《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專家共識(shí)（2019年版）》要點(diǎn)匯總

1、腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專家共識(shí)（2019年版）要點(diǎn)     惡心、嘔吐是腫瘤藥物治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)。在我國(guó)，惡心、嘔吐的預(yù)防和治療以5-羥色胺（5-HT）3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松作為主流方案，但30%的惡心、嘔吐仍未獲得滿意控制，惡心、嘔吐依然是困擾和影響患者生活質(zhì)量的重要因素。腫瘤藥物治療相關(guān)惡心、嘔吐顯著影響患者的生活質(zhì)量，降低患者抗腫瘤治療的依從性，從而影響療效。另外，嚴(yán)重的惡心、嘔吐還可能導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂、自理能力下降、功能性活動(dòng)受限、營(yíng)養(yǎng)缺乏、焦慮、體力狀況評(píng)分降低、傷口裂開(kāi)、食管黏膜撕裂、治療耐受性降低等嚴(yán)重后果。  

2、近年來(lái)，盡管在腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐的機(jī)制研究和新藥研發(fā)方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，但仍然存在諸多尚未解決的問(wèn)題，如暴發(fā)性嘔吐和難治性嘔吐的治療、惡心的機(jī)制及其治療等。規(guī)范惡心、嘔吐風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防處理，能夠提高惡性腫瘤患者的治療依從性和耐受性，改善生活質(zhì)量，從而有望延長(zhǎng)其生存時(shí)間。1惡心嘔吐的病理生理嘔吐是一個(gè)由大腦控制的多步驟反射過(guò)程。化療所致嘔吐的受體分布在延腦極后區(qū)，在腸嗜鉻細(xì)胞附近的迷走神經(jīng)末端也發(fā)現(xiàn)了這些受體。傳入神經(jīng)將信號(hào)傳到腦干，進(jìn)行嘔吐反射處理，再將傳出信號(hào)傳遞到不同的器官和組織，誘導(dǎo)嘔吐。  目前使用的預(yù)防嘔吐的藥物包括多巴胺受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、N

3、K-1受體拮抗劑。通常每種預(yù)防性藥物主要阻斷某一類受體，只有奧氮平能夠作用于嘔吐通路的多個(gè)受體。目前尚未發(fā)現(xiàn)誘發(fā)嘔吐反應(yīng)的共同通路，因此尚無(wú)一種藥物能夠?qū)Σ煌愋偷膼盒膰I吐實(shí)現(xiàn)完全阻斷。隨著有效止吐藥物的應(yīng)用，接受致吐性抗腫瘤藥物治療患者的惡心發(fā)生率已高于嘔吐。惡心和嘔吐在發(fā)生機(jī)制上相互關(guān)聯(lián)，但不盡相同。總體而言，年輕患者更易發(fā)生惡心；接受乳腺癌治療的年輕女性較其他人群更易出現(xiàn)惡心；延遲性惡心較急性惡心更為常見(jiàn)，且程度更重，治療更為困難（圖1）。2抗腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐的分類抗腫瘤藥物治療包括細(xì)胞毒藥物化療（以下簡(jiǎn)稱化療）、靶向治療和免疫治療，由于化療導(dǎo)致的惡心嘔吐（CINV）最為嚴(yán)重，故

4、研究最為深入并且療效確切，其他兩種藥物所致惡心嘔吐均參考CINV的原則處理。CINV根據(jù)其發(fā)生時(shí)間和治療效果可以分為急性、延遲性、預(yù)期性、暴發(fā)性和難治性。3化療藥物的致吐性分級(jí)化療藥物誘導(dǎo)的嘔吐反應(yīng)的發(fā)生率主要與所使用化療藥物的致吐性相關(guān)。目前已有多種針對(duì)化療藥物致吐性的分級(jí)系統(tǒng)，臨床普遍采用的是4分級(jí)法，該分級(jí)將化療藥物按照未進(jìn)行預(yù)防處理時(shí)發(fā)生急性嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)比率分為高度、中度、低度和輕微4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，分別對(duì)應(yīng)的急性嘔吐發(fā)生率為90%、30%90%、10%30%和10%。抗腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐的發(fā)生率和嚴(yán)重程度受多種因素影響，包括：使用的治療藥物，藥物的使用劑量，給藥方式，放療的靶區(qū)（

