CP類衍生物的設(shè)計(jì)合成及抗HIV活性分析

1、.優(yōu)秀畢業(yè)論文權(quán)里大李 一一一一一一一一一一竺些絲竺乙一類 新 結(jié) 構(gòu) H W 抑 制 劑 的 合 成 、 并 進(jìn) 行 了 抗 H IV 活 性 的 篩 選 ， 總 結(jié) 了 這 三 類 新 結(jié) 構(gòu) 抑 制 劑 的 抗 H IV 構(gòu) 效 關(guān) 系 。全 文 共 合 成 目標(biāo) 化 合 物 7 個(gè) ，其 中 新 化 合 物 2 4 個(gè) ， 均 經(jīng) 波 譜 鑒 定 結(jié) 構(gòu) 。 目標(biāo) 化 合 物 的 活 性 數(shù) 據(jù) 顯 示 2 a 一單 甲 基 一3 ，4一雙 p 酉旨基 構(gòu) 型 以及 2 ，2一雙 甲基 一3 ，4 ，一雙 p 酉旨基 構(gòu) 型 的 三 個(gè) 目標(biāo) 化 合 物 (33 a 、3 7a 、 4

2、1 : ) 的 抗 H lv 活 性 優(yōu) 于 陽 性 對(duì) 照 2 一ethy l一D C p ， 與 先 前 D C K 類 化 合 物 抗 H IV 活 性 研 究 總 結(jié) 的 構(gòu) 效 關(guān) 系 基 本 一 致 。關(guān) 鍵 詞 : D C K 衍 生 物 ，D C P 衍 生 物 ，合 成 ，抗 HI V ， 生 物 活 性 。A b s t r a c tS u k sd o rfin (l)，iso lated fro m the fru it o f L o m a tium S u肪dO 叨 i，h as an an gu larP y ra n o c o u m a rin sk e

3、 le to n w ith P ro m is in g a n ti一H IV a e tiv ity . S tru e tu ra l m o d if ie a tio n so f 1 g a v e 4 一m eth y l一D C K (1 1 ，E C 5o = 0 .0 0 5 9 林M ，T l > 6 6 6 0 ) a n d Z 一eth y l一D C P (16 ， E C 5o = 0 .0 0 0 3 2 拼M ，T l = 1 16 2 0 0 )，w h ieh d em o n strated ex trem ely P o te n t ilt

4、h ib ito rya e tiv ity a g a in st H IV - l re P lie a tio n . 2 一E th y l一D C P w ith h ig h e r a n ti一H IV a e tiv ity a g a in st n o n 一d ru g 一re sista n t stra in a lso sh o w e d P o te n t a e tiv ity a g a in st m u ltiP le re v e rse tra n serip ta se (RT ) inh ib ito r一resistan t strain

5、(E C S。一0 .0 6 協(xié)M ，T l 一 7 1 5 )【I.54OS u ksd o r fin (1 )玲斗O C O C H ZC H (C H 3)2O C O C H 34 一M e th y l一D C K(1 1 )2 一E th y l一D C P (1 6 )In o u r P re v io u s re se a re h ，2 a 一m o n o m e th y l一D C Ksh o w e d s ig n if ie a n t a n ti一H IVaetiv ity，w hile Z p 一m o n o m eth y l一D C K ex h

6、 ib ited lo w aetiv ity，even n o aetiv ity. T h ese re s u lts im P lie d th a t Z 護(hù)一P o s itio n o f D C K a n a lo g s w a s in tim a te ly re la te d w ith th e b in d in g s ite o f v ir u s re e e P to r，th e re 15 P ro b a b ly o n ly a sm a ll sP a e e a t a o rie n ta tio n .F u r th e r m o

7、 re ，th e a n ti一H IV a e tiv ity o f l 一S 一D C K s w e re h ig h e r th a n th e l 一O 一D C K s . 4 一M e th y l一l 一th ia 一D C K e x h ib ite d m o d e ra te P o te n e y a g a in st d r u g re s ista n t H IV - 1.;精品參考文獻(xiàn)資料權(quán)里尖李 一一一 一目竺生蘭竺墊 一 一一- 一一.R T M D R I (E C 5o = 2 .2 助 M ，T l > 12 .4 )，w h

8、 ich w as n o t sen sitiv e to l 一O 一D C K d e riv a tiv e s . T h is su g g e ste d th a t l 一su lf u r a to m in ste a d o f l 一o x y g e n a to m in D C K m a y b e f av o ra b le f o r Iln P ro v in g a n ti一H IV a e tiv ity a g a in st m u ltiP le re v e rs e tra n s c riP ta s e(R l，) inh ib i

