凝血與抗凝藥物的新視點(diǎn)

1、Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428動(dòng)脈血栓：動(dòng)脈血栓：血流速度快，更依賴血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血血小板的作用，因此治療以抗血小板為主小板為主靜脈血栓：靜脈血栓：血流速度慢，對血小血流速度慢，對血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。推薦抗血小板治療。附壁血栓：附壁血栓：（心房心室中）血栓（心房心室中）血栓較大比較復(fù)雜較大比較復(fù)雜未形成血栓時(shí)危險(xiǎn)度低，以預(yù)未形成血栓時(shí)危險(xiǎn)度

2、低，以預(yù)防為主，治療以抗血小板為主防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時(shí)危險(xiǎn)度高，治療已形成血栓時(shí)危險(xiǎn)度高，治療以抗凝血因子為主要措施以抗凝血因子為主要措施Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTR

3、Y.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918 Douglas B.Cines.Chest 198

4、6;89;420-426Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New Engl

5、and Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832抗凝與肝素引起的血小板減少癥（HIT） HIT/HITTSHIT定義HIT(HepaeinInduced Thrombocytopenia)是一種免

6、疫介導(dǎo)的疾病,臨床表現(xiàn)為使用肝素后血小板數(shù)量的減少 ，有明顯地致殘率和致死率p使用肝素的患者HIT確診率為1.5% - 3%p以肝素治療為主的住院患者發(fā)病率超過50%。 N Engl J Med 1995;332:1330-5HIT相關(guān)名詞v肝素引起的血小板減少 (HIT) 也稱為 II 型HIT, 白色血塊癥候群和肝素并發(fā)的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopenia HAT)肝素”引起”血小板減少已有肯定的證據(jù)(即可以檢測出依賴肝素的抗體)v非免疫性肝素并發(fā)的血小板減少 (非免疫性HAT) 也稱為 I 型HIT, HAT沒有依賴肝素的抗體可能有其他因素能

7、引起血小板減少HIT發(fā)生的相關(guān)因素 q與肝素來源相關(guān)牛肺: 1.9% to 30.8%*豬小腸: 1.3% to 8%*全劑量肝素注射 : 0% to 30%*q 美國HIT發(fā)生率q每年有近1200萬的美國人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成形術(shù)而接受肝素治療。q這1200萬人當(dāng)中，有36萬人將出現(xiàn)HIT，其中可能有12萬人會(huì)出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風(fēng)、截肢或死亡），而有3萬6千人可能會(huì)死亡。N Engl J Med 1995;332:1330-5HIT臨床分型I型：早期 (4天以內(nèi)) 血小板計(jì)數(shù)輕度下降 (罕見 50%)，通常血小板計(jì)數(shù)在50 80109 /L之間。由免疫反應(yīng)引起（典型的抗體是IgG

8、）不受給藥劑量及途徑的影響，有皮損很少出現(xiàn)出血 有可能導(dǎo)致危及生命的血栓綜合癥（HITTS）N Engl J Med 1995;332:1330-5分型HIT-I HIT-II發(fā)生時(shí)間肝素治療后1-4天肝素治療后5-14天血小板計(jì)數(shù)輕度降低，常150109/L，罕見100109/L基線水平下降30-50%，常100109/L 發(fā)生率10-20%1-3%病因?qū)W不明免疫介導(dǎo)臨床結(jié)果良性、自限性可引起嚴(yán)重的威脅生命的動(dòng)脈和靜脈血栓形成 通常所說的通常所說的HIT是指的是指的HIT- 肝素誘導(dǎo)的血小板減少及血栓癥（HITTS）qHITTS（Heparin Induced Thrombocytopeni

9、a throbosis Syndrome)主要特點(diǎn)是致殘性或致死性的靜脈或動(dòng)脈血栓形成，據(jù)報(bào)道死亡率加上主要致殘率達(dá)25%-37%q常見的血栓為深部靜脈血栓、肺栓塞、腦血栓形成q動(dòng)脈血栓發(fā)生率高低依次為下肢、腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Thromb Haemost 1993;70:554-61HITTS治療：v2008年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)布的HIT治療及預(yù)防指南第8版，v目前推薦使用的抗凝藥物有以下5種：v達(dá)那肝素(1B)、來匹盧定(1C)、阿加曲班(1C)、v磺達(dá)肝癸鈉(2C)、比伐盧定(2C)。同時(shí)，

