糖尿病患者血糖波動的臨床意義和治療策略

1、糖尿病患者血糖波動的臨床意義和治療策略Yellow CCIPP-HI-CN-1035目錄什么是血糖波動血糖波動的原因血糖波動的評估血糖波動的危害如何避免血糖波動血糖波動的概念彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學報2011；24（3）：173-176楊文英等，中國實用內(nèi)科雜志2009；29（8）：759-760 血糖波動是指體內(nèi)血糖在高峰和低谷之間波動的不穩(wěn)定狀態(tài)，是人體為適應環(huán)境在體內(nèi)精密的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)下的一種生理反應。 正常人群血糖變化受多種因素影響，但在神經(jīng)內(nèi)分泌及肝臟的精密調(diào)整下，空腹血糖、餐后血糖的變異幅度很小。 空腹血糖通常為3.9-5.6mmol/L。血糖一般在餐后10分鐘左右開始上升，1

2、h左右達峰值，但幾乎不超過7.8 mmol/L, 23h內(nèi)回復到餐前水平。 全天血糖最高點多見于早餐后1h；凌晨2:00-3:00胃腸道已沒有碳水化合物而且體內(nèi)各種升糖激素又都處于低水平，所以血糖達到低谷。黎明前因升糖激素的分泌，肝糖輸出又形成一個小的高峰。 一日內(nèi)的血糖波動幅度小于23 mmol/L,頻率為每日5次。日間血糖波動幅度一般在0.8 mmol/L 以內(nèi)。糖尿病患者血糖波動特點楊文英等，中國實用內(nèi)科雜志2009；29（8）：759-760王堯等，現(xiàn)代醫(yī)學2010，Apr；38（2）：200-203 對于胰島功能衰竭的T1DM和T2DM患者，血糖波動明顯，且容易發(fā)生低血糖反應。 糖調(diào)

3、節(jié)異常者和糖尿病患者，隨著胰島素抵抗和胰島細胞功能受損的加重，血糖水平逐漸增高，波動幅度逐漸加大，主要表現(xiàn)為：整體血糖水平升高；日內(nèi)及日間血糖波動幅度明顯增大。分別可達6 mmol/L和2 mmol/L，是正常糖調(diào)節(jié)人群的3倍和2.5倍。餐后急性高血糖狀態(tài)由于早相胰島素分泌缺失，肝糖輸出增加，肌肉對葡萄糖的攝取減少，使得T2DM患者餐后血糖過度升高并持續(xù)較長時間，伴血糖尖峰的延遲。目錄什么是血糖波動血糖波動的原因血糖波動的評估血糖波動的危害如何避免血糖波動血糖波動的原因陸菊明等，國外醫(yī)學內(nèi)分泌分冊2005，25（3）：169-173u 在糖調(diào)節(jié)異常人群中： 隨著胰島素抵抗和胰島細胞功能受損的加

4、重，血糖水平逐漸升高； 非同一天測定的FPG、餐后血糖的變異度增加，同一天24h血糖曲線的波動幅度也逐漸增加，多數(shù)表現(xiàn)在餐后血糖上升幅度明顯增加，曲線陡直。u DM患者中，血糖波動性增高的危險因素包括： 年齡偏大； 體型偏瘦； FPG偏高； 治療依從性較差等目錄什么是血糖波動血糖波動的原因血糖波動的評估血糖波動的危害如何避免血糖波動血糖波動的評估彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學報2011；24（3）：173-176血糖波動的參數(shù)很多，目前一般從4個方面評估血糖波動，即：u 日內(nèi)血糖波動u 日間血糖波動u 進餐相關性血糖波動u 嚴重低血糖現(xiàn)象血糖波動的不同模式Diabetes May 2013 vol.

