MICU-免疫妥協(xié)患者

1、免疫妥協(xié)患者中的IFI念珠菌感染和曲霉菌感染在重癥患者中的現(xiàn)狀真菌是重癥患者感染的重要病原菌1、2 一項(xiàng)國(guó)際單日ICU感染流行病學(xué)的研究顯示，在入住ICU的患者中約有51%的患者被考慮為感染2 約70%的患者獲得微生物學(xué)的培養(yǎng)，17%罹患念珠菌感染，1.4%罹患曲霉菌感染251% ICU患者罹患感染17%念珠菌感染1.4%曲霉菌感染1.Eggimann P, et al. Lancet 2003;3:685-702. 2.Vincent J-L, et al. JAMA 2009;302:2323-2329. 念珠菌血流感染是ICU患者中最常見(jiàn)的IFIl 念珠菌是ICU患者IFI的主要致病病原

2、菌，血流感染是患者真菌主要的分離部位 383%16%1%念珠菌霉菌隱球菌86%9%2%0%2% 1%血流感染腹腔感染胸膜炎中樞神經(jīng)感染靜脈導(dǎo)管人工血管3. Anna Maria Tortorano ,Mycoses 55, 7379SCOPE 研究顯示念珠菌成為BSI第四大病原菌44.Wisplinghoff H, et al. Cin Infect Dis 2004;39:30917病原菌病原菌發(fā)發(fā)病率病率 (%)死亡率死亡率 %(非非ICU患者患者)凝固酶陰性球菌35.925.7 (13.8)金黃色葡萄球菌16.834.4 (18.9)念珠菌屬10.147.1 (29)腸球菌屬.9.843

3、 (24)銅綠假單胞菌4.747.9 (27.6)腸桿菌4.732.5 (18)克雷伯菌屬4.037.4 (27.3)大腸埃希菌3.733.9 (16.9)SCOPE研究涉及全美 49家醫(yī)院，24179例血流感染患者，歷史7年（1995-2002年）中國(guó)ICU念珠菌血癥流行病學(xué)-CHINA SCAN5全國(guó)涉及67家大型教學(xué)醫(yī)院時(shí)間跨度： 2009年11月-2011年4月患者入選標(biāo)準(zhǔn)大于18周歲并符合以下至少一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌體液通過(guò)病理，細(xì)胞學(xué)和微生物方法檢出酵母菌至少一份外周血念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性 無(wú)菌體液念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac

4、/dkt083白色念珠菌和近平滑念珠菌是最常見(jiàn)的致病真菌5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083在所有306位患者中有224位患者獲得了微生物的結(jié)果（由于法規(guī)限制，并非所有標(biāo)本都寄至中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行確認(rèn)）白色念珠菌為最常見(jiàn)致病病原菌(41.8%) ，其次分別為近平滑念珠菌(23.8%) ，熱帶念珠菌(17.6%)和光滑念珠菌(12.3%)致病菌株的分布藥物的敏感性23.8白色念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌白色念珠菌0102030405060708090100氟康唑伏立康唑卡泊芬凈伊曲康唑0102030405060708090

5、100氟康唑伏立康唑卡泊芬凈伊曲康唑光滑念珠菌侵入性操作/留置導(dǎo)管是ICI的重要因素5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083診斷為ICI的患者近期有侵入性操作的病史（侵入性呼吸機(jī)，導(dǎo)尿管和CVC）和抗生素病史（治療的中位值為：10天）ICI患者合并原發(fā)疾病免疫抑制侵入性操作抗生素應(yīng)用免疫抑制 免疫抑制治療 HIV感染中性粒細(xì)胞缺乏留置導(dǎo)管 中心靜脈置管 導(dǎo)尿管 引流管 動(dòng)脈留置侵入性機(jī)械通氣全腸外營(yíng)養(yǎng)手術(shù) 腹部手術(shù)抗生素治療 頭孢菌素類(lèi) 碳?xì)涿赶?青霉素 氨基糖苷 喹諾酮 2藥聯(lián)合 單藥治療EPIC研究：ICU真菌感染那患者伴隨高死亡率一項(xiàng)

