衰老的本質(zhì)—模型、原因、抗衰老和癌癥

1、衰老的本質(zhì)模型、原因、抗衰老和癌癥*（北京萬斌賽爾生物技術(shù)有限公司）5摘要：本文提出了一個標準的衰老模型，該模型能夠與傳統(tǒng)的衰老理論相容，并且給出了衰老的原因，以及抗衰老的思路。本文研發(fā)發(fā)現(xiàn)癌癥符合衰老模型，故認定癌癥就是衰老的一種表現(xiàn)形式，其原因和治療思路與衰老一致。關(guān)鍵詞：衰老；模型：衰老細胞；癌癥。中圖分類號：Q210Essence of Aging-Model,Reason Anti-aging and CancerLiu Xuewu(Beijing Wanbin Cell Biotechnology Co., Ltd.)Abstract: This paper proposes a

2、standard aging model, which is compatible with the traditional1520253035theory of aging. And gives reasons for aging and anti-aging ideas. The paper found that thehallmarks of cancer in line with the aging model, so cancer is a form of manifestation of aging,causes and treatment of cancer is consist

3、ent with the idea of aging.Key words: aging; model; senescent cells; cancer.0 引言按照物理學(xué)家薛定諤的看法，生命是以“負熵”為特征，從環(huán)境中汲取能量來維持系統(tǒng)1發(fā)地朝著熱力學(xué)平衡方向最大熵狀態(tài)演化。構(gòu)成生命的物質(zhì)基礎(chǔ)的機體存在一種生命力來抵抗這種自“有序”向“無序”演化的過程。因此機體處于某種“有序”狀態(tài)是生命的基礎(chǔ)，或者說，當這種“有序”狀態(tài)逐步演變?yōu)槟撤N程度“無序”狀態(tài)時，生命體就到了壽命的終點，這一過程可以被稱為衰老。1 衰老模型動物的機體是由細胞構(gòu)成，所以機體的“有序”結(jié)構(gòu)也是由細胞的“有序”結(jié)構(gòu)累計而成。先

4、不區(qū)分細胞的種類，在統(tǒng)計上，我們可以定義機體是由兩類細胞構(gòu)成：“有序”的細胞和“無序”的細胞。其中，“有序”細胞占全體細胞的比率高于某一百分比，我們稱該動物機體具有生命，一旦該比率低于這一百分比數(shù)，我們可以將之定義為衰老的終點死亡 。生命結(jié)束并不要求全體細胞都由“無序”細胞構(gòu)成，只需要達到某一種程度。我們可以將“有序”細胞定義為健康細胞，而將“無序”細胞定義為衰老細胞，即受到損傷的不健康細胞，其作為細胞的特定結(jié)構(gòu)或功能出現(xiàn)缺失，當衰老細胞的比率過高時，機體就會死亡。隨著時間，或者年齡的增加，某一機體的總體細胞是一個可定量的值，機體的壽命取決于一段時間積累衰老細胞的數(shù)量與該段時間被清除并得以再生

5、細胞的差。衰老細胞的數(shù)量是隨著時間而增加，而被清除并得以再生細胞理應(yīng)也是隨著時間而增加。被清除并得以再生細胞是代替衰老細胞的健康細胞。作者簡介：劉學(xué)武(1976)，男，研究實習(xí)員，主要研究方向：干細胞再生、衰老和癌癥. liuxuewu-1-劉學(xué)武的組織狀態(tài) 。這一“負熵”特性伴隨著生命自始至終。按照熱力學(xué)第二定律，孤立系統(tǒng)自40假設(shè)：衰老細胞與機體總體細胞數(shù)量的比例為時，機體走向死亡。我們將機體總細胞量表示為：D（t）=a+bt，t 為時間。一段時間累計的衰老細胞表示為：S（t）=dt，累計衰老細胞數(shù)是隨著時間而逐步增加。一段時間累計的衰老細胞被清除并得以再生的健康細胞表示為：AR（t）=e

6、t，該再生細45胞數(shù)量也是隨著時間逐步增加。當機體走向死亡時：解出：（1）（2）用圖表示為：50圖 1：上部分陰影部分即表示一段時間內(nèi)受損失的衰老細胞數(shù)量與被清除并得以再生健康細胞數(shù)量的差，下部分陰影等同于上部分陰影，當該陰影與導(dǎo)致機體死亡的線相交時，機體就會死亡。機體細胞是一個比較確定的量；衰老細胞可以看作受到各種環(huán)境因素影響，導(dǎo)致細胞部556065分結(jié)構(gòu)或者功能有損傷；衰老細胞并不總是停留在機體內(nèi)，他們有部分會被清除并被再生細胞所代替，這種清除表現(xiàn)的形式為細胞死亡，并被降解。從公式（2）可以看出，機體壽命和 d 成反向關(guān)系，即正常細胞受到損傷變?yōu)樗ダ霞毎谋壤礁?，機體壽命越短；機體壽命和

7、 e 和 b 成正向關(guān)系，即衰老細胞得以清除并再生出健康細胞的比例越高，機體壽命越長，如果機體的體積能夠持續(xù)增長，機體壽命也越長；按圖表示，陰影面積越小，機體壽命越長。動物整個機體可以說是由細胞和細胞間基質(zhì)構(gòu)成，衰老模型只包括細胞的衰老，而沒有包括細胞內(nèi)部的“失序”和細胞間基質(zhì)的“失序”。不僅損傷的細胞，還包括細胞內(nèi)部的損壞和細胞間的基質(zhì)的損壞都需要清除，并再生新的“零件”來補充健康機體。所以，我們的衰老模型也可以包括除細胞層面的以外的、細胞內(nèi)或細胞間有序物質(zhì)的損傷、清除和再生 。我們相信三個變量是相關(guān)的，可以用細胞層面的變量來代替。-2-2 機體體積與衰老的關(guān)系從衰老模型的數(shù)學(xué)關(guān)系可以看出，