5、62 no. 5 1405-14083種不同的血糖波動模式。實線：假設的血糖波動；深色虛線：更快的波動頻率；淺色虛線：原來的血糖波動模式下，同樣的頻率，更大的波幅。請注意這三種模式的血糖平均值是一樣的，曲線下面積也是一樣的。日內(nèi)血糖波動彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學報2011；24（3）：173-176評估指標包括：全天血糖水平的標準差（SDBG），平均血糖波動幅度（MAGE），最大血糖波動幅度（LAGE）、血糖值在設定范圍的時間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布及平均值等。最常用的指標是SDBG和MAGE。u SDBG：代表日內(nèi)所有血糖測定值偏離平均血糖的程度，反映血糖的離散特征，是估測血糖穩(wěn)定性的簡易參

6、數(shù)。但其無法區(qū)別主要的和細小的血糖波動，無法分析血糖波動的頻率。正常參考值1.4 mmol/L.u MAGE: 是統(tǒng)計日內(nèi)波動幅度大于設定值（一般設定為1個標準差）的血糖波動，以波動峰值到谷值的方向計算其波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值。它可以不依賴于血糖的整體水平真正反映血糖波動的程度而不是離散特征，目前被認為是評估日內(nèi)血糖波動的“金標準”，正常參考值3.4 mmol/L.日間血糖波動彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學報2011；24（3）：173-176u空腹血糖變異系數(shù)（FPG-CV）：日間空腹血糖測定值偏離平均血糖的程度。其優(yōu)點在于可以消除血糖平均水平不同對變異程度比較的影響。u日間血

7、糖平均絕對差（MODD）：連續(xù)2天血糖譜相匹配血糖絕對差的均值。它不依賴日內(nèi)血糖的波動程度，可精確評估日間血糖波動。正常參考值1.4 mmol/L進餐相關性血糖波動彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學報2011；24（3）：173-176評估指標包括：u餐后血糖最高值；u達峰時間(t)；u餐后血糖波動幅度（PPGE）；u達峰1h后血糖的下降百分比（BR）；u餐后血糖波動時間；u日三餐血糖峰值均值；u餐后血糖曲線下面積增值（IAUC）可綜合評估餐后血糖的狀況嚴重低血糖現(xiàn)象彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學報2011；24（3）：173-176評估指標包括：u最低血糖值；u低血糖發(fā)生頻率；u低血糖持續(xù)時間百分比；u低血糖指

8、數(shù)；可綜合分析嚴重低血糖發(fā)生的頻率和程度目錄什么是血糖波動血糖波動的原因血糖波動的評估血糖波動的危害如何避免血糖波動約一半以上老年糖尿病患者的血糖波動較大50.4%59.0%53.5%64.0%43.5%59.7%0102030405060708090100異常異常MAGE異常異常SDBG60-70歲歲(n=117)70-80歲歲(n=86)80歲歲(n=134)不同年齡的老年T2DM患者異常血糖波動檢出率(%)MAGE，平均血糖波動幅度，正常標準為3.9 mmol/LSDBG，血糖標準差，正常標準為1.4 mmol/L一項回顧性調(diào)查研究，納入337例2007年1月-2011年1月期間行動態(tài)血

9、糖監(jiān)測的老年T2DM患者方福生,老年2型糖尿病血糖波動的臨床特征及控制目標的初步探討,解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進修學院博士學位論文血糖波動：高血糖所致糖尿病并發(fā)癥的主要危險因素之一血糖波動血糖波動(MAGE)激活氧化應激激活氧化應激激活激活氧化應激氧化應激PPGHbA1cFPG7%風險風險糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥風險風險Monnier L, et al. Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S150-4.血糖波動與糖尿病并發(fā)癥的關系彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學報2011；24（3）：173-176血糖波動增大與下列DM并發(fā)癥相關：心血管疾病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

10、血糖波動的致病機制彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學報2011；24（3）：173-176 血管內(nèi)皮損傷 氧化應激 炎癥反應 其他增加腎小管細胞的增生、膠原的合成、以及轉(zhuǎn)移生長因子1、血小板生長因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3等細胞因子的產(chǎn)生，影響DM并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。血糖波動 vs 持續(xù)高血糖Diabetes May 2013 vol. 62 no. 5 1405-1408兩個假設的患者情況：這2個患者的血糖平均數(shù)和SD是一樣的。但是兩人的血糖波動顯著不同。血糖波動增加氧化應激標志物JAMA.2006;295:1681-1687.r=0.86 P0.001MAGE, mg/dl2040608010012