10、由于香豆素類抗凝劑(如華法林)應(yīng)用的早期可導(dǎo)致維生素K依賴蛋白C的耗竭，加重高凝狀態(tài)，可導(dǎo)致皮膚、肢體壞疽的 形成，故應(yīng)避免在HIT早期使用該類藥物5 。 在有HIT危險(xiǎn)的患者中行PCI時(shí)阿加曲班劑量指南開始的劑量1.350g/kg推注35分鐘（在PCI開始前15分鐘）2.保持輸注25g/kg/分鐘3.在滴注后10分鐘測ACT4.在10-15分鐘可達(dá)治療所需ACT值劑量調(diào)整1.若ACT450秒將輸注劑量減到15g/kg/分鐘3.再調(diào)整劑量10分鐘后測ACT以證實(shí)達(dá)到治療范圍肝素-誘導(dǎo)血小板減少癥: 處理避免預(yù)防性輸入血小板避免預(yù)防性輸入血小板 急性急性HIT治療時(shí)，治療時(shí)，華法林華法林為禁忌癥

11、為禁忌癥急性急性HIT時(shí)使用時(shí)使用華法林華法林會(huì)導(dǎo)致四肢靜脈壞會(huì)導(dǎo)致四肢靜脈壞疽疽 HIT的治療第七屆ACCP抗血栓和溶栓治療循證指南治療策略建議逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑抗凝作用對于已應(yīng)用維生素K拮抗劑被診斷為HIT的患者,建議用維生素K(Grade 2C)LMWH與HIT對于強(qiáng)度疑診HIT的患者,不論是否并發(fā)血栓形成,建議不用LMWH(Grade 1C+)HIT預(yù)防性輸注血小板對強(qiáng)度疑診或確診的HIT患者沒有出現(xiàn)明顯出血時(shí),建議不給予預(yù)防性輸注血小板l商品名:達(dá)貝l有效成分：阿加曲班l(xiāng)劑 型:注射劑l規(guī) 格:每支安瓿20ml:10mg達(dá)貝（達(dá)貝（阿加曲班）的簡介：的簡介：抗凝藥物：小分子直接凝血酶

12、抑制劑抗凝藥物：小分子直接凝血酶抑制劑 小分子直接凝血酶抑制劑小分子直接凝血酶抑制劑20052005年年,CFDA,CFDA批準(zhǔn)上市，商品名批準(zhǔn)上市，商品名“達(dá)貝達(dá)貝”急性腦血栓形成、周圍動(dòng)脈閉塞癥、動(dòng)脈血栓、急性腦血栓形成、周圍動(dòng)脈閉塞癥、動(dòng)脈血栓、ATAT缺乏患者血液透析的抗凝治療等缺乏患者血液透析的抗凝治療等5 5個(gè)適應(yīng)癥個(gè)適應(yīng)癥型型HITHIT患者的血栓形成的預(yù)防和治療患者的血栓形成的預(yù)防和治療存在存在HITHIT風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行PCIPCI的抗凝治療的抗凝治療急性腦血栓形成、慢性動(dòng)脈閉塞癥急性腦血栓形成、慢性動(dòng)脈閉塞癥阿加曲班阿加曲班日日 本本韓韓 國國美美 國國中中 國

13、國l相對分子量小，僅為527Dl左旋精氨酸衍生物，對凝血酶具有高度親和性l化學(xué)合成藥物，無免疫原性，不引起變態(tài)反應(yīng)，安全性高l效價(jià)恒定，在用藥過程當(dāng)中無需劑量調(diào)整阿加曲班的化學(xué)性質(zhì)：阿加曲班的化學(xué)性質(zhì)：1. 1.半衰期短，半衰期短，清除半衰期清除半衰期393951min51min2 2. .停藥后短期停藥后短期內(nèi)內(nèi)aPTTaPTT或或ACTACT即可恢復(fù)即可恢復(fù)1. 1.靜脈給藥后靜脈給藥后1 13h3h可達(dá)穩(wěn)態(tài)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度血藥濃度1. 1.肝臟代謝肝臟代謝2. 2.不受腎功能不受腎功能影響影響3. 3.肝功能不全肝功能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測并適當(dāng)減量并適當(dāng)減量 血藥濃度血藥濃度半衰期半衰期代代 謝謝阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分子肝素低分子肝素分子量分子量527527120001200050005000作用方式作用方式直接直接不依賴不依賴ATIIIATIII間接間接依賴依賴ATIIIATIII間接間接依賴依賴ATIIIATIII作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶XaXa因子因子凝血酶（次）凝血酶（次）XaXa因子（主）因子（主）來源來源化學(xué)合成化學(xué)合成人工提取人工提取提取后加工提取后加工免疫原性免疫原性無無有有有有半衰期半衰期45min45min與劑量