天然產(chǎn)物化學一：瘧疾和青蒿素

1、天然產(chǎn)物化學學習課件一 瘧疾和青蒿素1.1.瘧疾瘧疾1.1 1.1 瘧疾的傳播途徑瘧疾的傳播途徑1.2 瘧疾的危害脾腫大獨特癥狀為間歇性發(fā)冷發(fā)熱，俗稱“打擺子” 世界范圍內(nèi)，呈現(xiàn)臨床癥狀的病例每年就在3億到5億之間，每年因患瘧疾死亡的人數(shù)在一到三百萬之間，其中大部分為兒童。兒童、孕婦、旅游者和各地的新移民對本地流行的瘧原蟲免疫力較差，故是易患瘧疾的高危人群。瘧疾主要的流行地區(qū)是非洲中部、南亞、東南亞及南美北部的熱帶地區(qū)，這其中又以非洲的疫情最甚。就中國而言，瘧疾主要的流行地帶為華中華南的叢林多山地區(qū)，但疫情遠較非洲為輕。 如果沒有得到有效的治療，死亡率非常高。 在近代、現(xiàn)代戰(zhàn)爭中，由于瘧疾在軍

2、隊中流行，造成嚴重減員的實例更是不勝枚舉。第一次世界大戰(zhàn)期間（19141918），歐洲戰(zhàn)場交戰(zhàn)的各國軍隊，由于瘧疾而造成大量減員有數(shù)十萬人之多。第二次世界大戰(zhàn)（19421945年），雙方軍隊都為瘧疾所苦。尤其是在太平洋戰(zhàn)爭爆發(fā)之后，美、日兩國軍隊在熱帶地區(qū)作戰(zhàn)，都因瘧疾流行造成大量減員。其中著名的是1944年，日軍出兵印緬邊境，在因帕爾戰(zhàn)役尚未全面展開時，10萬軍隊就有6 萬余人患瘧疾，不戰(zhàn)自潰。據(jù)當年有關資料記載，美軍因瘧疾而造成的非戰(zhàn)斗減員比戰(zhàn)傷減員高出45倍。1965年，駐越美軍的瘧疾年發(fā)病率高達50%。在越南波來古到柬埔寨邊境地區(qū)的一次作戰(zhàn)行動中，瘧疾發(fā)病率為20%，在不到兩個月里，有

3、的部隊瘧疾的感染率達到100%。據(jù)報道，19671970年4年間，侵越美軍因瘧疾減員80萬人，但實際上大大超過了這個數(shù)字。美陸軍司令部預防醫(yī)學部主任就說過，在駐越美軍中，瘧疾的發(fā)病遠遠超過官方發(fā)表的數(shù)字。因此，美軍衛(wèi)生署負責人稱，“瘧疾是令駐越美軍最感頭痛的頭號軍事醫(yī)學問題”。 同樣，越南北方進入南方的部隊，也遭受了瘧疾的嚴重影響。據(jù)當時的信息，在美軍轟炸與嚴密封鎖下，有的北方部隊進入南方戰(zhàn)場，經(jīng)過一個多月的長途行軍，一個團的兵力到達南方戰(zhàn)場后，真正能投入戰(zhàn)斗的只有兩個連的兵力。其余指戰(zhàn)員因感染瘧疾送被送往后方治療。1.3 5.23項目 越南戰(zhàn)爭時期，越南領導人為此向中國方面求援，希望能夠得到

4、有效的抗瘧藥物。為了援外、戰(zhàn)備緊急任務的需要，國家科委、中國人民解放軍總后勤部于1967年5月23日在北京飯店召開了“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會議”（此后項目代號稱523任務），組織國家部委、軍隊直屬及10省、市、自治區(qū)和有關軍區(qū)的醫(yī)藥科研、醫(yī)療、教學、生產(chǎn)等單位，針對熱帶地區(qū)抗藥性惡性瘧疾嚴重影響部隊戰(zhàn)斗力的問題，開展防治藥物的研究。從此拉開了新中國抗瘧新藥研究的序幕。2. 青蒿素 早在19世紀初，人們就已經(jīng)從金雞納樹皮中得到了藥物奎寧，它曾一度成為治療瘧疾的最有效藥物。二戰(zhàn)后，模仿奎寧的基本結(jié)構(gòu)合成的藥物如氯喹、伯喹等也曾在臨床上廣泛使用。但自1960年代開始，具有抗藥性的瘧原蟲讓曾經(jīng)的特