8、如果細胞受損傷速度是固定的，那么機體體積越大，或者說機體體積能夠不斷增加，細胞總量將持續(xù)增加，機體壽命將會延長。這是一個很有意思的關(guān)系，實際中，也可以用現(xiàn)實的長壽命動物的例子來佐證。707580859095100105魚類、貝殼類、爬行類動物的身體會隨著年齡而持續(xù)增長，所以這些類動物經(jīng)常性的出現(xiàn)長壽和巨大體積伴隨的情況。再考察鳥類和哺乳動物，基本上體積越大壽命越長。大致可以測算出一個關(guān)系：成年體重越重（或體積越大）的動物，其最大壽命也越長，成年動物的2機體體積的增加能力有助于長壽，我們認為原因可能是：1）體積增加，健康正常的體細胞數(shù)量較大，受損衰老細胞的占比要達到一定比率需要更長的時間；2）體

9、積的可增加性為再生新的細胞留出空間，機體的空間除了存量增加的空間，就是增量帶來的空間，再生新細胞的物質(zhì)前提就是需要有空間的存在。按人的體積看，成年以后，體積幾乎不再增加，因此人體壽命沒有受益于體積的增長。不過，有報告指出被國際標準界定為“超重”的人在同3肥胖為什么能增加壽命，有可能與體細胞總量增加有一定關(guān)系。3 清除并再生細胞與衰老的關(guān)系從基本的物理學(xué)角度理解，衰老細胞不斷積累而得不到清除，衰老細胞占總體細胞的比例肯定會持續(xù)提高，很快機體就會死亡。而動物世界中總有一套清除衰老細胞的方法。從衰老模型中可以看出，如果清除并再生細胞的能力提高，壽命就可以延續(xù)，這一機制能夠很好的解釋了衰老的本質(zhì)。清除

10、并再生新的細胞似乎涉及到兩個過程，首先是清除衰老細胞，其次是再生新的細胞。我們來探討一下這兩個過程的關(guān)系。顯然，清除衰老細胞是再生新細胞的必要條件，因為在機體總細胞數(shù)量不變的情況下，再生新細胞必須要有物理空間，所以清除衰老細胞是再生新細胞所必需的，然而清除之后，再生新細胞是否能夠?qū)崿F(xiàn)似乎是不確定的。但是，動物機體的本質(zhì)屬性在這里顯示出來了，因為現(xiàn)實中我們不可能看到空的細胞結(jié)構(gòu)存在，所以一旦有特異性的誘導(dǎo)空間存在，有生命力的機體就會通過再生的方式來彌補該空間。當然這一過程肯定不是 100%達到的，否則我們不會看到非正常細胞的疤痕的存在，這似乎直接和干細胞再生能力有關(guān)系。有研究表明：終身清除衰老細

11、胞，能夠延遲與年齡相關(guān)的表現(xiàn)型的最初出現(xiàn)時間。而且，晚年的清除會延緩已經(jīng)出現(xiàn)的與年齡相關(guān)的病癥的發(fā)展。這表明，衰老細胞的確能引起與年4清除衰老細胞，降低衰老細胞的比例，機體就能表現(xiàn)的更為年輕，并且可以防止或者延遲與年齡相關(guān)的組織功能喪失。清除衰老細胞也意味著讓衰老細胞死亡，其過程一般來說有如下三個機制：自噬（autophagy）、凋亡（apoptosis）和壞死（necrosis）。就人類最復(fù)雜的器官大腦來說，蛋白酶體降解和自噬是主要的清除細胞內(nèi)垃圾的手段，而細胞間的蛋白質(zhì)垃圾則需要其他的手段，即在睡眠的時候，腦脊液以很快的速度沖洗腦組織，一路掃除多余的蛋白質(zhì)和其他廢物，而大腦垃圾得以清除，加

12、強這樣清除垃圾的能力，56-3-體積變量可以解釋其最大壽命的 63% 。樣的生命階段比“正?！斌w重者死亡危險少 6 。過于肥胖肯定是不健康的，但是一般的齡相關(guān)的表現(xiàn)型，而且它們的清除能夠防止或延遲與年齡相關(guān)的組織功能喪失 ?？梢哉f，可能會延緩老年性疾病如阿爾茲海默癥，從而延長壽命 。衰老的成纖維細胞能夠抵抗程序性死亡 。衰老細胞通過中等程度的再生可以保持存活7 8細胞的增殖抑制是不可逆的, 其生長停滯在細胞周期 G1 期, 不能再進入 S 期。這提示衰老9因此在理論上找到了一種抗衰老的思路，即通過對衰老細胞的死亡誘導(dǎo)，促使衰老細胞110發(fā)生自噬、凋亡或壞死，走向死亡，從而得以從機體中清除出去。

13、機體會自動啟動干細胞再生能力，再生出新的細胞以代替被清除的細胞，使該機體年輕化。有意識的誘導(dǎo)衰老細胞死亡，不論是凋亡、壞死或自噬，是清除衰老細胞最適宜的思路。在胚胎發(fā)育階段通過細胞凋亡清除多余的和已完成使命的細胞，保證了胚胎的正常發(fā)育；在成年階段通過細胞凋亡清除衰老和病變的細胞，保證了機體的健康。比如，在小鼠研究中發(fā)115現(xiàn)，當把年老的干細胞置于一個年輕的微環(huán)境中，它們能夠返老還童10，即年輕化，也表示再生能力更強。從另一個方面理解，組織中衰老細胞得以清除，由于特異性的誘導(dǎo)空間存在，組織中的干細胞會自動再生，再生的組織更為年輕化，因此機體整體表現(xiàn)為年輕化。有較多研究指出細胞凋亡有助于機體延遲與

