(樂沙定)晚期大腸癌肝轉(zhuǎn)移培訓(xùn)幻燈RTD

1、1讓讓 更更 多多 生生 命命 重重 現(xiàn)現(xiàn) 光光 彩彩A Brighter Perspective For More Patients樂沙定樂沙定新一代鉑類化療藥新一代鉑類化療藥創(chuàng)造結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者創(chuàng)造結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者長期生存的希望長期生存的希望-含樂沙定含樂沙定的的FOLFOX方案方案循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證2全球每年全球每年940,000 新發(fā)新發(fā)CRC病例病例50% 以上伴有肝轉(zhuǎn)移以上伴有肝轉(zhuǎn)移超過半數(shù)的晚期結(jié)直腸癌病人發(fā)生肝轉(zhuǎn)移超過半數(shù)的晚期結(jié)直腸癌病人發(fā)生肝轉(zhuǎn)移Find new data source?循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證3Stangl R et al. La

2、ncet 1994;343:1404101.00.80.60.40.200123456生存概率生存概率%診斷后的時間診斷后的時間切除切除 (n=340)局部化療局部化療 (n=123)全身化療全身化療 (n=70)無治療無治療 (n=484)肝轉(zhuǎn)移灶切除患者可獲得長期的生存肝轉(zhuǎn)移灶切除患者可獲得長期的生存年年循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證4結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移可切除可切除 10-20%不能切除不能切除 80-90%絕大部分肝轉(zhuǎn)移患者是初始不能切除絕大部分肝轉(zhuǎn)移患者是初始不能切除手術(shù)手術(shù)化療化療五年生存率五年生存率30-40%5年生存率年生存率1-2%循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證5

3、新輔助化療能將肝轉(zhuǎn)移由不可手術(shù)新輔助化療能將肝轉(zhuǎn)移由不可手術(shù)轉(zhuǎn)化成可手術(shù)嗎？轉(zhuǎn)化成可手術(shù)嗎？循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證6可以！可以！Paul Brousse 醫(yī)院醫(yī)院 - 2047 例患者例患者 (4，1988 12，2003)無法切除無法切除開始無法切除開始無法切除可切除可切除化療化療 : 1512 (74%)14%86%28%72%切除切除 : 740循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證7初始不能手術(shù)肝轉(zhuǎn)移患者初始不能手術(shù)肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化療的考慮終點(diǎn)新輔助化療的考慮終點(diǎn)n化療使病灶變?yōu)榭汕谐熓共≡钭優(yōu)榭汕谐?是否選擇最高RR的化療方案，使切除率最大化？n終點(diǎn)終點(diǎn) PFS是主要療效終

4、點(diǎn)（ECMTG，2007） 次要終點(diǎn) 肝臟毒性肝臟毒性 緩解率緩解率 所有病情都可以達(dá)到所有病情都可以達(dá)到R0切除切除n生物治療是否必要？生物治療是否必要？ 毒性是否可以接受？RR是否顯著提高并增加切除率？EUROPEAN JOURAL OF CANCER, 43(2007):2037-2045循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證8哪個方案是最佳選擇？哪個方案是最佳選擇？nFOLFOXnFOLFOXIRInFOLFIRInFOLFOX/FOLFIRI + 西妥昔單抗西妥昔單抗nFOLFOX/FOLFIRI + 貝伐單抗貝伐單抗循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證9含樂沙定含樂沙定的的FOLFOX方案方

5、案循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證10其中其中58例患者：肉眼完全切除例患者：肉眼完全切除74例未手術(shù)病人例未手術(shù)病人Giacchetti et al (1999)時間時間 (年年)病人病人 (%)100080604020012345678977例接受二次手術(shù)病人例接受二次手術(shù)病人151例例初期無法手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者初期無法手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者治愈的機(jī)會治愈的機(jī)會含含樂沙定樂沙定的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得二次手術(shù)，創(chuàng)造治愈機(jī)會獲得二次手術(shù)，創(chuàng)造治愈機(jī)會循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證11研究研究GiachettiGiachetti1 1 Giachetti

