ,取決于首選候選藥物的命運(yùn) 。 7 結(jié)語(yǔ) 新藥研發(fā)是高投入 、 周期長(zhǎng)和多學(xué)科綜合的技 術(shù)創(chuàng)新 。為了降低研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) , 就需要在新藥創(chuàng)制 價(jià)值鏈的重要節(jié)點(diǎn)上 ,設(shè)定質(zhì)