14、衰老相關(guān)的組織功能喪失。比如，DNA 斷裂也是細胞凋亡的標志特征，DNA 雙鏈斷裂（ DNA double-strand breaks）在老鼠大腦活動120的變化關(guān)系表明：這種 DNA 分子的斷裂，即使在完全健康的小鼠神經(jīng)元中也會發(fā)生，在適應(yīng)新環(huán)境過程的小鼠大腦中，DNA 斷裂的速度是那些待在舊環(huán)境中不動小鼠的六倍11應(yīng)新環(huán)境的小鼠記憶和思維能力更強，這表明 DNA 雙鏈斷裂的這種細胞凋亡過程能夠促進小鼠的大腦年輕化。自噬促進了凋亡細胞最終的降解，也是衰老細胞清理的最后一步。自噬增多具有抗衰老12512。白藜蘆醇能夠顯著提高人外周血單核細胞（PBMC）產(chǎn)生 TNF-13。而紅酒中發(fā)現(xiàn)的化14。

15、我們猜想正是由于白藜蘆醇增加了 TNF- 的產(chǎn)生，增加了衰老細胞的壞死，從而提供了抗衰老的作用。長壽命不得癌的盲鼴鼠，會在特定情況下通過釋放 INF- 觸發(fā)壞死（necrosis）程序130135154 衰老模型與一般衰老理論的關(guān)系最新研究顯示，衰老有九大特征，他們是：基因組不穩(wěn)定性（genomic instability）、端?？s短（telomere attrition）、表觀遺傳學(xué)改變（epigenetic alterations）、蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失（loss of proteostasis）, 營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（deregulated nutrient sensing）、線粒體功能異常（mit

16、ochondrial dysfunction）、細胞衰老（cellular senescence）、干細胞耗竭（stem cell exhaustion）和細胞間信息交換改變（altered intercellular16。我們的衰老模型表達了：衰老取決于細胞發(fā)生損傷的累計占比，一旦這個比例超過一定140程度，比如 50%，機體就會走向死亡。機體具有天然的再生能力，再生新的細胞能夠替換發(fā)生損傷的細胞，可以降低該比例。這個模型在物理學(xué)角度是正確的，也正因為如此，已經(jīng)得到實驗驗證的衰老理論應(yīng)該符合這一模型的預(yù)測，或者說，是這個模型的一部分。衰老模型：，a、b 不變化，是常數(shù)，比如 0.5，壽命取決

17、于 d 和 e。其中，d 是一時間段損傷細胞的累計量，e 是同樣時間段內(nèi)得以再生的新的細胞數(shù)量。由于物理空-4-幾年 。衰老并不意味著瀕臨死亡, 如果定期更換培養(yǎng)液, 衰老細胞仍可長期生存 。衰老細胞可能比增殖活躍的年輕細胞抗凋亡, 從而長期維持生存 。顯然適效應(yīng)合物白藜蘆醇確實提供了抗衰老的好處。來殺死某些細胞，從而延長壽命并抵抗癌癥communication）145150155160165間的限制，可以肯定的是 de?；蚪M不穩(wěn)定性可能會導(dǎo)致遺傳信息的不穩(wěn)定，是細胞受到損傷的一種形式，因此屬于d 的范圍；表觀遺傳學(xué)改變也可能導(dǎo)致遺傳信息的變化，偏離了健康的狀況，也是細胞受到損傷的一種形式；

18、顯然線粒體功能異常和細胞衰老,是細胞功能或結(jié)構(gòu)受到破壞的形式，所以均屬于 d 的范圍。由于受到外部環(huán)境，或自身增長的機會性錯誤，機體內(nèi)的細胞在功能上或者結(jié)構(gòu)上會發(fā)生損傷，導(dǎo)致不能履行正常的細胞功能。這符合物理學(xué)中的“熵增”的規(guī)律。理論上受到損傷的細胞如果能夠被清除，留下特異性的空間，機體就有辦法再生出新的健康細胞，這就是機體生命力的體現(xiàn)，也就是從環(huán)境中吸收能量抵抗“熵增”，產(chǎn)生更為“有序”的細胞，即“負熵”。清除衰老細胞是機體自身的能力所在，在清除完成后，留下的物理空間需要新生細胞填補，這就會需要端?？s短、干細胞耗竭和細胞間信息交換改變理論來補充，也就是說這三個變量應(yīng)屬于 e 的范圍。端粒是限

19、制細胞過度增殖的一種手段，但在邏輯上與衰老沒有關(guān)系。我們可以將人體細胞分為干細胞和功能性細胞。其中，干細胞有分化為其他細胞，并且具有自我復(fù)制的能力，但干細胞沒有其他功能。除了干細胞之外，不能自我復(fù)制，但有其他功能的細胞統(tǒng)稱為功能性細胞。機體由干細胞和功能性細胞構(gòu)成，我們暫時不考慮細胞間基質(zhì)，這些均是由功能性細胞所產(chǎn)生。用傳統(tǒng)的干細胞理論來理解，干細胞的端粒不會因為細胞分化而變短，或者說干細胞的端粒是可以增長的，所以在干細胞的生命期中，干細胞可以實現(xiàn)無限制分化細胞。這也可以從干細胞的定義中邏輯推演而來，因為干細胞可以自我復(fù)制，所以干細胞理論上不會因為分化出新細胞而使端粒變短。研究發(fā)現(xiàn)，特定的嚙齒