6、涉及全球76個(gè)國(guó)家1265 ICU ,納入14,440 位患者的研究顯示：ICU患者念珠菌血流感染死亡率高達(dá)42.6%6念珠菌血癥發(fā)病率: 6.9 / 1000 位患者42,625,329,131,4念珠菌革蘭氏陽(yáng)性革蘭氏陰性合并感染ICU 患者死亡率患者死亡率%6.Kett DH,et al.Crit Care Med. 2011 Apr;39(4):665-70.流行病學(xué)讓我們看到了全部的真菌感染嗎？多種IFI高危因素下的ICU患者. 念珠菌感染高危因素 ICU患者IC危險(xiǎn)因素7，8入住ICU時(shí)間延長(zhǎng)（患者的感染風(fēng)險(xiǎn)在入住7-10天后快速增加）其他患者IC危險(xiǎn)因素7，9念珠菌定植中性粒細(xì)胞

7、缺乏應(yīng)用激素及免疫抑制劑腫瘤化療應(yīng)用廣譜抗生素出血或腎功能衰竭應(yīng)用中心靜脈置管疾病的嚴(yán)重程度（APACH II 評(píng)分）腸外營(yíng)養(yǎng)機(jī)械通氣外科手術(shù)和年齡實(shí)體器官移植曲霉菌感染高危因素10高危因素中性粒細(xì)胞缺乏血液惡性腫瘤及異基因骨髓移植中危因素入住ICU前激素治療時(shí)間延長(zhǎng)COPD肝危象并入住ICU時(shí)間7天實(shí)體器官腫瘤肺移植及HIV患者系統(tǒng)免疫性疾病需要免疫抑制治療低危因素?zé)齻捌渌麑?shí)體器官移植激素治療21天）心臟手術(shù)及營(yíng)養(yǎng)不良7. Intensive Care Med 2009;35:55-62.8. Crit Care 2008;12(1):204. 9. J Antimicrob Chemot

8、her 2005;56:532-537. 10. Clin Infect Dis 2007;45:205-216. . ICU患者念珠菌感染和曲霉菌感染風(fēng)險(xiǎn)因素存在重疊重癥患者中的曲霉患者的診斷困境非中心粒細(xì)胞缺乏患者影像學(xué)表現(xiàn)常不典型，肺泡灌洗液和抗原檢測(cè)常表現(xiàn)為陰性，患者預(yù)后不佳910. Meersseman et al. Clinical Infectious Diseases. 2007; 45:20516. p COPD合并呼吸衰竭入住ICU，接 受皮質(zhì)激素治療p 胸片：兩肺局灶性滲出、模糊， 右側(cè)胸腔積液p BAL培養(yǎng)：流感嗜血桿菌（+）、 霉菌（-）p 血清GM（-）p BAL

9、GM 2.6ng/mlp 尸檢：IPAp Caspofungin 治療，死亡ICU真菌診斷的障礙對(duì)于ICU的患者而言，那些在血液惡性腫瘤患者中辦法IFI的診斷工具顯示更低的敏感率9診斷工具病原菌障礙培養(yǎng)所有真菌組織病理學(xué)所有真菌GM實(shí)驗(yàn)曲霉菌影像學(xué)所有真菌真菌PCR所有真菌，特殊菌屬G實(shí)驗(yàn)?zāi)钪榫颓咕噍^于細(xì)菌需要更長(zhǎng)的培養(yǎng)時(shí)間，血培養(yǎng)可能出現(xiàn)假陰性。無(wú)法通過(guò)培養(yǎng)區(qū)別致病和定植需要進(jìn)行侵入性操作，由于細(xì)胞形態(tài)相似鑒別診斷困難難以從其他炎癥反應(yīng)和細(xì)菌感染中將真菌感染區(qū)分出來(lái)。免疫受限患者影像學(xué)表現(xiàn)不顯著B(niǎo)eta-內(nèi)酰胺藥物導(dǎo)致假陽(yáng)性，在實(shí)體器官移植患者中較低的敏感率，不確定的折點(diǎn)透析患者，免疫