9、to r一re sistani strain .C o m b in in g th e re s e a rc h re su lts o f D C K d e riv a tiv e s a n d th e S A R k n o w le d g e o f D C K a e e u m u la te d th r o u g h t h e P re v io u s st ru e tu ra l m o d if ic a tio n s ，a se rie s o f n o v e l D C P an alog u es，2 一m on o m ethy l一2 一e

10、thy l一D C P (3 3 a ，3 3 b )，2 一m o n om eth y l一2 一ethy l一l-th ia一D C P (3 7 a ，3 7 b ，3 7 e) an d Z ，2 一d im eth y l一2 一eth y l一l一th ia一D C P (4 l a ，4 1 b )，w ered e sig n e d a n d sy n tlle siz e d in o rd e r to e x P lo re th e ir a n ti一H IV a c tiv ity ，e sP e c ia lly t h e a e tiv ity a g

11、a in st m u lti一R l in h ib ito r一re sista n t H IV - l stra in s .Inth is th e s is re s e a r e h ， u s in g m 一d ih y d r o x y b e n z e n e a s s ta rtin gm a te r ia l，th ro u g h th r e e s y n th e tie ro u te s ， th re e ty P e s o f n e w a n ti一H IV in h ib ito r s w e re d e s ig n e d ，

12、 s y n th e s iz e d a n d e v a lu a te d f o r a n ti一H IV a e tiv ity . T h e s tru c tu re a n dae tiv ity rela tio n sh iP s (S A R ) w e re also su m m a riz e d b y th e d ata fro m th eb io a s sa y . T h e str u e tu r e s o f 2 4 n e w e o m P o u n d s in e lu d in g 7 ta rg e t e o m P o

13、 u n d s w e re c o n f ir m e d b y v a rio u s sp e c tra l a n a ly se s， in e lu d in g IH N M R ， 13e N M R a n d m a s s sP e e tra . F ro m th e f ee d b a e k b io a s sa y d a ta ， th e a n ti一H IV a e tiv ity o f th r e e ta r g e teo m P o un d s (33 a ， 3 7 a ， 4 1a ) w ith Z a 一m o n o

14、m eth y l一3 ，4 ，一p eam P h an o y l estereo n figu ration or Z ，2 一d im eth y l一3 ，4 一p eam P h an o y l ester eo n fig u ratio n w ere h ig h er th an th e re fere n e e eo m P o u n d Z 一eth y l一D C P，W llie h e o in e id e d w ith th e S A R re su lts o f D C K d e riv a tiv e s a e e u m u la te

15、 d th r o u g h th e P re v io u s re se a re h .K ey w o rd s: D C K d e riv a tiv e s，D C P d eriv ativ e s，sy n th e sis，a n ti一H IV，b io a etiv ity .祖里尖李 碩 士 學(xué) 位 論 文第 一 章立 題 背 景第 一 節(jié)國外 研 究 進(jìn) 展獲 得 性 免 疫 缺 陷 綜 合 癥 (A ln s ，A eq u ired Im m un od efieien ey S yn d rom e ， 簡(jiǎn) 稱 艾 滋 病 ) 是 由人 類 免 疫 缺 陷

16、 病 毒 (H lv ，H u m an xm m u n od efieien ey V irus ) 感 染 而 導(dǎo) 致 的 一 種 免 疫 系 統(tǒng) 疾 病 。AI D S 主 要 通 過 血 液 、 不 正 當(dāng) 的性 行 為 、 吸 毒 和 母 嬰 傳 播 四 種 途 徑 傳 播 。 自 19 81 年 美 國洛 山磯 首 例 艾 滋 病 報(bào) 道 以 來 ，艾 滋 病 正 以 其 高傳 播 率 、高 發(fā) 病 率 和 高 死 亡 率 在 世 界 范 圍 內(nèi)迅 速 蔓 延 ，嚴(yán) 重 危 及 人 類 的 健 康 和 生 活 。2 0 09 年 11 月 24 日 ， 聯(lián) 合 國艾 滋 病 規(guī)

17、劃 署 在 上 海 公 布 的 2 0 09 年 艾 滋 病 流 行 報(bào) 告 顯 示 : 艾 滋 病 流 行 至 今 ， 全 球 大 約 已有 6 0 00 萬 人 感 染 了 艾 滋 病 病 毒 ，2 50 0 萬 人 死 于 艾 滋 病 相 關(guān) 疾 病 。 中 國 衛(wèi) 生 部 與 聯(lián) 合 國 艾 滋 病 規(guī) 劃 署 、 世 界 衛(wèi) 生 組 織 對(duì) 中 國 2 0 0 9 年 艾 滋 病 疫 情 的 聯(lián) 合 評(píng) 估 結(jié) 果 顯 示 ，截 至 20 0 9 年 底 ，估 計(jì) 中 國 目前 存 在 艾 滋 病 感 染 者 和 病 人 約 74 萬 人 ，其 中 艾 滋 病 病 人 為 10 .5