11、01401600200400600800100001200尿尿 排泄速率 8-isoPGF2（pg/mg ） 肌肌酐酐血糖波動的危害大于持續(xù)慢性高血糖的危害JAMA 2006, 295:16811687.MAGE：平均血糖波動幅度AUCpp：餐后血糖增量曲線下面積8-iso 前列腺素 F 2 分泌率，是一個氧化應激的指標根據(jù)8-iso 前列腺素 F 2 分泌率來看血糖控制指標的獨立效應血糖波動顯著影響T2DM患者血糖水平血糖波動越大，HbA1c水平可能越高 一項橫斷面研究，納入291例接受飲食、口服降糖藥或胰島素治療的老年男性2型糖尿病患者(年齡60歲)，接受24小時動態(tài)血糖監(jiān)測Fang FS

12、, et al. Intern Med. 2012;51(22):3109-13. ADVANCE亞組研究隨訪間血糖波動增加心血管事件和死亡風險Diabetes Care 2014;37:23592365大血管和微血管事件復合終點HR(95%CI)：1.05(1.01-1.09)；P=0.01HR(95%CI)SD-HbA1c十分位大血管事件HR(95%CI)：1.06(1.01-1.12)；P=0.02微血管事件HR(95%CI)：1.04(0.99-1.09)；P=0.10全因死亡HR(95%CI)：1.11(1.04-1.17)；P0.001血糖波動和低血糖與重癥患者死亡率的增加獨立相關

13、國際多中心隊列研究Krinsley et al. Critical Care 2013, 17:R37危重癥患者血糖波動與死亡率的關系血糖波動影響糖尿病患者生存率M Muggeo, G Zoppini, et al. Diabetes Care 2000; 23: 45-50.血糖波動對死亡率的影響大于單純高血糖血糖變異是心血管事件病死率的預測因子0.50.60.70.80.91.0012345678910隨訪年份生存可能I. torrileII. torrileIII. torrileP0.001I組：18.7%血糖變異(%)血糖波動可以預測低血糖發(fā)生Therapeutics. Novemb

14、er 2012, 14(11): 1008-1012.日內(nèi)血糖變異度是與低血糖最相關的指標，相關性40%目錄什么是血糖波動血糖波動的原因血糖波動的評估血糖波動的危害如何避免血糖波動餐后血糖波動先于基礎血糖上升出現(xiàn)Diabetes Metab Res Rev 2009, 25:393402.29治療策略：糖四角原則 治療策略應將以下4項均作為目標11.劉超等，糖尿病的胰島素治療2014年4月第一版；2劉超等，中國實用內(nèi)科雜志，2007;27:(15):1174HbA1cPPGFPG血糖波幅最理想的血糖控制不僅要血糖與A1c達標，更要注意減輕糖尿病患者的血糖波動，真正做到“優(yōu)質(zhì)達標”，將糖尿病并發(fā)

15、癥的發(fā)生風險降到最低。2血糖波動的優(yōu)化控制彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學報2011；24（3）：173-176u血糖控制兼顧HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和血糖波動；u加強血糖監(jiān)測；u改善生活方式與合理膳食；u確定合適的降糖目標；u合理選擇降糖藥物有效減少血糖波動，防止低血糖平穩(wěn)降糖的關鍵與下列胰島素相比，優(yōu)泌樂50更好的減少血糖波動和低血糖優(yōu)泌樂50顯著降低血糖波動和低血糖風險泌樂50，含有50%的速效胰島素成分，可以有效降低2型糖尿病患者的餐后血糖增幅，同時顯著改善與低血糖相關的血糖波動各參數(shù)，從而更好的減少血糖波動和低血糖風險，以提高患者的降糖安全性優(yōu) Vs. 基礎胰島素 Vs. 人胰島素70/