6、Giachetti2 2 Adam Adam3 3 Alberts Alberts4 4 Tournigand Tournigand5 5 可切除的病人可切除的病人(%)(%) 51 32 13.6 41 22 51 32 13.6 41 22 完全切除（）完全切除（） 38 21 6.3 33.3 13 38 21 6.3 33.3 13* *5-5-年生存年生存(%)(%) 50 35 50 35 中位中位 OSOS（月）（月） 48(25-71)48(25-71) 31.4 (20.4-34.8) 31.4 (20.4-34.8) 47 47 1. Giacchetti et al. (

7、1999); 2. Giacchetti et al. (2000); 3. Adam et al. (2001); 4. Alberts et al. ASCO 2003; 5. Tournigand et al. (2004)* p=0,02/Folfiri (9%)含含樂沙定樂沙定的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得二次手術(shù)，創(chuàng)造治愈機(jī)會獲得二次手術(shù)，創(chuàng)造治愈機(jī)會循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證12含伊立替康的含伊立替康的FOLFIRI方案方案循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證13Tournigand 研究研究 (N=220)FOLFIRIFOLFIRI(一線一線二線二

8、線)(一線一線 二線二線)病人數(shù)病人數(shù)1116910981RR54%4%56%15%肝轉(zhuǎn)移切除肝轉(zhuǎn)移切除9% Tournigand et al., JCO 2004循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證14初始不能切除的肝轉(zhuǎn)移病人化療后的二初始不能切除的肝轉(zhuǎn)移病人化療后的二次切除率次切除率Oxaliplatin- basedAdam, 2001Giacchetti, 1999Alberts, 2003Tournigand, 2004Adam, 2004Irinotecan- basedPozzo, 2004Ducreux, 2003Tournigand, 2004701151421111439405

9、510914513621133331939%50%- - 33%- Chemotherapy Pts Surgery (%) 5-yr OS循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證15三藥聯(lián)合的效果怎么樣呢？三藥聯(lián)合的效果怎么樣呢？循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證16比較比較FOLFOXIRI與與FOLFIRI作為晚期結(jié)直作為晚期結(jié)直腸癌一線治療的腸癌一線治療的III期試驗(yàn)期試驗(yàn)FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P值值RR*（%）35600.0001CR+PR+SD*（%）6881R0切除（切除（%）（所有患者）（所有患者）6150.033R0切除（切除（%）（限于肝轉(zhuǎn)移）（限于肝轉(zhuǎn)

10、移）12360.017PFS（月）（月）6.99.80.0006OS（月）（月）16.7+22.60.032*外部審查；+67%二線FOLFOXFalcone et al., JCO 2007循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證17FOLFOXIRI是最好的方案嗎是最好的方案嗎?從緩解率上看似乎是，但是從緩解率上看似乎是，但是n類似的另外一個希臘試驗(yàn)沒有這么成功類似的另外一個希臘試驗(yàn)沒有這么成功（Souglakos, BJC 2006）；）；n伊立替康的肝臟毒性值得關(guān)注；伊立替康的肝臟毒性值得關(guān)注；n試驗(yàn)的樣本量相當(dāng)?。辉囼?yàn)的樣本量相當(dāng)?。谎C依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證18伊立替康化療對于肝臟安

11、全嗎？伊立替康化療對于肝臟安全嗎？循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證19伊立替康可引起嚴(yán)重的肝臟損害伊立替康可引起嚴(yán)重的肝臟損害N=406 回顧性研究回顧性研究1992年至年至2005年的肝轉(zhuǎn)年的肝轉(zhuǎn)移移CRC肝切除治療肝切除治療 用成熟的標(biāo)準(zhǔn)對無腫瘤的肝臟進(jìn)行病用成熟的標(biāo)準(zhǔn)對無腫瘤的肝臟進(jìn)行病理評估理評估: 脂肪變脂肪變 脂肪性肝炎脂肪性肝炎 肝竇受損肝竇受損無術(shù)前化療無術(shù)前化療 n=158; 38.9%有術(shù)前化療有術(shù)前化療 (n=248; 61.1%)中位時間中位時間=16周周 (范圍范圍270周周)1. 5-氟脲嘧啶氟脲嘧啶 (5-FU)/ 亞葉酸亞葉酸(LV) 單用單用: 15.5%2.