18、 萬 人 ; 已 累 計(jì) 報(bào) 告 死 亡 病 例 4 9 845 例 ;估 計(jì) 2 00 9 年 當(dāng)年 新 發(fā) 艾 滋 病 病 毒 感 染 者 4 .8 萬 人 。 在 我 國特 定 人 群 和 部 分 重 點(diǎn) 地 區(qū) 已經(jīng) 出現(xiàn) 艾 滋 病 高 流 行 態(tài) 勢(shì) ，疫 情 正 從 高 危 人 群 向 一 般 人 群 擴(kuò) 散 ， 艾 滋 病 流 行 的 危 險(xiǎn) 因 素 廣 泛 存 在 ， 防 治 形 勢(shì) 嚴(yán) 峻 。世 界 各 國投 入 了 大 量 的 人 力 物 力 對(duì) H W 的 繁 殖 周 期 、 人 體 的 感 染 過 程 、 抗 HI V 藥 物 的篩 選 等 都 做 了深 入 細(xì) 致

19、的 研 究 ， 并 相 繼 出現(xiàn) 了一 系 列 抗 HI V 藥 物 。 截 止 到 2 0 11 年 3 月 已有 33 種 抗 H W 藥 物 獲 得 美 國 F D A 許 可 用 于 艾 滋 病 及 相 關(guān) 疾 病 治 療 ，仍 有 近 百 種 藥 物 和 疫 苗 在 研 發(fā) 之 中 。這 些 藥 物 按 照 作 用 機(jī) 制 和 結(jié) 構(gòu) 類 型 大 致 可 以分 為 5 類 : ( 1 ) 非 核 普 類 逆 轉(zhuǎn) 錄 酶 抑 制 劑 (N o nn ueleo sid e R ev erseTr an scriPtase Inh ibi torS，NN RT Is): NN RT Is

20、 可 以 與 病 毒 復(fù) 制 所 必 需 的 逆 轉(zhuǎn) 錄 酶 結(jié) 合 使 之 失 活 ; ( 2 ) 核 昔 類 逆 轉(zhuǎn) 錄 酶 抑 制 劑 ( N u eleo side R everse Tr an scrip tase Inh ibitorS，N RT IS): N RT IS 是 H lv 復(fù) 制 時(shí)所 需 正 常 建 筑 模 塊 的 帶 缺 陷版 本 ， 當(dāng) H IV 利 用 N RT Is 取 代 正 常 模 塊 時(shí) ，病 毒 的 復(fù) 制 將 中 止 ;( 3) 蛋 白酶 抑 制 劑 (P rotea se Inh ib ito rS ，P IS ): P IS 可 以抑 制 病

21、毒 復(fù) 制 所 必 需 的 蛋 白酶 ; (4 ) 融 合 扣制 劑 (F u sio nxnh ib ito rs ) 和 協(xié) 同 受 體 抑 制 劑 (C o一recep tor Inh ib ito rs，e R Is ); (s ) 整 合 酶 抑 制劑 ( Integ rase In h ib ito rs ，IN Is)。Ta b le l一l 列 出 了 部 分 代 表 性 藥 物 的 名 稱 、結(jié) 構(gòu) 和 分 類 等 l，一。祖; 夫矛 - 一一竺主全竺塑匕Ta ble l一1代 表 性 A 而 一H IV 藥 物 的 名 稱 、 結(jié) 構(gòu) 與 分 類分分類類名 稱稱結(jié) 構(gòu)構(gòu)生

22、產(chǎn) 商商F D A批批(商 標(biāo) & 別 名 )準(zhǔn) 日期期HHH HHHHN，IIII III普非普非核核類類(R( eNs奈eervi韋pirt拉aop幾i平平nDeeeLeeV )丫扭氣氣氣滬氣勺呂Hoc丫卻卻卻卻cH，333勃B林oe格hr殷in g格err翰翰r169.29116616OOOOOOO OOOOOO逆逆轉(zhuǎn).(v iram un e，N V P )In g elh eimmmmm錄錄酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶酶依依依EEE EEf法av i韋re zn侖侖zzL。·了了HH H百B r時(shí)ist美o l一一施M y貴e r寶