5、如全身、上腹部）和患者的個(gè)體差異（如年齡、性別、既往治療情況、飲酒史、合并用藥情況、腫瘤侵犯部位、體能狀態(tài)等）。 4止吐藥物的分類和機(jī)制目前臨床上常用的止吐藥物根據(jù)其作用機(jī)制大致分為5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、非典型抗精神病藥物、苯二氮類藥物、吩噻嗪類藥物、其他類型的止吐藥物等（表3）。5抗腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐的治療原則5.1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 除化療藥物致吐等級(jí)不同外，還有多種因素會(huì)增加惡心嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。主要包括化療相關(guān)因素（大劑量化療藥物，多種化療藥物聯(lián)用，化療藥物靜脈滴注速度快，接受多個(gè)周期化療）和患者自身因素（女性、有暈動(dòng)癥或孕吐史、50歲以下、飲酒史、焦慮癥、既往

6、有化療引起惡心嘔吐史）。病史評(píng)估包括患者是否使用阿片類藥物、存在不完全性或完全性腸梗阻、前庭功能障礙、腫瘤腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、尿毒癥、肝功能異常等。5.2預(yù)防為主，注重全程與個(gè)體化管理止吐治療應(yīng)先于抗腫瘤治療，根據(jù)擬行抗腫瘤治療方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)、患者自身的高危因素、既往發(fā)生惡心嘔吐的嚴(yán)重程度，制訂個(gè)體化的防治方案。5.3止吐藥物的選擇 根據(jù)抗腫瘤藥物治療的致吐風(fēng)險(xiǎn)、既往使用止吐藥物的反應(yīng)、惡心嘔吐的性質(zhì)、患者個(gè)體因素以及是單藥還是聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行藥物的選擇。5.4生活方式管理良好的生活方式也能緩解惡心、嘔吐，例如少食多餐，選擇易消化、合胃口的食物，控制食量，避免食用辛辣刺激性食物，不吃冰冷

7、或過(guò)熱食物等。5.5  注重再評(píng)估 在進(jìn)行下一周期治療前，重新評(píng)估并調(diào)整治療方案，如出現(xiàn)暴發(fā)性嘔吐則應(yīng)考慮加強(qiáng)止吐治療，如加用NK-1受體拮抗劑或奧氮平、換用不同藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特征的NK-1受體拮抗劑、添加其他止吐藥物、調(diào)整5-HT3受體拮抗劑的劑量（ 強(qiáng)度或頻率）、加用一種抗焦慮藥物、考慮抑酸治療（H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑）等。6腫瘤藥物治療所致惡心嘔吐的預(yù)防6.1高致吐性方案所致惡心嘔吐的預(yù)防推薦在化療前采用三藥聯(lián)合方案，首選5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑的聯(lián)用方案（1類證據(jù)）。6.2中致吐性方案所致惡心嘔吐的預(yù)防推薦采用5-HT3受體拮抗劑

8、聯(lián)合地塞米松的標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)方案（1類證據(jù)），對(duì)于有焦慮或抑郁傾向的患者，可考慮在此方案基礎(chǔ)上加用奧氮平（1類證據(jù)）。6.3低致吐性方案所致惡心嘔吐的預(yù)防建議使用單一止吐藥物，推薦5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺）或氯丙嗪預(yù)防嘔吐（依據(jù)推薦強(qiáng)度排序，均為2A類證據(jù)）。6.4輕微致吐性方案所致惡心嘔吐的預(yù)防對(duì)于無(wú)惡心嘔吐史的患者，不必在化療前常規(guī)給予止吐藥物（2A類證據(jù)）。6.5  多日化療所致惡心嘔吐的預(yù)防6.5.1  接受多日化療的患者存在急性和延遲性惡心嘔吐的雙重風(fēng)險(xiǎn)，致吐潛能因個(gè)體所使用的化療藥物和使用順序不同而異，因此難以對(duì)每天的止吐方案作出