20、動物干細胞、人星型膠質(zhì)細胞、嚙齒神經(jīng)膠質(zhì)細胞和嚙齒少突祖細胞似乎有無限的壽命，并保持正常表型1718而功能性細胞則不一樣，功能性細胞除了實現(xiàn)各種生化功能，還有一點他們也可以分化，但是他們的分化受到端粒變短的限制，這種限制對機體有非常大的好處。我們猜想端粒限制170有可能是維護機體的特定結(jié)構(gòu)的主要因素，沒有端粒限制，機體的細胞可能不受限制的分化，產(chǎn)生更多的細胞，導(dǎo)致動物機體的功能性結(jié)構(gòu)變得模糊，類似于癌癥一般。這與腫瘤細胞端粒酶活躍是相互印證的。正是由于沒有端粒的限制，癌細胞可以無限分化和增殖，癌組織無限擴大，破壞了動物機體的有序的功能結(jié)構(gòu)，生命因此而結(jié)束。17。一個研究大鼠腎臟衰老的報告中，發(fā)

21、現(xiàn)老175180年大鼠的腎臟細胞的端粒并沒有比年輕大鼠腎臟細胞的端粒顯著縮短，顯然大鼠的衰老并非19除了受到環(huán)境因素影響，細胞的衰老是不可違背的規(guī)律，這是物理學(xué)“熵增”所決定的。至少不同細胞的衰老可能不一樣，這還與新細胞產(chǎn)生有一定的關(guān)系。有理論認為，單細胞細菌是通過生殖的方式來分化，并且暗示多細胞動物的細胞也是通20的基因完全相同，但只有一個子細胞能夠遺傳到母細胞的螺旋槳結(jié)構(gòu)，另一個子細胞需要自21。這說明，在細菌細胞分裂成為兩個子細胞時，細胞內(nèi)容物的分配并不平均，結(jié)果使兩個子細胞產(chǎn)生差異。細胞由一個分裂為兩個，傳統(tǒng)有絲分裂理論認為，分裂為兩個完全一樣的細胞，也即他們的壽命又從新開始，但是這與

22、現(xiàn)實有邏輯矛盾的地方。如185果細胞分裂一次，產(chǎn)生新的兩個細胞是更為年輕的，那么機體其實不應(yīng)該存在衰老細胞。按-5-。細胞潛在的分化能力與動物衰老沒有關(guān)系。是由端?？s短導(dǎo)致的，甚至于大鼠衰老的腎臟細胞并沒有出現(xiàn)端?？s短的跡象。最新的研究顯示，當綠膿桿菌分裂形成兩個子細胞時，盡管子細胞過生殖的方式來分裂己合成螺旋槳結(jié)構(gòu)照細胞的生殖論者所說，細胞分裂時，一個是母細胞，一個是子代細胞，母細胞還會延續(xù)分裂前的衰老途徑繼續(xù)衰老，也即子代細胞比母細胞更為年輕。我們認為干細胞的分化是按照生殖的方式進行的。一個干細胞分化為一個功能性細胞和一個干細胞（不對稱分裂），該干細胞還是原來的干細胞，其衰老還是會繼續(xù)，功

23、能性的細胞是一個新的細胞；一個干細胞分190195化為兩個干細胞（對稱分裂），那么其中一個是老的干細胞，另一個是新的干細胞，在同樣的條件下，老的干細胞的年齡要大于新的干細胞。干細胞可能通過生殖的方式來更新，在更宏觀層面看，干細胞是不朽的，但是，實際情況可能是，有新的干細胞出現(xiàn)。這也說明干細胞耗竭是有可能，因為干細胞也會受到環(huán)境因素的影響，發(fā)生死亡，如果其不能夠繁殖，那么干細胞的數(shù)量將會下降，從而影響到了再生新細胞的能力。細胞間信息交換改變是機體細胞的天然功能，該信息及時有效是新細胞得以再生的關(guān)鍵。受影響因素可能包括，清除衰老細胞、特異性空間、細胞再生信號等等，盡管這些信息的改變可能是細胞受到損

24、傷后的表現(xiàn)，但是更多的影響應(yīng)該是之后的細胞再生過程，所以屬于 e 的范圍。衰老伴隨著慢性促炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，而促炎癥因子又與自噬有關(guān)22起細胞的壞死23。壽命很長且不宜得癌癥的裸鼴鼠具有明顯的細胞接觸抑制（contact200205inhibition），當細胞距離縮短，密度增加時，裸鼴鼠會啟動凋亡的程序使多余的細胞發(fā)生24有癌變可能的細胞，通過凋亡程序可以清除衰老或者癌變細胞，一方面可以留下空間為新的健康細胞再生，另一方面降低不健康細胞的比例，這與我們的衰老模型是一致的。而另一個長壽命不得癌的盲鼴鼠，會在特定情況下通過釋放 INF- 觸發(fā)壞死（necrosis）程序來殺25方面可以為健康細胞再生

25、留下空間，另一方面本身就是降低了不健康細胞的比例，這也與我們的衰老模型是一致的。營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（deregulated nutrient sensing）比較復(fù)雜，似乎有一部分與線粒體功能失常有關(guān)。有證據(jù)強烈的支持合成代謝信號加速衰老而降低營養(yǎng)信號則延長壽命這樣的觀21026。隨著哺乳動物的衰老，細胞核活力或 NAD+水平降低會減少細胞核 SIRT1 的活性，導(dǎo)致 VHL 水平下降和 HIF-1表達上升并趨于穩(wěn)定化。HIF-1介導(dǎo)的新陳代謝調(diào)整發(fā)生在正常組織，這種調(diào)整會破壞線粒體的穩(wěn)定。老年老鼠的線粒體非穩(wěn)態(tài)調(diào)整是一種無氧呼吸的狀27，即使在氧氣充足的情況下，也會類似于二型糖尿病和癌癥細胞那樣的