23、s寶ss19 9.19778878抑抑制制地 拉 韋 定定CH，輝 瑞瑞19 9 777(S( u stiv a，E F V )S qu ib bbbbb劑劑劑D elav ird in eeeO七甘 一。戶 戶“_P fizerrr4 .444依依依曲 韋 林林NNNN蒂 泊 特 克克2 0 0 888(EEI(EEEntrtaevleirnieneee)e)本沙NNNN NNNH ZZZZ小小ZZZ N日日ThTeriabPoeteuccticesssss1.1888核核營營阿巴卡韋韋代 N。葛蘭素史克克199888類轉(zhuǎn)類轉(zhuǎn)逆逆錄錄(Z iAagbeane，aAviBrrrC )一銳銳S

24、m GltlhaKxoolion eeeee12.1777酶酶抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑抑拉拉拉米 夫 定定定G laX OOO8 .222制制劑劑阿 巴卡 韋韋( 復(fù) 方 制 劑 )葛 蘭 素 史 克克2 0 0444AA AAAb a c a v ir，S m ith K !in eee eeLL LLLa 們n iv u d in eeeee eeee(E( P zieo m )權(quán)里大李碩 士 學(xué) 位 論 文地地地達(dá) 諾 新新OOO百 時(shí) 美 一施 貴 寶寶19 9 111DD(VDDD(iiddaenxo，sdindeelllell。令令BrisSt

25、oq lu一iMb bbybersss21000.990090VVVVVid ex E C )10 .3 111(E( C )恩恩恩曲 他 濱 ，替 諾 福福( 復(fù) 方 制 劑 )吉 利 厄 德 科 學(xué)學(xué)2 0 0 444 韋韋韋二 索 羅 基 富 馬馬馬G ilCad S eieneesss8 .222酸酸酸 鹽鹽鹽鹽鹽EEE EEm trie ita b in e ， TTT TTe n o f o v ir D FFFFF FFFF (T(ru v ad a)拉拉拉米 夫定定甲H，_葛蘭 素史 克克199555LLLLLamivudineee刀Glaxooo11.1777(E(Pivir

26、，3TC)日。飛叫叫SmithKlineeeee司司司他 夫 定定OOO百 時(shí) 美 一施 貴 寶寶19 9444SSSSStavudineee吮cH333Bristol一Myersss6.2444(Z erit，d 4 T )“。刁刁刁刁U 一 NNNS q u ib bbbbb替替替諾 福 韋 二 索 羅羅甲HZZZ吉 利 厄 德 科 學(xué)學(xué)2 0 0 111基基基 富 馬 酸 鹽鹽Hooc、一氣_，六 f 氣氣G ilead S eieneesss10 .2 666TTT TTe n o f o v ir D FF F9co o H 。鑄N 沐 甲tttHttttac )zc H 一o 一呀

27、一0 一C H Z一0 一 丫丫丫丫0000 000C H 3333 333(V(i read ，T D F )(H3C，ZcH一o一c一0一cHZ一0:氏 。夕夕夕夕ZZ扎扎扎ZZZal西cit他abi賓賓neee“。刁刁姊姊Hofl栩羅a氏氏nn一Laaa169.19992292(H( iv id ，d d C )R o eh e祖里夫矛碩 :學(xué) 位 論 文齊齊齊 多 夫 定定OOO葛蘭 素 史 克克19 8777ZZZZZidovudineee廣 “Glaxooo3.1999(R(etrZZZoZZDviVr，)A)Z工工H。洲洲N3333333SmithKlineeeeeVVVVV V

28、VVVe r te xxx xxPPPP PPPPPh a rno a e e l lt i- -CCCCC CCCCa lSSS SS阿阿阿扎那韋韋。、二。一自矛矛 百時(shí)美一施貴寶寶 200333AAA AAta z a n a v irr r11.咋 .1 丫 戶 _ _B risto l一M y e rs ss6 .2 00 0(R(eyataz，A l，V )b入鴿勺介介介介“h/丫人/“鴿勺/ “丫”伙伙Squibbbbbb福福福沙那韋韋塑，葛蘭素史克克200333蛋酶蛋酶抑白抑白(A(麟安m 潑沙P re那那n a韋韋韋v irr)r)認(rèn) 件顯H3CCC一廠飛飛N、葛蘭GGll素a