9、特定的推薦。6.5.2  5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松是預(yù)防多日化療所致惡心嘔吐的標(biāo)準(zhǔn)治療，通常主張?jiān)诨熑淌褂?-HT3受體拮抗劑，地塞米松應(yīng)連續(xù)使用至化療結(jié)束后23d（2A類證據(jù)）。6.5.3  對(duì)于高致吐性或延遲性惡心嘔吐高風(fēng)險(xiǎn)的多日化療方案（如含順鉑的多日方案），可以考慮加入NK-1受體拮抗劑，NK-1受體拮抗劑的使用最多可延續(xù)至化療第7天（2A類證據(jù)）。6.5.4  復(fù)方奈妥匹坦/帕洛諾司瓊膠囊兼具NK-1受體拮抗劑和5-HT3受體拮抗劑的作用機(jī)制，且使用方便，在多日化療高致吐方案中可考慮使用（2A類證據(jù)）。6.6口服藥物致惡心嘔吐的預(yù)防6.6.1

10、  對(duì)中-高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案，5-HT3受體拮抗劑可持續(xù)每日給藥，推薦使用口服或外用劑型以增加患者給藥的便利性和舒適性（2A類證據(jù)）。6.6.2  對(duì)低-輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)方案不做常規(guī)預(yù)防，僅在必要時(shí)給予5-HT3受體拮抗劑、甲氧氯普胺或氯丙嗪中的一種（均為2A類證據(jù)）。6.7  預(yù)防失敗后止吐方案的調(diào)整 以下方案均可作為挽救方案的選擇： 若預(yù)防方案未包含NK-1受體拮抗劑，可考慮增加該藥；從含NK-1受體拮抗劑的三聯(lián)方案轉(zhuǎn)變?yōu)楹瑠W氮平的三聯(lián)方案，或從含奧氮平的三聯(lián)方案轉(zhuǎn)變?yōu)楹琋K-1受體拮抗劑的三聯(lián)方案，或含沙利度胺的三聯(lián)方案；NK-1受體拮抗劑聯(lián)合奧氮平四聯(lián)方

11、案；在方案中增加其他作用機(jī)制的藥物（ 如多巴胺受體拮抗劑或氟哌啶醇）；調(diào)整5-HT3受體拮抗劑的給藥劑量或給藥頻率；更換5-HT3受體拮抗劑的種類；增加抗焦慮藥物；對(duì)于接受非根治性化療的患者，如在調(diào)整止吐藥物后仍然不能耐受或不愿意繼續(xù)原方案，可考慮更換其他致吐風(fēng)險(xiǎn)更小的化療方案；增加抑酸劑（H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑）。6.8預(yù)期性惡心嘔吐的治療目前普遍認(rèn)為它是一種經(jīng)典的條件反射模型，受環(huán)境影響。最有效的方法是在每周期化療時(shí)給予最佳止吐治療，防止嘔吐的發(fā)生。另外，避免接觸刺激性、異味或臭味氣體可有助于預(yù)期性惡心嘔吐的治療。一旦發(fā)生預(yù)期性惡心嘔吐，推薦采取心理干預(yù)療法，家屬應(yīng)營(yíng)造溫馨