26、低氧呼吸2829。卡路里限制（CR，calorie restriction）可以阻止老年老鼠的 NAD+水平和 ATP 水平的下降，21527 3031。卡32狀況。因此，營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)是細胞受損傷的表現(xiàn)形式，屬于 d 的范圍。5 抗衰老的思路5.1清除衰老細胞是簡單可行的思路220根據(jù)衰老模型，需要明確的是，人體的值、a 值和 b 值可改變的范圍是比較小的，也即沒有多少余地選擇抗衰老途徑。如果需要延長壽命 t，則需要降低 d 或/和增加 e。降低 d 的思路：-6-，炎癥又會引。我們理解多余的細胞更有可能是衰老的細胞或者凋亡，由此達到長壽命和抗腫瘤的作用。我們理解通過讓衰老和可能癌變的細胞死亡

27、，一死某些細胞，從而延長壽命并抵抗癌癥點況?？防锵拗颇軌蜓泳彾喾N與年齡相關(guān)的疾病發(fā)生從而有助于延長老鼠的壽命?？防锵拗乒烙嬵愃朴跍p少營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)的路里限制可以誘導(dǎo)自噬發(fā)生，從而延長壽命基因組不穩(wěn)定性：細胞衰老：表觀遺傳學(xué)改變：蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失：營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)：線粒體功能異常:減少環(huán)境損傷、健康生活減少環(huán)境損傷、合理飲食、健康生活減少環(huán)境損傷、健康生活減少環(huán)境損傷、合理飲食、健康生活減少環(huán)境損傷、合理飲食、健康生活減少環(huán)境損傷、合理飲食、健康生活提高 e 的思路：清除衰老細胞，再生年輕組織。225230可以看出對于降低 d 的思路基本上是無效的，時間跨度太長，人無法長時間堅持，外部損傷不可避免。

28、合理飲食和健康生活的范圍太廣。所以抗衰老的最佳思路就是提高 e，而提高 e 的前提是清除衰老細胞，才能為再生新的細胞留出特異性空間。衰老細胞的清除，在機體內(nèi)，主要是通過凋亡、自噬和壞死等三個過程來促進衰老細胞死亡并降解。因此提高 e是比較簡單高效的抗衰老方法。細胞接受到累積的損傷如果在細胞內(nèi)部的層面，可以通過自噬或者整體或者部分來更新為更為健康的細胞；如果是細胞或者以上的層面，則通過凋亡、自噬或壞死徹底清除損傷細胞，在干細胞的作用下再生出新的細胞。比如針對蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失控，有兩個蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)用于蛋白質(zhì)質(zhì)量控制，分別是自噬溶酶體系統(tǒng)（autophagy-lysosomal system）和泛素蛋

29、白酶體（ubiquitin-proteasome2353334。這兩個系統(tǒng)均是起到降解損傷或有毒3536。連續(xù)或者間斷的使用 mTOR 抑制劑雷帕霉素可以延長中年老鼠的壽命，其中雷帕霉素37。實驗中發(fā)現(xiàn)，用 NMN(Nicotinamide mononucleotide)注射 1 周的時間，提高 NAD+水平，240245促使線粒體平衡，可以讓 22 周齡大的老鼠的肌肉健康水平達到 6 周齡大老鼠的水平，部分意義上來說，增加 NAD+水平，阻止 HIF-1穩(wěn)定化或者下調(diào)其的表達，可以作為抗機體衰老的有效治療方法26。使用 Nicotinamide (NAM)處理細胞，能夠發(fā)現(xiàn) NAM 增加，通

30、過 NMN，38胞不管是不是完全再生抑或亞細胞層面的再生，總是可以提高細胞的健康水平。自噬保護細胞存活還是自噬導(dǎo)致細胞死亡是有爭論的，在實驗中觀察到自噬導(dǎo)致了最終細胞的死亡并被分解，但是有些觀點認為自噬能夠應(yīng)對環(huán)境的應(yīng)激壓力并保護細胞存活下去39。我們認為，不管自噬在細胞存活或死亡中起到那種作用，自噬清除“無序”的細胞組織從而為“有序”的細胞組織留下再生的空間這一功能均符合我們的衰老模型。比如線粒體自噬即通過將細胞內(nèi)的損壞細胞器進行清除，從而為更為健康的細胞再生提供了動力。不管這250種清除是細胞內(nèi)的還是細胞層面的，都是對“無序”的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)進行清理，從而促進了再生更為健康的細胞，使機體健康細

31、胞的比例提高，延長了機體壽命，也即提高了 e 的水平。自噬促進凋亡細胞的降解，所以也能起到衰老細胞清除的作用。研究發(fā)現(xiàn)，果蠅的記憶缺失能夠通過食用富含多胺的食物扭轉(zhuǎn)過來，喂果蠅等吃多胺能夠增強生物體的壽命，它似乎通過逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的自噬來起作用，通過基因技術(shù)或限制卡路里攝入提高自吞噬，也能25540。-7-system），這兩個系統(tǒng)功能均隨著年齡而下降。泛素蛋白酶體系統(tǒng)可以促進細胞凋蛋白質(zhì)的作用，如果加強這兩個系統(tǒng)則會延長衰老亡誘導(dǎo)了自噬。當然細也會產(chǎn)生更多的 NAD+， 從而加速細胞的自噬，通過自噬又可以延長細胞的壽命夠延長果蠅的壽命5.2活性氧的清除衰老細胞的作用具體如何提高機體環(huán)境下細胞