29、aXx史oooooo克克11309.192559900590制制劑劑(A gen erase，A P V )S m ith K lin e，F(xiàn)FFFFosamPrenavirrr 今六。-PPPPSPPPPPhma ritmhaKcleinu tei，- -(L(exiva，F(xiàn)PV)汁不C羅羅VCrtCXXXXXeeeee eeeea lsss ss荀荀荀地那韋韋聯(lián)自聳必，群群默克克199666IIInIIdinavirrr產(chǎn)。子馨馨M erekkk3.1333(C( rix iv an ，ID V )洛洛洛 匹 那 韋 ，( 復(fù) 方 制 劑 )雅 培 制 藥藥2 0 0 000利利利 托 那

30、 韋韋韋A bbotttt9 .1555LLL LLo P in a v ir，L a b o ra to rie sss ssRRR RRito n a v irrrrr rrrr(K( a letra ，L P V /r)祖里大李碩 士 學(xué) 位 論 文NNN奈奈奈NNe非lf in那a v韋韋irr rHo烏“ 。必一s ph 嘆嘆了 、N / 亞A高g o朗u r制o nn藥藥n139.19447747(V(i raeeP t，N F V )HHHP h a rin aee u ti-eeeee eeeea lsss ss利利利托那韋韋專。丫二尸卜、。雅培制藥藥199666RRR RRi

31、to n a v irr r產(chǎn) 日 勺 日:日日A b b o tt tt3 .11 1 H又:叉 . H 。 戶h 。曰 /月 一一一一(N orvir，R l，V )N入 N/卜廠N丫 、/ 、NNNN NNNN妙 人SSSS SSS。L ab o rato rie sssss沙沙沙 奎 那 韋韋丫、，/ 、1 二 。 r Ph代廠一、羅 氏氏199 777SSS SSa q u in a v irr r11 11 叭 11 .一記 、H o n h la llll一L aa a1 1 .7 77(F( o rto v ase ，S Q VVV火子必、N必丫N，、:N了尸、N辦丫。入杯胃，

32、、子子子子份了了R O Ch CCC19 9 555IIInIIvirase)6和 “ 6性義協(xié) ，12.666融融 合合恩 福 韋 地地Y T S L IH S L IE E S Q N Q Q EEE羅 氏氏20 0 333 抑抑 制制E n fuv irtid eeeK N E Q E L L E L D K 認(rèn)人S LLLH o ffin ann 一L aaa3 .1333劑劑劑(F uzeon ，T-2 0)W N W FFFR o eh e ，Tr im erisssss協(xié)受協(xié)受 體同體同M馬a拉rav韋ir羅羅o eeeee氣 甘州、 P輝fiZ瑞瑞errr280.0667767

33、抑抑 制制(S elzentry，劑劑劑C elsentri)整整 合合雷 特 格 韋韋OOO默 克克2 00 777酶酶 抑抑R altegravirrr、一、 .、娜 。扭. 御M erekkk10.1222聲聲聲聲。飾 伙 協(xié)、份 NOOOO OOOOOOO OOO制制 劑劑(Isen tress)11 日 曰 1 11 日 1 11111111大 量 證 據(jù) 表 明 : 這 些 藥 物 正 在 延 長(zhǎng) 艾 滋 病 人 的 生 命 和 改 善 他 們 的 生 活 質(zhì) 量 ， 僅 美 國 艾 滋 病 的 相 關(guān) 死 亡 率 就 下 降 了 近 80 % ，并 從 很 大 程 度 上 減 少

34、 了 艾 滋 病 母 嬰 傳 播 的 發(fā) 病 率 。 但 至 今 各 種 藥 物 包 括 聯(lián) 合 用 藥 都 不 能 達(dá) 到 徹 底 清 除 HI V 病 毒 的 效 果 ，且 都 有 明 顯 的 毒 副 作 用 及 耐 藥 性 。因 此 ，尋 找 高 效 低 毒 、具 有 新 結(jié) 構(gòu) 類 型 和 新 作 用 機(jī) 制 的 抗 H IV 藥 物 成 為 當(dāng) 今 世 界 最 緊 迫 的 任 務(wù) 之 一 。S u k sdo rfin ( l ) 是 美 國 北 卡 大 學(xué) 藥 學(xué) 院 K . H . L ee 課 題 組 從 植 物 L om a riu m Su ksdo 動(dòng) i 的 果 實(shí) 中

35、 分 離 得 到 的 一 種 雙 氧 雜 三 環(huán) 稠 雜 環(huán) 化 合 物 ， 其 結(jié) 構(gòu) 為 (3 火，4 火)一2 ，2 一二 甲 基 一3 一乙 酞 氧 基 一4 一異 戊 酞 氧 基 一3 ，4 一二 氫 一2 H- 毗 喃 并 6 ，5一人2盡祖里尖李 一一 - 二耍生全竺竺冬一- - - 一一 一一- - - - . 色 烯 一2 一酮 。該 化 合 物 具 有 明 顯 的 抗 Hl v 活 性 (E C S。= 2 .6 士2 .1協(xié)M ，TI = 3 0 .6 士22 .4 ， T l 一th er即 eutic ind ex Ie 50/E e s。) ，。 L ee 小 組

