藥學(xué)院小學(xué)期實(shí)驗(yàn)報(bào)告——張孟超

1、石河子大學(xué)小學(xué)期實(shí)驗(yàn)報(bào)告實(shí)驗(yàn)名稱： 貝諾酯的合成實(shí)驗(yàn)類型： 驗(yàn)證型學(xué)生姓名： 張孟超年級(jí)專業(yè)： 2012級(jí)藥學(xué)（4）班 學(xué)號(hào)： 2012515103 組員： 李天一 李智慧 劉毛毛指導(dǎo)老師： 王新兵實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)： 藥學(xué)院三樓藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)日期： 2015/8/312015/9/4藥學(xué)院貝諾酯的合成：藥物的概述 撲炎痛又名貝諾酯，化學(xué)名為2-（乙酰氧基）苯甲酸-4-（乙酰氨基）苯酯，分子式為C17H15NO5，相對(duì)分子質(zhì)量為313.30，白色結(jié)晶粉末，無(wú)味，m.p.175176°C，不溶于水，易溶于熱醇。分子式如下： 貝諾酯，是非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，環(huán)氧酶抑制劑。利用阿司匹林、撲熱息痛經(jīng)

2、化學(xué)法拼合制備而成，口服進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)酯酶作用，釋放出阿司匹林和撲熱息痛而產(chǎn)年藥效。貝諾酯既有阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，又保持了撲熱息痛的解熱作用。由于體內(nèi)分解不在胃腸道，因而克服了阿司匹林對(duì)胃腸道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃潰瘍等缺點(diǎn)。臨床上主要用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等。貝諾酯1965年首先在荷蘭合成口，我國(guó)1975年成都第二制藥廠研制投產(chǎn)，漸漸受到廣泛重視，后在江蘇、山東、河南、湖南、廣東、陜西等地生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝不斷改進(jìn)，生產(chǎn)技術(shù)不斷提高。但國(guó)內(nèi)對(duì)其合成報(bào)道還不多。二：目的要求1. 了解拼合原理在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，了解

3、酯化反應(yīng)在藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。2. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)，熟悉酯化反應(yīng)的方法，掌握無(wú)水操作的技能。3. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)，掌握反應(yīng)中有害氣體的吸收方法。三：實(shí)驗(yàn)原理及合成路線 四：文獻(xiàn)簡(jiǎn)述參考文獻(xiàn)：1 韓立偉，白術(shù)杰.貝諾酯合成的工藝進(jìn)展J.黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2007,30（2）：26.2 滕小波，錢捷.貝諾酯的合成進(jìn)展J.山東化工，2009,38（8）；23-25.3 劉寶，李曉新.貝諾酯的相轉(zhuǎn)移催化合成J.開封醫(yī)專學(xué)報(bào)，2000,19（1）；374 陳旭冰，陳光勇.貝諾酯合成工藝改進(jìn)J.大理學(xué)院藥學(xué)院，2009,8（6）；1214五、主要儀器、原料規(guī)格及配比、物理常數(shù)1、實(shí)驗(yàn)儀器儀器名稱數(shù)量個(gè)儀器名稱

4、數(shù)量個(gè)攪拌器1電熱套1250溫度計(jì)2100ml錐形瓶120ml量筒150ml量筒150ml燒杯1玻璃棒2球形冷凝管1直形冷凝管1布氏漏斗1恒壓滴液漏斗1250ml三頸錐形瓶2真空泵12、試劑的規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比阿司匹林藥用9g0.051氯化亞砜CP bp.78.8 d=1.6385ml0.051吡啶CP1滴撲熱息痛藥用7.6g5701.13氫氧化鈉CP3.3g0.0781.55丙酮AR bp.56.56mlDMFCP2滴PEG6000CP5ml20%甲苯CP10ml3、主要物理性質(zhì)名稱性狀熔點(diǎn)（）溶解性阿司匹林白色針狀或板狀結(jié)晶粉末135在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中能溶解，

5、但同時(shí)分解乙酰水楊酰氯淡黃色液體撲熱息痛169171能溶于乙醇、丙酮和熱水難溶于水，不溶于石油醚及苯撲炎痛白色結(jié)晶176178不溶于水、易溶于熱醇中六：實(shí)驗(yàn)內(nèi)容 實(shí)驗(yàn)步驟（線路二）1、乙酰水楊酰氯的制備在裝有回流冷凝器(上端附有氯化鈣干燥管、排氣導(dǎo)管通入氫氧化鈉溶液吸收)、溫度計(jì)的150 ml三頸瓶中，加入止爆劑、阿司匹林9 g，氯化亞砜5 m1，滴入吡啶1滴（或DMF）(催化反應(yīng)用)，油浴緩緩加熱至75，維持7075，攪拌至無(wú)氣體逸出(約23 h)，然后改成減壓蒸餾裝置，以除去過(guò)量的氯化亞砜(防止倒吸)，得乙酰水楊酰氯，加入無(wú)水丙酮6 ml（甲苯10ml），混勻密封備用。2、冷卻撲炎痛的粗制