16、30 Vs.人胰島素50/50 Vs.低預混胰島素類似物優(yōu)泌樂50有效降低T2DM患者的多種血糖波動參數(shù)探討優(yōu)泌樂50與甘精胰島素對血糖波動影響的研究與甘精相比，優(yōu)泌樂50更好的改善血糖控制Hirsch et al. Endocr Pract 2009;15(4):343-8.治療達標空腹血糖6.7mmol/L餐后血糖8.0mmol/L隨機分為兩組治療24周優(yōu)泌樂50TID+Met甘精QD+Met315例血糖控制不佳的T2DM既往口服藥和/或胰島素治療年齡：35-75歲HbA1c：6.5%11.0%多中心、隨機、開放、平行研究-0.72-0.35-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0

17、.20優(yōu)必樂50TID甘精胰島素QDHbA1c自基線的變化（%）P0.0001優(yōu)泌樂50TID與甘精相比，優(yōu)泌樂50顯著降低各血糖波動參數(shù)Hirsch et al. Endocr Pract 2009;15(4):343-8.SD、CV、M值、MAGE和J指標均顯示優(yōu)泌樂50組血糖波動更小參數(shù)甘精胰島素 + Met優(yōu)泌樂50 + MetP值 SD42.7 (39.445.9)35.0 (32.437.5) 0.001CV26.7 (25.128.3)23.8 (22.325.3)0.003M值(80)43.5 (37.649.4)31.5 (28.134.9) 0.001MAGE85.2 (7

18、8.492.0)72.4 (66.678.2)0.003J指數(shù)42.6 (38.746.6)34.2 (31.236.5) 0.001Met=二甲雙胍；SD=平均每日血糖的標準偏差；CV=變異系數(shù)M值(80)=應用“80 mg/dL”參考值的M值；MAGE=平均血糖波動幅度；NS=不顯著與人70/30比，優(yōu)泌樂50 顯著減少餐后血糖波動Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193. 治療12周后，餐后血糖波動幅度自基線的變化 6個月、單中心、前瞻性、隨機開放、交叉研究既往優(yōu)泌林70/30 bid 治療，隨機分為優(yōu)泌樂50TID 或 優(yōu)

19、泌林70/30BID主要終點：平均血糖水平變化 次要終點：HbA1c、 7點BG 水平和低血糖早餐后-2.5-2.0-1.0-0.500.5Mix5070/30午餐后晚餐后p0.001p0.001p=NSN=35 2型糖尿病患者血糖波動 (mmol/L)與人50/50比，優(yōu)泌樂50顯著減少餐后血糖波動Gao Y et al. IJCP 2008; 6, 9:1344-51. N=117N=116N=120*p0.001 LM50 vs HI50臨床實踐低預混轉(zhuǎn)為樂50后，晚餐后、睡前血糖增幅明顯減小Tanaka M et al. The Journal of International Med

20、ical , 2010,38:674-680p 研究目的：評價優(yōu)泌樂50對晝夜血糖波動和餐后血糖的影響p 研究方法：既往：人胰島素70/30、門冬胰島素70/30或賴脯胰島素25/75 BID治療轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50BID方案評價晝夜血糖波動和餐后血糖控制情況p 入組標準：治療方案：門冬胰島素70/30 ， 預混人胰島素30/70 ，賴脯胰島素75/25HbA1c 7.0% *與轉(zhuǎn)換前相比 P0.05* 與轉(zhuǎn)換前相比P0.01相較晚餐前血糖改變量（mg/dl） 晚餐后睡前低預混轉(zhuǎn)為樂50后，血糖波動范圍明顯減小Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680低預混轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50治療過程中，沒有觀察到低血糖假定清晨空腹血糖為0與空腹血糖的差值 (mg/dl)早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前 轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50前 轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50后轉(zhuǎn)為樂50前的血糖波動范圍轉(zhuǎn)為樂50后的血糖波動范圍 * P0.05