36、以 其 為 先 導(dǎo) 化 合 物 ， 進(jìn) 行 了 一 系 列該 雙 氧 雜 三 環(huán) 稠 雜 環(huán) 母 核 上 取 代 基 的 結(jié) 構(gòu) 修 飾 和 生 物 活 性 測(cè) 定 ，主 要 包 括 以 下 幾個(gè) 方 面 :O C O C H ZC H (C H 3)2O C O C H sS u ks d o rfin (1 )1 . 對(duì) 3 ，4一位 醋 的 改 換 ， 共 合 成 了 42 個(gè) 不 同 酷 的 化 合 物 ， 經(jīng) 活 性 檢 測(cè) ， 發(fā) 現(xiàn) 3 ，4 一C )一C am p h an o y l 酉旨具 有 相 對(duì) 較 高 的 抗 H IV 活 性 (E C S。一 4 只10 一4林M

37、 ， T x - 1367 19) ， 顯 示 c aln p h an oy l 酉旨的 體 積 大 小 和 空 間 形 狀 相 對(duì) 于 其 它 基 團(tuán) 與 相 應(yīng) 受體 具 有 更 好 的 匹 配 性 4。2 . 對(duì) 3 ，4 一C )一C am p h an oy l 酉旨的各 種 立 體 異 構(gòu) 體 的 活 性 進(jìn) 行 了 比較 ， 合 成 了四 個(gè) 化 合 物 ， 分 別 是 :3 ，.4 一D i一O 一(一)一e a m P h a n o y l一(+ )一ei s一kh e lla c to n e (D C K ，2)3 ，4 ，一D i一O 一(一)一c a m P h

38、a n o y l一(一)一c ls 一kh e lla c to ne (3 )3 ，4 ，一D i一O 一(一)一e a m P h a n o y l一(+ )一婦 n s -kh e lla eto n e (4 )3 4 一D i一O 一(一)一e a m P h a n oy l一(一)一t rs n s一kh e lla eto n e (5 )結(jié) 果 表 明 : 化 合 物 2 ( 簡(jiǎn) 稱 D C K ， 其 化 學(xué) 名 為 (3 R ，4 rR 升2 ，Z r一d im eth y l- 3 ，4 一d i一O 一C )一eam ph an o y l一3 ，4 一d ih

39、y d ro 一2 H- p yran o 【6 ，5 一h Z H- ehro m en 一2 一o n e ) 的 活 性 和 治 療 指 數(shù) 遠(yuǎn) 遠(yuǎn) 高 于 其 它 三 種 立 體 異 構(gòu) 體 (Ta ble l一2 ) 。 同 時(shí) ， 其 它 類 型 醋 的 順 反 異 構(gòu) 體 活 性 結(jié) 果 也 表 明 ，3 ，4 一順 式 酷 基 化 合 物 的 活 性 遠(yuǎn) 遠(yuǎn) 高 于 相 應(yīng) 的 反 式 化祖里尖矛 一一一一一一一一一一亞生塾墊逐一合 物 的 活 性 ，且 在 順 式 結(jié) 構(gòu) 中 ，(+)一順 式 結(jié) 構(gòu) 活 性 又 高 于 C )一順 式 結(jié) 構(gòu) 的 活 性 。因此 ， (+)

40、 一cis 對(duì) 這 類 化 合 物 來 說 是 重 要 的 構(gòu) 效 因 素 l5。Ta b 一e l一2S u k sd o rfin (l)及 o e K 衍 生 物 3 ，4 ，一位 樟 腦 酞 酷 立 體 異 構(gòu) 體 的 A n ti一H IV 活 性 差 異 “化 合 物E C 5o(林M )bl2 .6 士2 .13 0 .6 士2 2 .42 (D C K )4 x l o - 41 3 6 7 1 931 4 4 .74今，一J口什刀一> 553AZ T0 .1 512 5 0 0“在 急 性 感 染 的 H g 淋 巴 細(xì) 胞 中 測(cè) 定”抑 制 病 毒 復(fù) 制 的 半