6、另在裝有攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)的150 ml三頸瓶中，加入撲熱息痛76g，水10ml，攪拌下，于1015緩緩加入氫氧化鈉液18 ml(氫氧化鈉33 g加水至18 m1)，降溫至812，慢慢滴加上述制得的乙酰水楊酰氯無(wú)水丙酮液（甲苯）(約20 min滴畢)，調(diào)節(jié)pH910，于2025攪拌152 h。反應(yīng)畢，抽濾，用水洗至中性，烘干，得粗品。3撲炎痛的精制（方法1）取粗品置于裝有球形冷凝器的100 ml圓底瓶中，加入約粗品8份量（w/v）95%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將

7、濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（方法2）去粗品置于500ml燒杯中,入約粗品8份量（w/v）95%乙醇，在水浴上加熱溶解,趁熱放入冰水浴中使其冷結(jié)晶，待結(jié)晶完全，抽濾，取沉淀，干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（2） 、其他合成路線及方法改進(jìn)1、 不對(duì)阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶劑與條件下與對(duì)酰氨基酚酯化，生成貝諾酯。主要是利用了一些特殊的縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二環(huán)己基碳二亞胺時(shí)，同時(shí)加入THF和少量的吡啶保持在o以下過(guò)夜攪拌，濾去沉淀物N，N7一二環(huán)己基脲，真空蒸發(fā)掉溶劑。用

8、乙醇重結(jié)晶可得到較純的貝諾酯，理論收率可達(dá)68。線路如圖2所示H1。該法優(yōu)點(diǎn)是步驟少，一步即可，而且產(chǎn)品分離較容易，但是利用了價(jià)格較貴的DCC，而且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。2、 （線路三）在合成乙酰水楊酰氯時(shí)以DMF（N-N-二甲基甲酰胺）為催化劑，然后用PEG（聚乙二醇）為相轉(zhuǎn)移催化劑，甲苯-水為反應(yīng)介質(zhì)合成貝諾酯?？偸章蕿?5%，此法縮短了時(shí)間，提高了產(chǎn)率，降低了成本，但甲苯有毒性。結(jié)構(gòu)確認(rèn)：TLC對(duì)照及測(cè)定熔點(diǎn)七：實(shí)驗(yàn)結(jié)果 線路 性狀 產(chǎn)率（%） 熔點(diǎn)（） 粗品 精品 粗品 精品線路一 淡黃色粉末 8.45% 0 168.2170.6線路二 淡黃色粉末 30.72% 16.28% 170.4 17

9、2.6 175.2177.6 線路三 白色結(jié)晶粉末 55.67% 37.35% 171.2 174.6 174.2 174.8 僅從此次實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，最優(yōu)路線是線路三（催化劑：DMF，溶劑：甲苯， 相轉(zhuǎn)移催化劑：PEG6000）八：討論1. 本反應(yīng)是無(wú)水操作，所用儀器必須事先干燥，這是關(guān)系到本實(shí)驗(yàn)?zāi)芊癯晒Φ年P(guān)鍵。2. 在酰氯化反應(yīng)中，氯化亞砜作用后，放出氯化氫和二氧化硫氣體，有刺激性、腐蝕性較強(qiáng)，若不吸收，污染空氣，損害健康，應(yīng)用堿液吸收；且在制備乙酰水楊酸氯溫度不宜過(guò)高水浴溫度應(yīng)在75左右，若太高容易蒸干，導(dǎo)致產(chǎn)物減少，影響下一步產(chǎn)率。這也是第一次產(chǎn)率較低的主要原因。3. 為了便于攪拌，觀察

10、內(nèi)溫，使反應(yīng)更趨完全，可適當(dāng)增加氯化亞砜用量至67mL4二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價(jià)格便宜而且沸點(diǎn)低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時(shí)不能用水浴，但由于實(shí)驗(yàn)條件限制此次使用的是水浴，所以有一部分二氯亞砜被消耗了。反應(yīng)用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作為催化劑，用量不宜過(guò)多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久置。5 撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。6. 由于實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有無(wú)水丙酮，所以溶劑應(yīng)使用甲苯。且對(duì)鈉鹽有保護(hù)作用；同時(shí)利用PEG的相轉(zhuǎn)移作用，把撲熱息痛鈉鹽從水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，使其反應(yīng)活性增大，從而提高產(chǎn)率。7. 由于重結(jié)晶方法操作不是很好，導(dǎo)致粗品產(chǎn)率可能很高，可是精品產(chǎn)率不是很高，經(jīng)過(guò)多次操作也解決了這個(gè)問(wèn)題。8. NaOH 濃度對(duì)貝諾酯的產(chǎn)率影響很大，這是因