12、環(huán)境，分散患者注意力，使患者心情放松；也可以采用瑜伽、漸進(jìn)性肌肉放松、催眠療法、生物反饋療法和系統(tǒng)性脫敏治療等行為療法。中醫(yī)針灸對(duì)預(yù)期性惡心嘔吐也有一定的作用。推薦抗焦慮藥如勞拉西泮或苯二氮類藥物與止吐治療聯(lián)合（圖4）。6.9暴發(fā)性/難治性惡心嘔吐的治療對(duì)此類患者，如果之前預(yù)防止吐方案中未使用奧氮平，推薦加用該藥解救止吐。若患者之前使用了奧氮平作為預(yù)防性止吐治療，推薦采用預(yù)防止吐中未使用過(guò)的不同作用機(jī)制的止吐藥物，如NK-1受體拮抗劑或氟哌啶醇、甲氧氯普胺、東莨菪堿透皮貼、類固醇激素、勞拉西泮和屈大麻酚等。7止吐藥物不良反應(yīng)及其處理7.1便秘   可通過(guò)多飲水、多

13、吃蔬菜水果和富含纖維素的食物軟化糞便；鼓勵(lì)患者適度活動(dòng)，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)?？蛇m當(dāng)服用預(yù)防便秘的藥物如乳果糖、麻仁丸、番瀉葉等，便秘時(shí)可使用開(kāi)塞露或肥皂?xiàng)l塞肛，必要時(shí)溫鹽水灌腸，但后者對(duì)顱內(nèi)壓增高患者要慎用。7.2頭痛可予以熱敷、按摩太陽(yáng)穴等，必要時(shí)給予解熱鎮(zhèn)痛藥，重癥者可使用麥角胺咖啡因。7.3腹脹腹痛輕度腹脹不需特殊處理。明顯腹痛腹脹者可行保守治療，禁食、胃腸減壓、肛管排氣和應(yīng)用解痙劑。腹脹嚴(yán)重導(dǎo)致腸麻痹者，可應(yīng)用全腸外營(yíng)養(yǎng)，使用生長(zhǎng)抑素減少消化液的分泌和丟失，也可進(jìn)行高壓氧治療，置換腸腔內(nèi)氮?dú)庖詼p輕癥狀。7.4錐體外系癥狀發(fā)生后應(yīng)立即停藥。對(duì)于急性肌張力障礙者，可予以苯海拉明治療。如對(duì)苯海拉明

14、過(guò)敏，可使用抗膽堿能藥物如苯托品、東莨菪堿、山莨菪堿、阿托品或苯二氮類藥物如地西泮。7.5心血管系統(tǒng)癥狀專家組推薦： 先天性長(zhǎng)QT間期綜合征、其他潛在的心臟疾?。ㄈ绯溲孕牧λソ?、心動(dòng)過(guò)緩）和電解質(zhì)異常（如低鉀血癥、低鎂血癥）患者心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，在已經(jīng)使用其他可能延長(zhǎng)QT間期的藥物（如精神類藥物奧氮平、氟哌啶醇）時(shí)，已經(jīng)或可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期尤其是QT間期延長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)慎用5-HT3受體拮抗劑，并定期進(jìn)行心電圖檢查，密切監(jiān)測(cè)QT間期變化情況。7.6過(guò)度鎮(zhèn)靜奧氮平引起的過(guò)度鎮(zhèn)靜作用通常表現(xiàn)在用藥第2天，發(fā)生率10%，可考慮減少給藥劑量，該癥狀隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)逐步改善。此外，吩噻嗪類、苯二氮類和氟哌啶醇可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，導(dǎo)致過(guò)度鎮(zhèn)靜。聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估過(guò)度鎮(zhèn)靜的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有摔倒風(fēng)險(xiǎn)（如老年、疲勞、體弱）或直立性低血壓風(fēng)險(xiǎn)的患者慎用。7.7  代謝綜合征   長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可引起類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，一般無(wú)需特殊治療，停藥后可自行消退。但肌無(wú)力恢復(fù)緩慢且不完全。低鹽、低糖、高蛋白飲食等措施可減輕上述癥狀。總之，在預(yù)防和治療嘔吐的同時(shí)，還應(yīng)注意止吐藥物不良反應(yīng)的預(yù)處理。止吐藥物不良反應(yīng)多數(shù)輕微且可控，如癥狀嚴(yán)重，除加強(qiáng)對(duì)癥處理外，下一