少見類型白血病診治

1、少見類型白血病少見類型白血病 1.低增生性白血病 2.急性微分化型白血病 3.急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化 4.急性嗜堿粒細(xì)胞白血病 5.嗜酸性粒細(xì)胞白血病(EOL) 6.系列不明的急性白血病7.NK標(biāo)記(CD56)陽性的急性白血病一.低增生性白血病 絕大多數(shù)急性白血病患者骨髓增生程度在活躍以上，約10%左右的急性白血病發(fā)病時(shí)為全血細(xì)胞減少，外周血可無幼稚細(xì)胞，無肝脾淋巴結(jié)腫大；骨髓活檢增生減低，幼稚細(xì)胞比例占5-75%。這類患者常被稱為“冒煙性白血病”或白血病前期；但由于其臨床特點(diǎn)與增生活躍的急性白血病相似，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為稱之為低增生性白血病(hypoplastic leukemia，HL)更為

2、合適。 急性髓系白血病(AML)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)均可出現(xiàn)此種現(xiàn)象，但以前者為主。約75%的患者年齡在50歲以上，男/女=3:1。 臨床上應(yīng)與再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征(MDS)相鑒別 國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn) 國內(nèi)文獻(xiàn)將低增生性急性白血病的診斷條件歸納如下： (一)臨床上肝、脾、淋巴結(jié)一般不腫大。 (二)實(shí)驗(yàn)室檢查 1外周血常呈全血細(xì)胞減少，偶見原始細(xì)胞或幼稚細(xì)胞。 2兩次以上不同部位骨髓檢查均呈增生減低，有核細(xì)胞少，但原始細(xì)胞在30%以上。 骨髓活體組織檢查證實(shí)為本病。 國外診斷標(biāo)準(zhǔn)一Nagai等(1996)建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1外周血呈全血細(xì)胞減少，少見原始細(xì)胞或幼稚細(xì)胞； 2骨髓

3、細(xì)胞面積40%(骨髓活檢，可通過MRI證明)； 3原始細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞(ANC)的30%以上； 4MPO染色和/或免疫分型(CD13、CD33等)可證明白血病細(xì)胞的髓系表型。二WHO診斷標(biāo)準(zhǔn) 1骨髓細(xì)胞面積20%。 2骨髓中原始細(xì)胞20%。 低增生性急性白血病的治療 治療較困難，Howe等認(rèn)為強(qiáng)誘導(dǎo)緩解治療(蒽環(huán)類藥物+阿糖胞苷方案)的病例療效明顯優(yōu)于單純支持治療或以潑尼松、羥基脲、6-MP、單用阿糖胞苷為主的小劑量化療。 單純支持治療組病例病情進(jìn)行性發(fā)展，小劑量化療組中位生存期僅17.5個(gè)月；而強(qiáng)化療組完全緩解率可達(dá)70%以上，中位生存期達(dá)40個(gè)月。 我們的體會(huì)是：支持治療條件較好的情況下

4、強(qiáng)化療療效較好；不具備較強(qiáng)的支持治療條件時(shí)，開始治療強(qiáng)度應(yīng)減弱，在化療后骨髓增生程度和白細(xì)胞計(jì)數(shù)均有改善時(shí)再行強(qiáng)化療更為合適。 預(yù)激方案：CAG急性微分化型白血病 (Minimally differentiated acute myeloid leukemia, AML-M0) 約占AML的5%，成人多見，形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)無髓系分化證據(jù)，可似ALL。但免疫分型和電鏡組化證明屬于急性髓系白血病 主要特征：細(xì)胞形態(tài)學(xué)：原始細(xì)胞大小不等，胞漿嗜堿、無顆粒及Auer小體，核圓或稍凹陷，核仁12個(gè)；或細(xì)胞較小，胞漿稀少，核染色質(zhì)凝聚，核仁不明顯。MPO、SBB、萘酚ASD氯乙酸酯酶陽性率3%，NSE陰性

5、或弱陽性。電鏡MPO+。 免疫表型：至少表達(dá)CD13、CD33、CD117之一，B-和T-淋巴細(xì)胞系特異標(biāo)志cCD22、cCD79a、cCD3均陰性，少數(shù)原始細(xì)胞抗MPO+,造血干細(xì)胞相關(guān)抗原CD34、CD38、HLA-Dr多數(shù)陽性，但粒單核細(xì)胞相關(guān)抗原CD11b、CD15、CD14、CD65常陰性，約13患者TdT+ ,有時(shí)弱表達(dá)CD7、CD2、CD19。 遺傳學(xué)：無特異染色體異常，但常見復(fù)雜核型和+13、+8、+4、-7，多數(shù)病例IgH、TCR鏈基因呈種系構(gòu)型。 治療 AML-M0尚無最佳治療方案，資料表明傳統(tǒng)的化療方案效果較差。完全緩解率僅20%54%，中位緩解期4.56個(gè)月，中位生存期