10、球蛋白的應(yīng)用等的假陽(yáng)性的發(fā)生，存在爭(zhēng)議的折點(diǎn)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)商品10. Meersseman et al. Clinical Infectious Diseases. 2007; 45:20516. 尸檢患者中的真菌流行病學(xué)日本Toho對(duì)其3個(gè)醫(yī)學(xué)中心和40個(gè)臨床科室1955-2006年間的10297例尸檢進(jìn)行分析，供有411例IFI。曲霉菌作為病原菌的比重會(huì)更高。約為25.5%1111. Mycoses. 2012, 55, 435443. 日本Toho 1955-2006年間的10297例尸檢進(jìn)行分析發(fā)病率%所有IFI念珠菌病曲霉菌病隱球菌病分枝桿菌感染肺部是真菌常見(jiàn)侵襲部位，曲霉菌感染高

11、發(fā)日本Toho對(duì)其3個(gè)醫(yī)學(xué)中心和40個(gè)臨床科室1955-2006年間的10297例尸檢進(jìn)行分析，供有411例IFI。肺部是實(shí)體器官受累的主要部位1111.Mycoses. 2012, 55, 435443. 尸檢患者中肺部是真菌主要侵犯器官，且病原菌呈現(xiàn)多樣性念珠菌在尸檢患者中發(fā)病率與流行病學(xué)的差別可能體現(xiàn)在血流感染對(duì)數(shù)據(jù)差異的影響念珠菌曲霉菌隱球菌結(jié)合菌屬肺部具有內(nèi)科基具有內(nèi)科基礎(chǔ)礎(chǔ)疾病患者：曲霉菌感染不容忽疾病患者：曲霉菌感染不容忽視視由于內(nèi)科患者與外科患者的病理生理狀態(tài)上的差異，造成了患者真菌感染病原菌和致病機(jī)制的差異3總計(jì)276位患者罹患念珠菌血癥以及42為其他無(wú)菌部位分離到念珠菌，其

12、中222位患者來(lái)自外科ICU,68位來(lái)自內(nèi)科曲霉菌感染患者32位來(lái)自內(nèi)科ICU，25位來(lái)自外科ICU。激素的應(yīng)用，獲得性免疫抑制治療和COPD是常見(jiàn)宿主因素不同病原菌感染：Surgical:Medical 0.783.26外科患者以移植或接受免疫抑制治療為主3. Anna Maria Tortorano ,Mycoses 55, 7379如何發(fā)現(xiàn)重癥患者中的IA？IA導(dǎo)致極高的患者高死亡率重癥患者合并IFI感染伴發(fā)高死亡率7 7.Guery BP, et al. Intensive Care Med 2009;35:55-62.12. Olaechea PM, et al. Eur J Cli

13、n Microbiol Infect Dis 2004;23:323-330. 侵襲性念珠菌患者死亡率7侵襲性曲霉菌患者死亡率12早期診斷和治療是治療IA疾病的關(guān)鍵早期診斷是IPA治療的關(guān)鍵高危因素結(jié)合臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)患者的宿主因素10入住ICU前激素治療時(shí)間延長(zhǎng)COPD肝危象并入住ICU時(shí)間7天實(shí)體器官腫瘤肺移植及HIV患者系統(tǒng)免疫性疾病需要免疫抑制治療關(guān)注高?；颊叩呐R床表現(xiàn)肺部是IA最常見(jiàn)的感染部位14IA的臨床癥狀不具備特異性，無(wú)需與其他院內(nèi)獲得性肺炎進(jìn)行區(qū)分10發(fā)燒，干咳，呼吸困難，胸膜部位疼痛或患者不明原因出血1313.Mycoses 2010;May 19 Epub ahead of