32、自噬、凋亡或壞死的能力，有待于我們考以下的案例。通過對巨噬細胞和單核細胞的研究，Albina 等提出 NO 是細胞凋亡的誘導(dǎo)劑41。一氧化氮（NO）對諸多衰老性疾病有治療作用，比如，一氧化氮具有防止導(dǎo)致帕金森氏癥的神經(jīng)細26042。一氧化氮的這種緩解衰老性疾病的機理似乎就是促進衰老細胞發(fā)生凋亡。43。研究顯示當線蟲以生產(chǎn)一氧化氮的細菌為食時，壽命44。這說明氧化性強的物質(zhì)（NO 在酸性環(huán)境下的氧化還原電位為 1.59）可以促進衰老細胞發(fā)生凋亡，從而延長機體壽命。265盡管抗氧化作為抗衰老的有效標準一直存在，但是現(xiàn)實證據(jù)卻很少支持。沒有任何遺傳16。較多的實驗發(fā)現(xiàn)自由基或活性氧具有加速衰老細胞死

33、亡，從而延長機體壽命。我們認為，氧化性較強的物質(zhì)通過氧化反應(yīng)會對動物機體的細胞、細胞內(nèi)部或細胞間基質(zhì)產(chǎn)生破壞作用，從而導(dǎo)致其死亡或降解。我們相信相對年輕的細胞或新生的細胞間基質(zhì)的結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)固，270275對比與相對衰老或功能有缺損的結(jié)構(gòu)而言，前者更能應(yīng)對氧化反應(yīng)，而后者可能會導(dǎo)致死亡或被降解。因此，在一定程度說明氧化性強的物質(zhì)對于誘導(dǎo)細胞死亡有一定的選擇性，他們對于衰老細胞的影響更大。動物機體內(nèi)部的自由基或活性氧有可能是清除衰老細胞的天然武器，也就是自然應(yīng)對衰老的變量。如果人為要提高衰老模型 e 的值，則需要外部補充某種氧化性強的物質(zhì)，且這種物質(zhì)沒有大的毒副作用；易溶于水，相對容易穿透細胞；氧

34、化電位不需要太高，從而減輕對正常健康細胞結(jié)構(gòu)的破壞。我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，二氧化氯是比較適合的物質(zhì)，可以用于誘導(dǎo)衰老細胞死亡，從而延長機體壽命。5.3酸性環(huán)境對衰老細胞的影響45，因為無氧糖酵解才產(chǎn)生大量乳酸，所以我們判斷衰老細胞的能量獲得更多依靠無氧糖酵解，這與癌280285細胞非常相似。衰老或者凋亡細胞在酸性的條件下更容易走向死亡。衰老細胞糖酵解作用加強，酸性代謝產(chǎn)物增多，如果外部施加酸壓力（降低 pH 值），衰老細胞將加速走向死亡。肌酸（creatine）在生物化學(xué)中，是一種自然存在于脊椎動物體內(nèi)的一種含氮的有機酸，能夠輔助為肌肉和神經(jīng)細胞提供能量。研究發(fā)現(xiàn)，口服肌酸能夠改善 G93A 轉(zhuǎn)基

35、因小鼠（肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥）機體性能，并延長壽命，該種作用呈現(xiàn)量效關(guān)系，同時還保護小鼠運動神經(jīng)元和黑質(zhì)神經(jīng)元的損傷46多種酸性物質(zhì)有美容的作用。比如，以 30%高濃度的水楊酸作為化學(xué)換膚的藥劑，可達到和 70%果酸換膚相同的淡化色素斑、縮小毛孔、去除細小皺紋及改善日曬引起的老化等多項效果。皮膚美容就是讓皮膚年輕化，所以大致可以得出結(jié)論，酸性物質(zhì)能夠清除衰老細胞，290促進年輕皮膚再生。中劑量和高劑量檸檬酸處理組引起了小鼠睪丸組織細胞的凋亡47。我們猜想，肌酸，硫辛酸等酸性物質(zhì)能夠抗衰老的作用，更多的是因為其酸性特征能夠加速衰老細胞發(fā)生凋亡，從而引起機體年輕化?？拱┖烷L壽的裸鼴鼠通過接觸抑制

36、來啟動凋亡程序，從而實現(xiàn)長壽和抗癌。裸鼴鼠對酸不敏感；裸鼴鼠體內(nèi)含有大量（超過人體 5 倍比例）的透明質(zhì)酸（hyaluronan），是其保29548-8-49胞異常的作用，這其中一氧化氮促進了廢棄蛋白質(zhì)的分解，起到了保護神經(jīng)細胞的作用高水平的 ROS 可誘導(dǎo)細胞凋亡得到顯著延長學(xué)證據(jù)能說明，增強機體的抗氧化防御能夠延緩衰老衰老細胞較年輕細胞在糖酵解的過程中產(chǎn)生更多的乳酸也消耗更多的葡萄糖。研究也發(fā)現(xiàn)硫辛酸（lipoic acid）能夠減緩衰老過程。；冬眠動物由于高二氧化碳和低代謝會產(chǎn)生低 pH 值環(huán)境持長壽和無癌的關(guān)鍵。裸鼴鼠對酸性疼痛不敏感，在高二氧化碳的環(huán)境下，體內(nèi)酸性會增強，裸鼴鼠能夠耐

37、受這種環(huán)境而不受影響，但是他們像一般老鼠那樣對于熱和壓力疼痛是敏感的50并非沒有痛覺，而是對酸性物質(zhì)特別耐受，可能與他們的環(huán)境以及與他們的酸性體液有關(guān)。所以有可能是，裸鼴鼠的酸性體環(huán)境可以誘導(dǎo)衰老細胞凋亡從而保證其長壽并且不得癌癥。300所以，根據(jù)以上實驗的提示，我們猜想酸性環(huán)境有助于誘導(dǎo)衰老細胞死亡，從而實現(xiàn)抗衰老的作用。按照衰老模型的預(yù)測，外部補充酸性環(huán)境有助于提高 e 值，從而延長動物機體壽命。5.4酸性二氧化氯溶液的抗衰老實驗我們可以總結(jié)出，兩種思路可以增加清除衰老細胞的能力，一、利用氧化物，通過氧化305310315反應(yīng)可以誘導(dǎo)細胞死亡，無論是通過自噬、凋亡或壞死；二、酸性環(huán)境有助于

