生物制品穩(wěn)定性研究 征求意見稿

1、生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見稿一、前言生物制品穩(wěn)定性研究結(jié)果是產(chǎn)品有效期設(shè)定的依據(jù)，可以用于對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判斷，同時也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)。穩(wěn)定性研究是貫穿于整個藥品研發(fā)階段和支持藥品上市及上市后研究的重要內(nèi)容。本指導(dǎo)原則是為生物制品在申報臨床、申報生產(chǎn)上市的原液、成品或中間產(chǎn)物的穩(wěn)定性研究設(shè)計、結(jié)果的分析等提供參考。對于按生物制品管理的特殊類別的品種，如基因治療和細(xì)胞治療類產(chǎn)品等，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點開展相應(yīng)的研究。生物制品穩(wěn)定性研究與評價應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原則，并應(yīng)符合國家藥品管理相關(guān)規(guī)定的要求。二、研究內(nèi)容開展穩(wěn)定性研究之前，需建立穩(wěn)定性研究的整體

2、計劃或策略，包括研究樣品、研究條件、研究項目、研究時間、運(yùn)輸研究、研究結(jié)果分析等方面。生物制品穩(wěn)定性研究一般包括實際貯存條件下的實時穩(wěn)定性研究（長期穩(wěn)定性研究）、加速穩(wěn)定性研究和/或強(qiáng)制試驗條件的研究。長期穩(wěn)定性研究可以作為設(shè)定產(chǎn)品保存條件和有效期的主要依據(jù)。加速和強(qiáng)制試驗條件研究可以用于了解產(chǎn)品在短期偏離保存條件和極端情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，為有效期和保存條件的確定提供支持性數(shù)據(jù)。穩(wěn)定性研究過程中采用的方法應(yīng)經(jīng)過驗證，檢測過程中需合理設(shè)計，應(yīng)盡量避免人員、方法或時間等因素引入的試驗誤差。長期穩(wěn)定性研究采用方法應(yīng)與質(zhì)量放行檢測用方法相一致；中間品或加速、強(qiáng)制降解試驗檢測用方法應(yīng)根據(jù)研究目的和樣

3、品的特點采用合理、敏感的方法。穩(wěn)定性研究設(shè)計時還應(yīng)考慮各個環(huán)節(jié)樣品貯存的累積保存時間對終產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果的影響。1.樣品研究樣品通常包括原液、成品、中間產(chǎn)物及產(chǎn)品自帶的稀釋液或是重懸液。凡涉及到不連續(xù)操作的生產(chǎn)工藝步驟，其中間產(chǎn)物需要嚴(yán)格的貯存操作的均需要進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以證明該貯存操作不會影響到后續(xù)工藝產(chǎn)品的質(zhì)量。  穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)至少為三批。各個階段穩(wěn)定性研究樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量應(yīng)一致（即具有代表性），批量應(yīng)滿足穩(wěn)定性研究的需要。研究用制劑產(chǎn)品應(yīng)為來源自不同原液批次的質(zhì)量檢驗后的合格批次。穩(wěn)定性研究樣品應(yīng)采用與實際貯存過程中相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)進(jìn)

4、行研究；原液或中間產(chǎn)物樣品可以采用與實際應(yīng)用中相同材質(zhì)或材料的容器和密封系統(tǒng)開展研究。某些產(chǎn)品可能具有多個規(guī)格，如不同裝量、不同單位或是不同重量等，在穩(wěn)定性研究中可以根據(jù)檢測樣品的代表性，合理的設(shè)計研究方案，減少對部分樣品的檢測頻度或根據(jù)產(chǎn)品特點（如規(guī)格）選擇部分代表性檢測項目。原則上，濃度不一致的多種規(guī)格的產(chǎn)品，均應(yīng)按照要求開展穩(wěn)定性研究。2.條件穩(wěn)定性研究中需根據(jù)研究的目的和產(chǎn)品自身的特性對研究條件進(jìn)行摸索和優(yōu)化。放置條件應(yīng)充分考慮到今后的貯存、運(yùn)輸及其使用的整個過程。試驗條件可以考慮溫度、濕度、光照、反復(fù)凍融、震動、氧化、酸堿等條件，通過各種影響因素的研究獲得初期的穩(wěn)定性研究資料。根據(jù)初