14、print. 10.Clin Infect Dis 2007;45:205-216 . 14. Chest 2002;121:1988-1999. 15.Drugs 2009;69(Suppl 1):59-63. 微生物及抗原的檢測(cè)15直接鏡檢在部分患者中具有重要意義，標(biāo)本的培養(yǎng)是常規(guī)的檢測(cè)手段血液和其他體液的抗原檢測(cè)具有臨床提示價(jià)值肺泡灌洗液抗原檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值Wouter Meersseman等人16以0.5作為陽(yáng)性折點(diǎn)，在確證為侵襲性曲霉菌病的患者中超過(guò)50%的患者BALF培養(yǎng)和血清GM試驗(yàn)仍為陰性16.Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp27-43 ,

15、2008 詹慶元教授17對(duì)34位重癥患者進(jìn)行了BALF,血清GM實(shí)驗(yàn)的比較，BALF相較于培養(yǎng)/外周血具有更好的敏感性17.He et al. Critical Care 2012, 16:R138敏感性特異性p對(duì)于確證和臨床診斷患者肺泡灌洗液GM實(shí)驗(yàn)的ROC曲線下面積為 0.830 (95%CI, 0.662 to 0.936，血清學(xué)檢測(cè)的ROC曲線下面積為0.784 (95%CI, 0.610 to 0.906)。18.Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):159173曲霉菌感染類(lèi)型高分辨CT影像學(xué)表現(xiàn)急性肺支氣管炎血管侵襲性細(xì)支氣管周

16、圍的實(shí)變和結(jié)節(jié)，小葉結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)有毛玻璃樣的“暈輪征”，治療后數(shù)天至數(shù)周逐漸進(jìn)展為空腔急性細(xì)支氣管炎通常為微小病灶，氣道菌斑以及粘膜增厚半侵襲性曲霉菌病上葉實(shí)變和胸膜增厚，數(shù)周或數(shù)月內(nèi)形成空腔并伴有腔內(nèi)團(tuán)狀影曲霉球腔內(nèi)可移動(dòng)的團(tuán)塊狀影；曲霉球完全填滿肺部空腔，則空氣征則不明顯。ABPA中央和上肺葉支氣管擴(kuò)張，伴有粘液嵌塞；肺小葉亞段支氣管陰影阻塞性支氣管曲霉菌病肺下葉粘液嵌塞，結(jié)節(jié)肺曲霉菌病影像學(xué)表現(xiàn)的若干張面孔肺曲霉菌病影像學(xué)表現(xiàn)的若干張面孔18,19、2018.Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):15917319.Journal de M

17、ycologie Mdicale (2013) 23, 646920.Radiology 2004; 230:109110曲霉球ABPA慢性壞死性肺曲霉菌病氣道侵襲性肺曲霉菌病血管侵襲性肺曲霉菌病ICU患者IFI治療藥物的選擇？ESCMID指南中伏立康唑?yàn)锽I級(jí)推薦考慮近平滑念珠菌在本地的流行病學(xué)2013年ESCMID念珠菌病治療指南1中伏立康唑BI級(jí)為推薦指南中同時(shí)關(guān)注在近平滑高發(fā)地區(qū)棘白菌素的應(yīng)用21.Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 1937對(duì)有合并IA風(fēng)險(xiǎn)患者其實(shí)即需開(kāi)始抗曲菌治療 美國(guó)一項(xiàng)對(duì)COPD+IPA患者抗真菌治療策略的研究中

18、顯示，起始是否覆蓋曲霉菌是影響患者生存率的重要因素。 該研究中僅伏立康唑與氟康唑組件具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異所有治療藥物l102030405060ICU患者*非ICU患者僅具有實(shí)驗(yàn)室診斷患者*入住ICU+具有實(shí)驗(yàn)室診斷患者*氟康唑伏立康唑患者死亡率 %22.Journal of Medical Economics. 2011. 14: 227237伏立康唑廣泛覆蓋常見(jiàn)及罕見(jiàn)致病真菌23.Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817念珠菌屬白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌新生隱球菌霉菌煙曲霉黃曲霉毛霉菌鐮刀菌雙相真菌組織胞漿菌皮炎芽生菌球孢子菌多烯類(lèi)兩項(xiàng)霉素B三