38、有選擇性地壓迫衰老細胞走向死亡。我們的實驗發(fā)現(xiàn)酸性環(huán)境的二氧化氯容易具有誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡從而走向死亡的作用。5.4.1 酸性二氧化氯溶液的生發(fā)實驗配置二氧化氯酸性溶液，濃度為 2900ppm，pH 值為 2.1。用棉簽沾液涂抹脫發(fā)區(qū)域，再等待 12 小時后，用水清洗頭部，一天一次。按照療程使用，第一個療程 1525 天，停藥25 個月，然后開始第二個療程，自第二個療程開始用藥 1015 天，再停藥 25 個月，再用下一個療程。有 42 位男性脫發(fā)患者和 1 名女性脫發(fā)患者（年齡分布為 2268 歲）作為自愿者使用該藥物（以下簡稱為用藥），情況如表 1 所示。表 1 酸性二氧化氯生發(fā)作用具體效果

39、人數(shù)42434035有效比例98%100%93%81%效果描述用藥后 35 天脫發(fā)區(qū)域長出新頭發(fā)，用手摸類似胡茬感覺，肉眼可見，是粗壯的健康頭發(fā)。用藥后 26 天，脫發(fā)區(qū)域加速掉發(fā)，細頭發(fā)首先掉，脫發(fā)越嚴重的，掉的越多。4 級以上脫發(fā)者，6 天以后，原脫發(fā)區(qū)域頭發(fā)可能全部掉光。用藥 1525 天后肉眼可見新的頭發(fā)持續(xù)長出。輕度脫發(fā)者，發(fā)跡線明顯前移。用藥 1 個療程，停藥 25 個月后，用肉眼可以判斷頭發(fā)恢復(fù)至上一個級別。比如 2 級恢復(fù)到 1 級，4 級恢復(fù)到 3 級。12 個月后，開始第二個療程，用肉眼可以判斷頭發(fā)恢復(fù)再上一個級別。用藥 5 分鐘開始，使用者描述有刺痛感，持續(xù)時間大約 15

40、30 分鐘；在連續(xù)用藥 3 天左右，用藥區(qū)域產(chǎn)生微型的傷口，外觀表現(xiàn)為成片的紅斑，類似傷口出血凝固，出現(xiàn)紅斑（傷口）的區(qū)域新生頭發(fā)密度更高，也更粗。在頭頂中心（頭旋之前，區(qū)域 1）、頭頂與前額上中間（區(qū)域 2）、前額上（區(qū)域 3）、320前額兩側(cè)（區(qū)域 4）四個區(qū)域選擇直徑在 2.54 厘米的圓形區(qū)域（5.1 平方厘米）通過數(shù)碼照片分別計算用藥第一個療程后 10 天（時間 1）、1 個月（時間 2）、2 個月（時間 3）、用藥第二個療程后 2 個月（時間 4）、用藥第三個療程后 2 個月的頭發(fā)（時間 5），并且分別與用藥前的頭發(fā)數(shù)量對比，計算比值，得到不同區(qū)域頭發(fā)密度增加比值，見表 2。表 2

41、 不同區(qū)域生發(fā)效果-9-。我們可以理解，裸鼴鼠時間 1時間 2時間 3時間 4時間 5區(qū)域 1區(qū)域 2區(qū)域 3區(qū)域 4123%117%133%102%137%129%134%157%154%142%153%163%196%185%201%260%354%402%396%433%325注：P<0.001,n=43從表 1、表 2 的結(jié)果可以看出，使用二氧化氯酸性溶液作為藥物對于脫發(fā)治療具有顯著效果，根本原因是解決了脫發(fā)的關(guān)鍵問題，那就是脫發(fā)區(qū)域的干細胞在轉(zhuǎn)化為祖細胞的過程51。330335340脫發(fā)是典型的隨年齡而發(fā)展的疾病，因為脫發(fā)區(qū)域毛囊已經(jīng)丟失，但是并沒有出現(xiàn)空間，原來的毛囊空間被皮

42、脂腺細胞占去，所以脫發(fā)患者在脫發(fā)區(qū)域油脂分泌特別旺盛。理論上，要再生出毛囊，必須為其預(yù)留空間，酸性二氧化氯溶液對頭皮產(chǎn)生明顯的微型傷口，這應(yīng)該類似于清除多余細胞的一個過程。脫發(fā)實驗可以證明酸性二氧化氯溶液可以清除多余的皮脂腺細胞和衰老的毛囊細胞，從而促進新的毛囊再生。5.4.2 酸性二氧化氯溶液對關(guān)節(jié)炎治療的案例配置酸性二氧化氯溶液，濃度為 2900ppm，pH 值為 2.1，按照 1：1 的比例加入二甲基亞砜。患者（男性，37 歲，作者本人）髖骨關(guān)節(jié)炎，病程 20 年，一周二次，連續(xù)四周，兩邊髖關(guān)節(jié)注射，每次 1ml。疼痛強度：使用直觀模擬標度尺（VAS），以 0（正常）100（最大疼痛強度