41、數(shù) 有 效 濃 度“Tl ( 治 療 指 數(shù) ) = IC 50/E C S。，其 中 IC S。為抑 制 正 常 細(xì) 胞 生 長(zhǎng)的 半 數(shù) 有 效 濃 度3 . 在 化 合 物 2 的 基 礎(chǔ) 上 ，對(duì) 母 核 環(huán) 上 不 同取 代 基 的 衍 生 物 活 性 進(jìn) 行 比較 。 北 卡 大 學(xué) L ee 等 分 別 進(jìn) 行 了 3 一，4 一， 5一，6 一位 甲氧 基 取 代 l6和 甲基 取 代 7衍 生 物 的 合 成 和 活 性 研 究 ， 結(jié) 果 表 明 : A 、B 環(huán) 上 甲氧 基 取 代 和 甲基 取 代 均 能 顯 著 提 高 該類 化 合 物 的 活 性 (Ta ble

42、l一3 )。6R 3 二 o e 日3 . R 4 二 R S 二 尺6 二 日月月曰月. n2甘.3月 RRR R4勻d，1 J一 一一一一一一工 C H 3 ，R 4 二 R S 二 R 6 二 H7R 4 二 o e 日3 ，R 3 二 R S 二 R 6 二 日C H 3 . R 3 二 R S 二 R 6 = 日8 R S 二 O c H 3 ，R 3 二 R 4 二 R 6 二 日C H 3 ，R 3 二 R 4 二 R 6 二 日9R 6 二 O C H 3 ，R 3 二 R 4 二 R S 二 日c H 3 ，R 3 二 R 4 二 R S 二 日1 ab le l 一3D C

43、 K 衍 生 物 母 核 上 取 代 基 對(duì) A nti一HI V 活 性 的 影 響化 合 物E C S。(林M )6 x l o 一3> 2 5 5 0 02 .7 6 x l 0 一3> 5 1 0 0 01 .3 8 x l0 - 4> 4 0 2 6 3 22 4 .5> 9 .6 8權(quán)里尖矛碩 士 學(xué) 位 論 文11舊，11.，n傀12U1 .5 7 x 1 0 一7> 1 0 9( 4 一M ethy l一D C K )1 .5 7 x 1 0 一7習(xí) 夕4 .2 3 x 1 0 一7> 3 .7 2 x 1 0 90 .1 52 2 02 (

44、D C K )2 .5 6 x 1 0 - 41 3 6 7 1 9A Z T0 .0 4 54 1 6 6 7從 Ta ble l一3 可 以 看 出 ， 具 有 3 一，4 一， 5一甲基 的 D C K 類 衍 生 物 10一12 活 性 尤 為 顯 著 ， 在 同 一 檢 測(cè) 體 系 中 ， 3 一，4 一， 5一甲 基 一D C K 的 E C S。值 比 D c K 和 A z T 分 別 低 10 3 倍 和 105 倍 ; 而 T l 值 比 n e K 和 A z T 分 別 高 10 4 倍 和 10 5 倍 。4 . 在 D C K 的 基 礎(chǔ) 上 ，將 2一ox 。改

45、變 為 2一thia，即 對(duì) 硫 代 內(nèi)酷 進(jìn) 行 活 性 篩 選 。 結(jié) 果 表 明硫 代 內(nèi) 醋 D C K 類 似 物 也 具 有 相 當(dāng) 的 抗 H W 活 性 ，尤 其 是 4 一甲基 取 代 衍 生物 14 活勝突出 (E e s。一7.1sx10一乍M ，T l> 2 1300) 8。5 . L ee 課 題 組 為 了 拓 展 結(jié) 構(gòu) 多 樣 性 以進(jìn) 行 Q S A R 研 究 ，進(jìn) 一 步 對(duì) A 環(huán) 進(jìn) 行 了 結(jié) 構(gòu) 改 造 ，將 a 一毗 喃 酮 環(huán) 替 代 為 Y一毗 喃 酮 環(huán) ; 結(jié) 果 表 明 化 合 物 15 ( 簡(jiǎn) 稱 D C P ， 其 化 學(xué) 名

46、 為 (3 R ，4 R 升2 ，2 一d im eth y l一3 ，4 一d i一O 一C )一eam p h an oy l一3 ，4 一d ih y dro 一2 H-p y ran o 6 ，5一入4 盡 c址o m en 一4 一o ne ) 也 具 有 相 當(dāng) 的 活 性 9。 通 過 對(duì) 化 合 物 1 5 母 環(huán) 上一 系 列 取 代 基 的 結(jié) 構(gòu) 修 飾 和 生 物 活 性 研 究 后 發(fā) 現(xiàn) ，在 D C P 的 2 一位 引 入 乙基 后 ， 不 僅 在 H IV ;I舊 細(xì) 胞 模 型 實(shí) 驗(yàn) 中 活 性 均 高 于 D C P 和 4 一甲 基 D C K ; 在