6、4.58個(gè)月；很少有二次緩解的可能 急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化 是一類罕見的AML類型，主要見于成人?？蔀樵l(fā)性，也可繼發(fā)于烷化劑或放療后。 骨髓穿刺不易成功。骨髓病理顯示髓系增生活躍以上，紅系、粒系和巨核系均有不同程度增生；包括原始細(xì)胞在內(nèi)的不成熟粒細(xì)胞散布于骨髓切片，較晚期階段有核紅細(xì)胞成簇分布可較明顯；大量巨核細(xì)胞異常增殖，大小不一，且發(fā)育異常：核常不分葉，染色質(zhì)松散；胞漿嗜酸性，可使PAS反應(yīng)更為明顯；VIII因子相關(guān)抗原和CD61可為陽性。骨髓纖維化程度不一，網(wǎng)狀纖維顯著增生，而膠原纖維增生較少見。 外周血可見紅細(xì)胞大小不均、大紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞；原始和幼稚粒細(xì)胞偶見，粒細(xì)胞常有發(fā)育

7、異常；也可見不典型血小板。 免疫表型：呈異質(zhì)性。原始細(xì)胞可表達(dá)一種或多種髓系抗原，如CD13、CD33、CD117、MPO。亦可表達(dá)紅系、巨核系抗原如CD41、CD61、FAg、血型糖蛋白A和血紅蛋白A。 臨床上主要應(yīng)與急性原始巨核細(xì)胞白血病、伴骨髓纖維化的其它類型急性白血病、伴纖維結(jié)締組織增生的骨髓轉(zhuǎn)移瘤、以及慢性特發(fā)性骨髓纖維化(CIMF)相鑒別。 伴骨髓纖維化的急性原始巨核細(xì)胞白血病、AML伴多系增生異常和急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化的區(qū)別是人為定義的，目前還不知道它們之間是否有一定的臨床相關(guān)性。一般地說，如果增殖是以一個(gè)髓系系列為主，應(yīng)將其歸類為該系列類型的AML(伴骨髓纖維化)；如果增

8、殖見于所有髓系系列或大多數(shù)髓系系列，則歸類為急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化較為準(zhǔn)確。 急性嗜堿粒細(xì)胞白血病 為AML的一種罕見類型(1%)。可有皮膚浸潤、器官腫大及高組胺血癥的表現(xiàn)。患者白血病細(xì)胞向嗜堿性粒細(xì)胞分化，部分患者為CML的急性變。外周血可有或無原始細(xì)胞。 骨髓或周血的原始細(xì)胞中等大小，核漿比高，核卵圓、圓型或雙分葉形，染色質(zhì)松散，有1到多個(gè)明顯的核仁；胞漿中度嗜堿性，含有數(shù)量不等的粗大嗜堿性顆粒，甲苯胺藍(lán)染色可為陽性，亦可見胞漿空泡。成熟嗜堿粒細(xì)胞常較少，散在分布。有核紅細(xì)胞可有發(fā)育異常的特點(diǎn)。 電鏡顯示嗜堿性顆粒具有不成熟嗜堿粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞顆粒的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。一些不成熟細(xì)胞內(nèi)可同時(shí)

9、含有嗜堿性顆粒和肥大細(xì)胞顆粒。 骨髓病理顯示原始細(xì)胞彌漫性浸潤，可伴不成熟嗜堿粒細(xì)胞增多；白血病細(xì)胞向肥大細(xì)胞分化時(shí)，細(xì)胞核呈卵圓形，胞漿細(xì)長，且常有明顯的網(wǎng)狀纖維增生。 原始細(xì)胞最顯著的特點(diǎn)是甲苯胺藍(lán)染色陽性；ACP染色常為彌漫性陽性，一些患者PAS染色呈團(tuán)塊狀，而SBB、MPO和AE常為陰性。電鏡下原始細(xì)胞的核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞漿顆粒POX染色可呈陽性。 免疫表型：CD13+、CD33+、CD34+、HLA-DR+,可有CD9+、TdT+,但淋系特異性標(biāo)志陰性。 嗜酸性粒細(xì)胞白血病(EOL) 1961年Bentley等首次提出EoL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血嗜酸性粒細(xì)胞顯著增高，病程中骨髓和/或外周