5、期的穩(wěn)定性研究資料，制定長期、加速和強(qiáng)制試驗條件等穩(wěn)定性研究方案。2.1溫度，長期穩(wěn)定性研究的溫度條件應(yīng)與實際保存條件相一致；強(qiáng)制試驗條件中的溫度應(yīng)達(dá)到可以觀察到樣品發(fā)生降解并超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的；加速穩(wěn)定性研究的溫度條件一般介于長期與強(qiáng)制試驗條件之間，通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離于實際保存條件的情況。2.2濕度，對能證明包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略；否則，需要開展相關(guān)研究。2.3反復(fù)凍融研究，對于冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物或成品，應(yīng)驗證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化。2.4光照、震動和氧化條件等研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品或樣品的貯存條件和研究目的進(jìn)行設(shè)計。

6、2.5另外，有些產(chǎn)品包裝容器的密封蓋等元件可能會對產(chǎn)品質(zhì)量具有一定的影響，因此在穩(wěn)定性研究中應(yīng)考慮到產(chǎn)品的放置方向，如正立、倒立、水平放置等。模擬實際使用情況的研究需考慮使用過程中的放置條件、取樣時間、取樣間隔、取樣量、包裝容器的狀態(tài)、注射器多次插入與抽出的影響等。一些用于多次使用的、單次給藥時間較長的（如靜脈滴注）、使用前需要配制的、特殊環(huán)境中使用的（如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境）、以及存在配制或稀釋過程的小容量劑型等特殊使用情況的生物制品應(yīng)開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以評估實際使用情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性。   3.項目鑒于生物制品自身的特點，穩(wěn)定性研究中應(yīng)采用多種物理化學(xué)和生物學(xué)

7、等試驗方法，針對多個研究項目對產(chǎn)品進(jìn)行全面的分析與檢定。檢測項目需包括產(chǎn)品敏感的，且有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和（或）有效性的考察項目，如生物學(xué)活性、純度和蛋白質(zhì)含量等。根據(jù)產(chǎn)品劑型的特點，需考慮設(shè)定相關(guān)的考察項目，如注射用無菌粉末應(yīng)考察其水分含量的變化情況；液體劑型應(yīng)考察其裝量變化情況等。對年度檢測時間點，產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行檢測項目的全面檢定。3.1生物學(xué)活性生物學(xué)活性檢測是生物制品穩(wěn)定性研究中的重點研究項目。一般情況下，生物學(xué)活性用效價來表示，是通過與參考品的比較而獲得的活性單位。研究中使用的參考品應(yīng)該是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的物質(zhì)，還需要關(guān)注應(yīng)用參考品的一致性和其自身的穩(wěn)定性。同時，需根據(jù)產(chǎn)品自身的特點考慮

8、體內(nèi)生物學(xué)活性、體外生物學(xué)活性或其他替代方法的研究。3.2純度應(yīng)采用多種原理的純度檢測方法進(jìn)行綜合的評估。純度檢測的目的是監(jiān)測樣品中目標(biāo)物質(zhì)的含量情況和雜質(zhì)或相關(guān)物質(zhì)的組成和含量的變化情況。雜質(zhì)和相關(guān)物質(zhì)的限度應(yīng)根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結(jié)果的總體情況來制定。長期穩(wěn)定性研究中，發(fā)現(xiàn)有新的雜質(zhì)或相關(guān)物質(zhì)出現(xiàn)或者是含量變化超出限度時，建議對新雜質(zhì)或相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行鑒定，同時開展安全性與有效性的評估。對于不能用適宜方法鑒定的物質(zhì)或不能用常規(guī)分析方法檢測純度的樣品，應(yīng)提出替代試驗方法，并證明其合理性。3.3其他其他一些檢測項目也是生物制品穩(wěn)定性研究中較為重要的方面，需在穩(wěn)定性研究中加以關(guān)注。

9、如，蛋白含量、外觀(顏色和澄清度、注射用無菌粉末的顏色、質(zhì)地和復(fù)溶時間)、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、無菌檢查等。添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的效期內(nèi)也可能降解，如果初步穩(wěn)定性試驗有跡象表明這些物質(zhì)的反應(yīng)或降解對藥品質(zhì)量有不良影響時，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗中加以監(jiān)控。穩(wěn)定性研究中還應(yīng)考慮到包裝容器和密封系統(tǒng)可能對樣品具有潛在的不良影響，在研究設(shè)計過程中應(yīng)關(guān)注此方面。4.時間長期穩(wěn)定性研究時間的一般原則是，第一年內(nèi)每隔三個月檢測一次，第二年內(nèi)每隔六個月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次。如果有效期（保存期）為一年或一年以內(nèi)，則長期穩(wěn)定性研究應(yīng)為前三個月每月檢測一