5、效藥全都失去了效果。問題：1.植物金雞納樹治療瘧疾的歷史和有效成份。2.喹寧的植物來源和它及其衍生物的人工合成合成方法。喹啉全國5.23辦公室”從兩方面篩選新藥，一是化學合成新的抗瘧藥，一是從調(diào)查傳統(tǒng)的中藥和民間草藥常用的抗瘧藥著手，并分別成立了兩個協(xié)作組，“中醫(yī)中藥專業(yè)組”就是其中之一，試圖通過傳統(tǒng)中藥或民間草藥尋找符合要求的抗瘧新藥。1969年屠呦呦被任命為“523”項目中醫(yī)研究院科研組長。她首先從收集整理歷代醫(yī)籍、本草、地方藥志的單、驗方入手，還走訪當時中醫(yī)研究院內(nèi)老中醫(yī)專家，搜集建院以來的有關群眾來信，整理了一個從2000余方藥中選編的以640種藥物為主的抗瘧方藥集，并且在此基礎上，進

6、行實驗研究，組織鼠瘧篩選。但是效果斗不理想。后來采用乙醇冷浸法將溫度控制在60，所得青蒿提取物對鼠瘧效價有了顯著提高；接著，用低沸點溶劑提取，使鼠瘧效價更高，而且趨于穩(wěn)定。 當時共篩選了兩百多種中藥，并終于在1971年10月從中藥青蒿中獲得具有100%瘧原蟲抑制率的提取物，取得中藥青蒿抗瘧的突破。后來又經(jīng)去粗取精，于1972年11月8日得到抗瘧單體青蒿素。 1973年，青蒿素的抗瘧功效在云南地區(qū)得到證實。后來，山東中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所等單位也從黃花蒿中獲得了青蒿素結(jié)晶。同年，中醫(yī)研究院中藥研究所和中科院上海有機化學研究所等單位開始著手青蒿素化學結(jié)構(gòu)的確定工作。1975年底，中科院生物

7、物理研究所確定了青蒿素的確切結(jié)構(gòu)，后又在1978年確定了青蒿素的絕對構(gòu)型。1977年的科學通報介紹了青蒿素的化學結(jié)構(gòu)，1979年在化學學報發(fā)表的青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應又更詳細地介紹了青蒿素的相關化學反應。 屠呦呦的關鍵作用表現(xiàn)在，她提出了用乙醚提取青蒿中有效成分的方法。之前研究人員所使用的水煮法和乙醇提取都效果低且不穩(wěn)定，而屠呦呦打破了提取青蒿中抗瘧有效成分的瓶頸，并在公開會議上報告。其后，其他研究組才展開了類似提取。最后，屠呦呦小組的鐘裕蓉分離提純得到了青蒿素的晶體，對確定分子式、晶體結(jié)構(gòu)起到重要作用。1.查找并閱讀文獻青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應。2.查閱并介紹青蒿素的提取方法。http:/ 目前一些對青蒿素產(chǎn)生了抗藥性的瘧原蟲已經(jīng)出現(xiàn)。屠呦呦對此深感憂慮，她說，“像這一領域內(nèi)的其他研究人員一樣，對最近一些報告中提及到對青蒿素產(chǎn)生抗藥性瘧原蟲的出現(xiàn)，我深感憂慮。世衛(wèi)組織為此作出了正確的戰(zhàn)略決策，建議為了避免出現(xiàn)這種抗性，須停止