12、 依立替康依立替康 + 5-FU/LV: 23.1%3. 樂沙定樂沙定 + 5-FU/LV: 19.5%4. 其它治療其它治療: 3.0%Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 206520722072. .循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證20樂沙定化療可出現(xiàn)肝竇阻塞；樂沙定化療可出現(xiàn)肝竇阻塞；伊立替康化療可以引起嚴(yán)重的脂肪性肝炎伊立替康化療可以引起嚴(yán)重的脂肪性肝炎P0.001P0.001P0.001P0.0011.9%1.9%18.9%18.9%4.4%4.4%20.2%20.2%4.8%4.8%6.3%6.3%4.3%4.3%0 %0 %Vau

13、they J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 206520722072. .循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證21伊立替康導(dǎo)致的脂肪性肝炎能伊立替康導(dǎo)致的脂肪性肝炎能顯著增加術(shù)后顯著增加術(shù)后90天死亡率和術(shù)后肝臟衰竭天死亡率和術(shù)后肝臟衰竭14.7 %14.7 %* *5.8 %5.8 %* * *1.6 %1.6 %* *0 %0 %0.8 %0.8 %* * * * *p=0.01p=0.01* *p=0.001p=0.001Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 206520722072. .循證依據(jù)療效保證循證

14、依據(jù)療效保證22新輔助治療要考慮的重要問題：肝臟毒性新輔助治療要考慮的重要問題：肝臟毒性n伊立替康：會引起非酒精的脂肪性肝炎，增加肝切除術(shù)后的死亡率和肝功能衰竭-橙肝n樂沙定：肝竇阻塞綜合征，沒有表現(xiàn)出伴圍手術(shù)期死亡風(fēng)險升高-藍(lán)肝n為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者選擇術(shù)前化療時，必須考慮緩解率和毒性兩個因素含伊立替康的方案不夠安全，不是最佳選擇！含伊立替康的方案不夠安全，不是最佳選擇！循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證23聯(lián)合生物靶向藥物能否提高不可切聯(lián)合生物靶向藥物能否提高不可切除肝轉(zhuǎn)移的切除率呢？除肝轉(zhuǎn)移的切除率呢？循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證24貝伐單抗：近期的貝伐單抗：近期的III期試驗(yàn)期試驗(yàn)貝

15、伐單抗沒有提高緩解率貝伐單抗沒有提高緩解率方案方案緩解率緩解率參考參考FOLFOX36%OPUS，BokemeyerFOLFOX+西妥昔單抗西妥昔單抗46%FOLFIRI39%CRYSTAL，van Cutsem P=0.004；FOLFIRI+西妥昔單抗西妥昔單抗47%FOLFOX38%XELOX-1/NO16966 SaltzFOLFOX+貝伐單抗貝伐單抗38%FOLFIRI36%Falcone, P=0.001；FOLFOXIRI60%FOLFOX+貝伐單抗貝伐單抗41%PACCE；HechtFOLFOX，貝伐單抗，西妥昔單抗，貝伐單抗，西妥昔單抗39%CAPOX+貝伐單抗貝伐單抗44%