47、 H IV- 1RT M D RI 變 異 病 毒 株 細(xì) 胞 模 型 實(shí) 驗(yàn) 中 也 遠(yuǎn) 高 于 D C P 和 4 一甲 基 D C K 的 抑 制 活 性 ，甚 至 優(yōu) 于 對(duì) 照 藥 物 A z T I。族主 孝碩士學(xué)位論文 。au43·qua-釗川tc44' HH e-­nnRRTable 1-4DCP 系列化合物與 4-methyl-DCK 的生物活性差異對(duì)比HIVIIIBHIV-l RTMDRl化合物ICsoM)ECso(M)IICso(M)ECso(M)TI15(DCP)14.200.001311100NS1637.160.0003211620043

48、.800.067184-Methyl-DCK>39.30.0059>6600>15.79.431.7AZT18720.04442700>37.50.1>375從以上生物活性結(jié)果可以看出，DCK 、DCP 及其大部分的衍生物的活性均高于現(xiàn)己用于臨床的核昔類抗 HIV 藥物 AZT 的活性，其極低的 ECso 值與極高的TI直使得這類化合物成為尋找薪結(jié)構(gòu)類型抗 HIV 藥物的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。 同時(shí)，最近的藥理作用坑理研究表明間， HIV-l 逆轉(zhuǎn)錄酶是 DCK類化合物的作用靶點(diǎn)， DCK 類化合物不明顯抑制假賴陀叫 A 的D到A 合成，市對(duì)依賴 DNA 的 DNA聚

49、合酶的活性具有強(qiáng)的抑制作用，這一獨(dú)特的作用位點(diǎn)使得 DCKlDCP類化 合物具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。因此，對(duì) DCKlDCP 類化合物做進(jìn)一步的結(jié)拘改造研究，揭示其結(jié)構(gòu)與活性 之間的關(guān)系，為尋求活性更好的先導(dǎo)住合物提供信息和線索:遙過化合物的活性 及化合物上各基司的特點(diǎn)，探索作用靶點(diǎn)以及建立與之相結(jié)合的生物大分子的模 型，在研究這類化合物的分子藥輩作府機(jī)制方面也具有重要的學(xué)術(shù)意義。第二節(jié)本課題組工作背景美國北卡大學(xué)藥學(xué)院 Lee 小組對(duì) DCKlDCP 的結(jié)持修飾研究，至今主要致力12祖亙夫矛 . 一一一一一一一止更些全竺竺主 一 一于 雙 氧 雜 三 環(huán) 母 核 上 3 ，4 ，5，6 一位

50、取 代 基 及 3 ，4 一位 醋 基 的 改 造 ， 并 考 察 這 些 變 化 對(duì) 活 性 的 影 響 。對(duì) 于 改 變 母 核 上 雜 原 子 和 母 核 雜 環(huán) 骨 架 、2 一位 甲基 基 團(tuán) 的 改 造 的 研 究 少 見 深 入 的 文 獻(xiàn) 報(bào) 道 。以 其 它 雜 原 子 ( 如 N ， S 等 ) 代 替 D C K 類 化 合 物 中 原 有 的 氧 原 子 而 形 成 的 三 環(huán) 稠 雜 環(huán) 衍 生 物 是 否 也 具 有 抗 HI V 活 性 ， 引 起 了 本 課 題 組 的 興 趣 。 所 以 ， 我 們 對(duì) N，N- ，O，N- ，0，5- ，5，0 一及 O，C

51、- 雜 的 相 應(yīng) 三 環(huán) 稠 雜 環(huán) 化 合 物 做 了 進(jìn) 一 步 研 究 ， 通 過 合 成 這 些 新 的 D C K 類 似 物 ，探 索 該 類 化 合 物 的 抗 HI V 活 性 和 積 累 構(gòu) 效 關(guān) 系 ( S A R ) 資 料 。本 課 題 組 前 期 的研 究 發(fā) 現(xiàn) :1.2 一位 不 同 烴 基 取 代 的 三 環(huán) 稠 雜 環(huán) 化 合 物 17 的 合 成 及 生 物 活 性 研 究 I。 為 了 進(jìn) 一 步 考 察 2 一位 取 代 基 對(duì) 該 類 化 合 物 生 物 活 性 的 影 響 ， 合 成 了 四 個(gè) 2，2 一二 取 代 一4 一甲基 一D C K 類 似 物 ( 17a 一d ) ， 結(jié) 果 表 明 2 一甲 基 一2 一乙 基 一4 一甲 基 一D C K( 1 7 b) 的 活 性