10、次，以后每三個月一次。在某些特殊情況下，可靈活調(diào)整檢測時間，比如，基于初步穩(wěn)定性研究結(jié)果，可有針對性的對產(chǎn)品變化劇烈的時間段進(jìn)行更密集的檢測。原則上，長期穩(wěn)定性研究的總體時間應(yīng)在擬定有效期的基礎(chǔ)上延長至少六個月。強(qiáng)制或加速穩(wěn)定性研究時間應(yīng)觀察到產(chǎn)品發(fā)生明顯、變化或不合格。一般情況下，申報臨床試驗階段的生物制品穩(wěn)定性研究，應(yīng)可以支持臨床研究期間產(chǎn)品的穩(wěn)定性。申報生產(chǎn)上市階段的穩(wěn)定性研究，應(yīng)為貯存條件和有效期（保存期）的制定提供有效依據(jù)。5.運(yùn)輸研究生物制品通常要求冷鏈保存和運(yùn)輸，對產(chǎn)品（包括原液和成品）的運(yùn)輸過程應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的模擬驗證研究，研究中需充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、距離、時間、條件（溫度

11、、濕度、震動情況等）、產(chǎn)品包裝情況（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放置情況和監(jiān)控器情況（溫度監(jiān)控器的數(shù)量、位置等）等。試驗設(shè)計時，應(yīng)模擬運(yùn)輸時的最差條件，如運(yùn)輸距離、震動頻率和幅度及脫冷鏈等。通過驗證研究，應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中可以處于擬定的保存條件下，可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并評估產(chǎn)品在短暫的脫離擬定保存條件下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。對產(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、時間等應(yīng)制定相應(yīng)的要求。6.結(jié)果的分析穩(wěn)定性研究中應(yīng)建立合理的結(jié)果評判方法和可接受的驗收標(biāo)準(zhǔn)。研究中不同檢測指標(biāo)需分別進(jìn)行分析；同時，還需對產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性的綜合評估。同時開展研究的不同批次的穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)該具有較好的一致性，建議采用統(tǒng)計學(xué)的方法對

12、批間的一致性進(jìn)行判斷。同一批產(chǎn)品，在不同時間點收集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢分析，用以判斷降解情況。驗收標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)在考慮到方法學(xué)變異的前提下，參考臨床用研究樣品的檢測值對其進(jìn)行制定或修正，該標(biāo)準(zhǔn)不能低于產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評估，明確產(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的保存條件和有效期（保存期）。三、標(biāo)示  根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，需在產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽中明確產(chǎn)品的貯存條件和有效期。不能冷凍的產(chǎn)品需另行說明。若產(chǎn)品要求避光、防濕或避免凍融等，建議在各類容器包裝的標(biāo)簽中和說明書中注明。對于多劑量使用的產(chǎn)品，應(yīng)標(biāo)明開啟后最長使用期限和放置條件。對

13、于凍干制品，應(yīng)明確凍干制品溶解后的穩(wěn)定性，其中應(yīng)包括溶解后的貯存條件和最長貯存期四、名詞解釋降解產(chǎn)物 （Degradation Product）：活性物質(zhì)成分在貯存過程中隨時間發(fā)生變化而產(chǎn)生的物質(zhì)。這種變化的發(fā)生可能發(fā)生在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中或儲藏過程中(如脫酰胺、氧化、聚合、蛋白質(zhì)水解)。對于生物制品而言，有些降解產(chǎn)物可能有殘留活性。中間產(chǎn)物（Intermediate）：生產(chǎn)過程中形成的、為下一步工藝所用的物質(zhì)，不包括原液。有效期（Expirydate or shelf-life date）:產(chǎn)品可供臨床正常使用的最大有效期限（天數(shù)、月數(shù)或年數(shù)）。該有效期是根據(jù)在產(chǎn)品開發(fā)過程中進(jìn)行穩(wěn)定性研究獲得的貯存壽命而確定。保存期（