16、CAIRO2；PuntCAPOX，貝伐單抗，西妥昔單抗，貝伐單抗，西妥昔單抗44%循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證25西妥昔單抗：近期的西妥昔單抗：近期的III期試驗(yàn)期試驗(yàn)野生型野生型Kras加西妥昔單抗可提高加西妥昔單抗可提高RR方案方案緩解率緩解率參考參考FOLFOX37%OPUS，Bokemeyer 2008; P=0.01FOLFOX+西妥昔單抗西妥昔單抗61%FOLFIRI43%CRYSTAL，Van Cutsem 2008; P=0.0025；FOLFIRI+西妥昔單抗西妥昔單抗61%循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證26OPUS and Crystal 肝轉(zhuǎn)移切除率肝轉(zhuǎn)移切除率p=

17、0.0034*odds ratio 3.0 95% CI: 1.4 - 6.5循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證27不可切除肝轉(zhuǎn)移新輔助化療的不可切除肝轉(zhuǎn)移新輔助化療的最佳化療方案是什么最佳化療方案是什么?n Kras狀態(tài)未知或突變型的患者狀態(tài)未知或突變型的患者nFOLFOX是標(biāo)準(zhǔn)治療；nFOLFOXIRI的選擇有效，但不安全，不建議使用；nFOLFOX+貝伐單抗安全，但既不提高緩解率，也不提高可切除率；n野生型野生型Kras的患者的患者nFOLFOX或FOLFIRI+西妥昔單抗提高可切除率；n由于安全性問題，不建議使用含伊立替康的方案；FOLFOX是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是最佳新輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案

18、，是最佳新輔助化療方案，是病人長期生存的保障！方案，是病人長期生存的保障！循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證28可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證29EPOC: 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)隨隨機(jī)機(jī)分分組組SurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 個周期個周期(3個月個月)N=3646 個周期個周期(3個月個月)主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): PFS次要終點(diǎn)次要終點(diǎn): 安全性安全性循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證30EPOC: 中期結(jié)果中期結(jié)果ASCO 2005安全性數(shù)據(jù)證明安全性數(shù)據(jù)證明, 圍手術(shù)圍手術(shù)FOLFOX的毒性可以接受的毒性可以接受術(shù)中

19、和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可以接受術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可以接受ASCO 2006術(shù)前化療使腫瘤直徑平均相對降低術(shù)前化療使腫瘤直徑平均相對降低30%縮小中位數(shù)縮小中位數(shù)13 mm FOLFOX組和無化療組相比，兩組的腫瘤大小有顯著差異組和無化療組相比，兩組的腫瘤大小有顯著差異 33.5 mm 比比 45 mm病灶的大小是手術(shù)時的一個生存預(yù)后因素，因此術(shù)前采用病灶的大小是手術(shù)時的一個生存預(yù)后因素，因此術(shù)前采用FOLFOX4化療有望能夠改善生存化療有望能夠改善生存2006ASCO, ab.3500循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證31開始術(shù)后化療開始術(shù)后化療 115EPOC: 試驗(yàn)流程試驗(yàn)流程知情同意知

20、情同意隨機(jī)分組隨機(jī)分組: 364術(shù)前術(shù)后化療術(shù)前術(shù)后化療182手術(shù)手術(shù)182不合格不合格1111開始術(shù)前開始術(shù)前 化療化療 171切除切除 152切除切除151影像學(xué)檢查顯示可切除影像學(xué)檢查顯示可切除手術(shù)時診斷可切除手術(shù)時診斷可切除Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5.循證依據(jù)療效保證循證依據(jù)療效保證32EPOC: 結(jié)果結(jié)果化療患者數(shù)化療患者數(shù)N 手術(shù)患者手術(shù)患者數(shù)數(shù)N 3年年P(guān)FS的絕對的絕對差異差異, % 危險比危險比 (可信區(qū)間可信區(qū)間)P值值所有患者所有患者182182+7.2% (28.1% 至至 35.4%)0.79(0.62-1.02)P=0.058所有可評價患者所有可評價患者171171+8.1% (28.1% 至至 36.2%)0.77 (0.60-1.00)P=0.041所有手術(shù)切除患者所有手術(shù)切除患者151152+9.2% (33.2% 至至 42.4%)0.73(0.55-0.97)P=0.025Nordlinger et al. ASC