19、唑類(lèi)氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑棘白菌素類(lèi)米卡芬凈卡泊芬凈重癥患者更窄的治療時(shí)間窗CHINA SCAN研究5中顯示患者的總體死亡率約為36.6%，從診斷為ICI到患者死亡的中位值僅為14.5天Stijn I. Blot等人24啟動(dòng)了一項(xiàng)涉及30個(gè)研究中心524位深部氣道分泌物曲霉陽(yáng)性患者的研究顯示。擬診，疑似和確診患者在最初的14天內(nèi)死亡率均迅速下降。5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt08324.Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012威凡迅速達(dá)到抗真菌治療

20、最佳濃度25.Antimicrob Agents Chemother. 2011 October; 55(10): 4782478826.威凡產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)圖1：威凡不同血藥濃度下治療的IFI成功率如圖顯示的是對(duì)825位患者血漿藥物濃度和治療有效率研究的二元二次圖形。,表示患者治療成功和治療失敗的區(qū)別 - -, 表示的是患者治療有效率的動(dòng)態(tài)平均值; , 表示的是預(yù)期擬合; - - -, 表示的是95%置信區(qū)間。The curvature was significant at P 0.003.來(lái)自對(duì)825位伏立康唑治療患者研究，其最佳治療濃度為1-4 ug/ml伏立康唑單劑應(yīng)用（200mg IV）在

21、1-2小時(shí)達(dá)到峰濃度0.9ug/ml200mg IV 在1-2小時(shí)內(nèi)達(dá)到的峰濃度負(fù)荷劑量下24小時(shí)達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度迅速清除致病病原菌27. Lancet 2005; 366: 143542一項(xiàng)涉及422位念珠菌血癥患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，威凡真菌清除中位天數(shù)為2天威凡理想的肺組織濃度伏立康唑（6mg/kg IV q12h on d1, then 4mg/kg IV q12h 3 doses）對(duì)ELF極高的穿透率為9.52.3 27伏立康唑在ELF/和巨噬細(xì)胞中的藥物濃度分別為血漿濃度的5.99.1倍和3.96.5倍282.55.07.510ELF/Plasma 穿透率伏立康唑伊曲康唑泊沙康唑米

22、卡芬凈不同藥物給藥有3-4小時(shí)時(shí)對(duì)EFL的穿透率28.Antimicrob Agents Chemother. 2009 Dec;53(12):5102-729. Clin Pharmacokinet 2011; 50 (11): 689-7049.5阿妮芬凈伏立康唑：負(fù)荷劑量6mg/kg IV q12h ；維持劑量 4mg/kg IV q12h 3 doses給藥方案：伊曲康唑： 200mg PO bid 10 doses泊沙康唑： 200mg PO bid 10 doses米卡芬凈： 150mg IV 1 dose阿尼芬凈200mg IV on d1, then 100mg q24h on

23、 d2 and d3小結(jié)ESCMID念珠菌指南中關(guān)注棘白菌素對(duì)近平滑的流行病學(xué)，威凡推薦為BI級(jí)。威凡迅速達(dá)到最佳治療濃度，肺組織濃度高重癥患者尤其是應(yīng)用免疫抑制治療患者，曲菌不容忽視CHINA Scan 研究中顯示白色念珠菌和近平滑念珠菌為BSI主要致病菌。16. Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp27-43 ,2008 17. He et al. Critical Care 2012, 16:R13818. Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):159173 19. Journal de Mycol

24、ogie Mdicale (2013) 23, 6469 20. Radiology 2004; 230:10911021. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 1937 22. Journal of Medical Economics. 2011. 14: 227237 23. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817 24. Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012 25. Antimicrob Agents Chemother. 2011 October; 55(10): 4782478826. 威凡產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)