43、）表示，患者自行判斷；疾病嚴重性：使用 Womac 骨關(guān)節(jié)炎指標問卷法，即髖骨關(guān)節(jié)炎的自我評價等級，由 24項組成用于檢測該病的進展和確定治療效果。另外使用超聲評價軟骨厚度。具體結(jié)果見表 3與表 4.表 3 Womac 骨關(guān)節(jié)炎指標評價項目患者 VAS 平均值與基線比較改善基線58.323 個月18.2468.7%6 個月6.3289.16%表 4 軟骨的超聲評價評價項目中間軟骨平均值 mm側(cè)軟骨平均值 mm中心軟骨平均值 mm基線0.510.610.733 個月與基線比較0.59（15.6%）0.6793.19（8.2%）6 個月與基線比較0.66（11.9%）0.73（8.9%）0.89（

44、12.7%）345說明酸性二氧化氯溶液可以明顯消除關(guān)節(jié)炎癥，基本治愈骨關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎也是一個典型的老年性疾病，炎癥隨著衰老而增加，炎癥細胞即是衰老而不健康的細胞，酸性二氧化氯- 10 -中出現(xiàn)了問題，以至于干細胞不能分化出足夠的毛囊細胞溶液能夠治愈該關(guān)節(jié)炎病例，應(yīng)該是首先要清除炎癥組織，然后刺激軟骨組織再生。5.4.3 酸性二氧化氯溶液對皮膚抗衰老的實驗350355用于皮膚美容的含二氧化氯制劑的化妝品制備：用去離子水配置濃度為 7.47%亞氯酸鈉和 1.59%氯化鈉的混合溶液，制備出第一份溶液；用去離子水配置濃度為 16.7%的檸檬酸溶液，制備出第二份溶液。分別從不同份溶液的容器中取出相同體積

45、的溶液，混合，等待溶液混合靜止 35 分鐘，再用 0.22m 的雙層濾膜過濾。再加入等體積 90%的二甲基亞砜，然后裝入玻璃瓶密封保存，制成針對皮膚抗衰老或年輕化的化妝品，用于皮膚涂抹。通過女性觀察員(100 名) 實際涂抹到皮膚上使用，按照下述的評價區(qū)分，評價“黏膩使用感的有無”、“發(fā)澀感的有無”、“皮膚上的移動的有無”以及“對皺紋、松弛( 皮膚的拉伸感) 的效果的有無”。從結(jié)果看，酸性二氧化氯溶液作為化妝品具備非常優(yōu)異的美容護膚作用。表 5 皮膚美容直觀感覺關(guān)于黏膩使用感關(guān)于發(fā)澀感對皮膚的密合性對皺紋、松弛效果黏膩非常少99無發(fā)澀感（光滑98密合性強90有效果90感）黏膩少1感到發(fā)澀1一般

46、5稍微有效4果略微黏膩0發(fā)澀1弱5無效果6360采用以上制備的化妝品為例進行療效觀察，在人群中進行功效測試，觀察使用者在使用過程中的肌膚水分含量、彈性、細紋、粗糙度等改善情況。選取 30 名健康女性和 10 名健康男性，每天涂抹自由選擇皮膚位置，共 15 天，在使用前、1h、7 天（使用 1h 后）、第14 天（使用 1h 后）、第 28 天對受試者進行皮膚狀況的評估，包括臨床判斷及非創(chuàng)性儀器365370評估。臨床評判包括以下參數(shù)：皮膚水分含量、皮膚彈性、皮膚光澤度、皮膚粗糙度/光滑度、膚色均勻度、細紋的改善。非創(chuàng)性儀器評估是利用皮膚水分測定儀 Corneometer CM820測定皮膚水分含

47、量，利用皮膚彈性測定儀(Cutometer SEM 575) 測定皮膚彈性。由結(jié)果可見：使用此化妝品后，皮膚含水量急劇增加，說明產(chǎn)品對改善皮膚干燥效果非常明顯，隨著時間的推進到第 28 天時，皮膚的含水量繼續(xù)得到持續(xù)的改善。皮膚彈性值越大越好，說明皮膚彈性越好，由下表可看出 7 天后，皮膚的彈性得到了明顯的改善，彈性變得越來越好并與基礎(chǔ)值之間有顯著差異性。光澤度等四個指標值，數(shù)據(jù)數(shù)值越少，說明改善越好。從上述數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，與基礎(chǔ)值相比，各項參數(shù)在第 7、14、28 天均有改善，與基礎(chǔ)值之間有顯著差異性( 表現(xiàn)在各項數(shù)值隨時間推移的下降趨勢)。375表 6 皮膚美容效果時間皮膚含水量皮膚彈性

48、光澤度粗糙度/光膚色均勻度細紋改善（%）滑度(美白)使用前-基礎(chǔ)30.1±3.50.70±0.214.55±0.643.74±0.474.81±0.515.16±0.67值- 11 -1h7天14 天28 天48.3±5.5*58.6±4.3*59.7±3.6*47.5±6.3*0.69±0.190.74±0.13*0.79±0.14*0.80±0.23*4.55±0.553.68±0.38*3.18±0.40*3.02

49、77;0.29*3.72±0.323.19±0.41*2.85±0.29*2.79±0.31*4.80±0.434.35±0.534.12±0.424.01±0.39*5.10±0.564.84±0.534.56±0.494.13±0.56*注：*與基礎(chǔ)值相比，P0.01。通過實驗發(fā)現(xiàn)，酸性二氧化氯溶液對皮膚具有明顯的年輕化作用。其過程中發(fā)現(xiàn)有脫皮380385和刺痛的現(xiàn)象，說明清除衰老細胞作用明顯，也是皮膚年輕化的主要過程。6 癌癥與衰老的關(guān)系根據(jù)癌癥和年齡的關(guān)系可以確定癌癥和衰老是同步的，所以他們之間一定有著緊密的聯(lián)系。從細胞層面來理解，衰老的九大特征和癌癥的特征