10、血原始粒細(xì)胞高于正常。 EoL分為急性嗜酸性粒細(xì)胞白血病(AEL)和慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病(CEL)兩種亞型。 AEL的診斷相對(duì)較容易，可認(rèn)為是骨髓和外周血嗜酸性粒細(xì)胞達(dá)50%-80%的急性髓系白血病(AML)，其嗜酸性前體細(xì)胞具有細(xì)胞遺傳學(xué)異常?？骨杌锏倪^氧化物酶染色有助于確定向嗜酸性粒細(xì)胞分化的白血病原始細(xì)胞和部分周血或骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞較少的急性嗜酸性粒細(xì)胞白血病的診斷。 需與AEL鑒別的疾病主要有： (1)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的急性髓系白血病(AML)：如M2、M4Eo等； (2)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的骨髓增生異常綜合征； (3)8p11骨髓增殖綜合征； (4)慢性粒細(xì)胞白血?。篈EL患

11、者Ph染色體一般為陰性。 CEL骨髓和外周血中以成熟嗜酸性粒細(xì)胞為主，Weide等證實(shí)CEL為一獨(dú)立的疾病，主要應(yīng)與特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)相鑒別。 WHO制定的CEL和IHES診斷標(biāo)準(zhǔn)中外周血嗜酸性粒細(xì)胞均1.5109/L，無Ph染色體或BCR/ABL融合基因。系列不明的急性白血病(WHO) 包括急性未分化細(xì)胞白血病、雙系列急性白血病和雙表型急性白血病。共約占所有急性白血病的4%，成人比兒童多見。 一.急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukemia, AUL) 細(xì)胞

12、形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)不能對(duì)其進(jìn)行分型，髓系標(biāo)記一般陰性(電鏡髓過氧化物酶陰性)，常為CD34、HLA-DR、CD38、CD7、TdT陽性，可有免疫球蛋白或T細(xì)胞受體基因重排，說明細(xì)胞為淋巴細(xì)胞(尤其是B細(xì)胞起源多見)起源。 治療應(yīng)以急性淋巴細(xì)胞白血病的方案為主。 急性雙系列白血病：原始細(xì)胞分為兩群，分別表達(dá)各自的系列表型特征如髓系和淋巴細(xì)胞系，或B-和T-淋巴細(xì)胞系。急性雙系列白血病可演變?yōu)殡p表型白血病。 急性雙表型白血?。涸技?xì)胞同時(shí)表達(dá)髓系和T-或B-淋巴細(xì)胞系特異抗原，或同時(shí)表達(dá)B-和T-系特異抗原，少數(shù)病例原始細(xì)胞可同時(shí)表達(dá)髓系、T-系、B-系三系抗原標(biāo)志。 雙克隆型白血病是否存在尚有爭(zhēng)議

13、。 區(qū)分雙表型和雙系列型急性白血病需要進(jìn)行雙標(biāo)記，有作者認(rèn)為無必要再詳細(xì)區(qū)分雙表型和雙系列型，統(tǒng)稱為雙表型急性白血病(biphenotypic acute leukemia, BAL)即可。 BAL無法單靠形態(tài)學(xué)診斷，需借助免疫分型和基因型的分析來診斷，并應(yīng)同淋系抗原陽性的急性髓系白血病(AML)和髓系抗原陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)相鑒別。 目前診斷BAL常用的標(biāo)準(zhǔn)有以下幾個(gè)：Kantarjian(1990)、Catovsky(1991及1992修訂標(biāo)準(zhǔn))、Buccheri(1993)、Carbonell(1996)、EGIL(1995，1998，WHO)，其中以Catovsky和EG

14、IL的標(biāo)準(zhǔn)最為常用 表1 歐洲組白血病免疫分類的標(biāo)志積分系統(tǒng)(EGIL)積分 B淋巴細(xì)胞系 T淋巴細(xì)胞系 髓系2 cCD79a* cmCD3 MPO cIgM、cCD22 抗TCR 1 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33 CD10 CD650.5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64*CD79a在某些前體T細(xì)胞白血病淋巴瘤也有表達(dá) WHO關(guān)于雙系列和雙表型急性白血病的診斷采用EGIL提出的免疫表型積分系統(tǒng)(表1)。規(guī)定髓系積分2分，淋系積分2分才能確立診斷。 將存在兩類細(xì)胞群(各自表達(dá)T、B細(xì)胞標(biāo)志)或同一細(xì)

15、胞同時(shí)表達(dá)T、B細(xì)胞標(biāo)志，也分別列為雙系列或雙表型白血病。 注意：許多免疫標(biāo)志只是系列相關(guān)而非系列特異性的，僅表達(dá)12種系列交叉抗原尚不足以診斷為雙表型白血病，而診為髓系抗原陽性的ALL(My+ALL)或淋系抗原陽性的AML(Ly+AML)更為恰當(dāng)。 NK標(biāo)記(CD56)陽性的急性白血病(一)髓系/NK細(xì)胞急性白血病 Scott(SWOG協(xié)作組)于1994年總結(jié)了350例原發(fā)性成人AML(由Scott報(bào)道)，其中20例(6%)屬于以前未認(rèn)識(shí)的急性白血病。 這些患者的特點(diǎn)是HLA-DR陰性，同時(shí)表達(dá)髓系和NK細(xì)胞相關(guān)抗原：CD33+、CD56+、CD11a+、CD13low、CD15low、CD

16、34、HLA-DR-、CD16-。 CD2、CD3或CD8、TCR等T細(xì)胞標(biāo)記陰性。未提及CD7表達(dá)情況。 中位年齡48(18-72)歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為62 (1.0-328)109/L，25%的患者出現(xiàn)髓外浸潤。白血病細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)： 核膜內(nèi)陷、胞漿量偏少、漿內(nèi)含細(xì)小的嗜天青顆粒，SBB呈細(xì)顆粒狀、MPO(+)。形態(tài)和急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，尤其是AML-M3v相似。20例患者FAB診斷 M0/L2 1例 M1 10例 M2 5例 M3 2例 M4 2例 12例患者由于具有相似的形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)特點(diǎn)(核膜內(nèi)陷、胞漿量少至中等、含細(xì)小至中等粗細(xì)的嗜天青顆粒，SBB和MPO弱至中等強(qiáng)陽性

17、)，考慮為My/NK。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 無t(15;17)異常，也無RAR轉(zhuǎn)錄本的存在。 20例患者的染色體異常為： 12例46，XX或46，XY。 2例伴17q異常：del(17)(q25)和t(11;17) (q23;q21)，后者可檢測(cè)到PLZF/ RAR。體外實(shí)驗(yàn)體外采用ATRA誘導(dǎo)分化，所有患者(6/20)均無誘導(dǎo)分化的作用(包括涉及RAR基因的患者)。這也可以解釋為什么有一部分APL患者對(duì)ATRA無反應(yīng)(診斷？)。NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)(51Cr釋放功能分析)：4/6患者存在NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。提示髓系/NK急性白血病和NK來源的細(xì)胞有一定關(guān)系(CD33+CD56+CD16-

18、的急性白血病細(xì)胞與CD56+CD16-的正常NK前體細(xì)胞有關(guān))。結(jié) 論 20例患者CR率55%，中位生存期282(5-1990)天。 認(rèn)為這些患者可能起源于同時(shí)具有髓系和NK特點(diǎn)的細(xì)胞系，建議把這類白血病命名為髓系/NK急性白血病。(二)CD7+/CD56+的髓系/NK前體細(xì)胞急性白血病NK前體細(xì)胞起源的疾病分為兩類： 髓系/NK前體細(xì)胞急性白血病和原始NK細(xì)胞淋巴瘤/白血病。 髓系/NK前體細(xì)胞急性白血病常累及骨髓和淋巴結(jié)；而原始NK細(xì)胞淋巴瘤/白血病主要影響結(jié)外部位(皮膚/皮下組織)。二者的共有特點(diǎn)是： CD16-、CD56+、CD57-。 髓系/NK前體細(xì)胞急性白血病CD34+，起源于髓

19、系抗原陽性的前體細(xì)胞，具有NK前體細(xì)胞分化的潛能，AML治療方案有效。 原始NK細(xì)胞淋巴瘤/白血?。篊D4+，起源于NK前體細(xì)胞。淋系白血病治療方案有效。 1997年日本由Suzuki等報(bào)道了7例患者。中位年齡46(19-59)歲，中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.7(1.1-51) 109/L，多伴有髓外浸潤(外周淋巴結(jié)腫大、縱隔腫塊)，2例患者診斷時(shí)骨髓中未發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞。形態(tài)學(xué)： 細(xì)胞形態(tài)類似ALL-L2，大小不一，核圓形或不規(guī)則，核仁明顯，胞漿灰藍(lán)，無嗜天青顆粒。 特異性酯酶、酸性非特異性酯酶、PAS染色陰性。 髓外腫塊的組織病理學(xué)：細(xì)胞呈原始淋巴細(xì)胞樣。免疫表型 陽性標(biāo)記： CD7(7/7)、 CD33(7/7)、 CD34(7/7)、 CD56(7/7)、HLA-DR(6/7) CD9(6/7)、 CD11b(7/7)、 CD11c(4/6)、 CD38(7/7)、CD71(7/7)、 cyMPO(5/6) 陰性標(biāo)記： TdT(6/6)、 CD57(7/7)、 CD122(5/6)、CD13、CD14、CD15。 無其他NK、T細(xì)胞、B細(xì)胞標(biāo)記。流式法3/7例患者檢測(cè)到cCD3，Northern雜交法6/7例檢測(cè)到cCD3。 * Inaba等2001年報(bào)道4例患者，免疫表型為CD7、CD33、CD56陽性