多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病

1、會(huì)計(jì)學(xué)1多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病定義及歷史定義及歷史臨床臨床特點(diǎn)特點(diǎn)治療與治療與預(yù)后預(yù)后致病基因致病基因、分子分子診斷、診斷、靶向治療靶向治療分子機(jī)制延伸研究分子機(jī)制延伸研究第1頁/共65頁1953年Erdhim描述了肢端肥大癥合并三個(gè)甲狀旁腺增大的病例1954年Underdahl報(bào)道了8個(gè)合并垂體、甲旁腺和胰島細(xì)胞瘤的病人1959年Wermer發(fā)現(xiàn)上述綜合征為顯性遺傳模式1961年Hazard首次描述了甲狀腺髓樣癌的病例1966年Sipple首次描述了合并甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例1974年Sizemore將MEN2分為MEN2A和MEN2B1993/1997年1

2、903年1968年Williams首次描述了合并神經(jīng)粘膜瘤、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻的病例Steiner提出MEN概念，Wermer綜合征/MEN1，Sipple綜合征/MEN2MEN1和MEN2的致病基因發(fā)現(xiàn)第2頁/共65頁第3頁/共65頁第4頁/共65頁女性，43歲，2004年因反復(fù)暈厥6年余入院。病史如下：1987年 停經(jīng) PRL200ng/ml溴隱亭治療1990年 胃潰瘍穿孔性胃大部切除，術(shù)中發(fā)現(xiàn)后腹膜/脊柱旁腫塊，病理胰島細(xì)胞瘤1992年 加用賽更啶控制垂體瘤，仍頭痛、視物模糊，行經(jīng)鼻垂體腺瘤切除術(shù)1998年4、5月腸吻合口潰瘍，2次手術(shù)治療，同年9月行全胃切除術(shù)，食道空腸吻合術(shù)，行右側(cè)卵

3、巢切除術(shù)，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤，行右甲壯旁腺切除術(shù)，病理示右甲狀旁腺腺瘤2004年入院后確診多發(fā)性內(nèi)分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突變 因低血糖反復(fù)發(fā)作，行胰腺鉤突+十二指腸腫瘤+肝臟腫瘤部分切除術(shù)， 術(shù)后病理示胰島素瘤（低度惡性），肝臟腫瘤：轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤 2009年已失訪,生存不詳早期診斷？正確的治療方式？改善預(yù)后？早期診斷？正確的治療方式？改善預(yù)后？第5頁/共65頁人群患病率人群患病率1/30,000甲狀旁腺功能亢進(jìn)是甲狀旁腺功能亢進(jìn)是MEN1最為常見的臨床表型，最為常見的臨床表型，MEN1占其中占其中13%第6頁/共65頁2003

4、.5-2014.1年瑞金醫(yī)院共診斷年瑞金醫(yī)院共診斷51例例MEN1患者患者泌尿道結(jié)石是最為常見的首發(fā)癥狀，泌尿道結(jié)石是最為常見的首發(fā)癥狀，52%未發(fā)表資料未發(fā)表資料第7頁/共65頁2003.5-2014.1年瑞金醫(yī)院共診斷年瑞金醫(yī)院共診斷51例例MEN1患者患者共發(fā)現(xiàn)共發(fā)現(xiàn)131個(gè)腫瘤，最常見的腫瘤組分是甲旁腺（個(gè)腫瘤，最常見的腫瘤組分是甲旁腺（29.8%）、）、垂體瘤（垂體瘤（22.9%）和胰島素瘤（）和胰島素瘤（12.2%）腫瘤組分例數(shù)甲狀旁腺腫瘤39垂體瘤30胰島素瘤16脂肪瘤14腎上腺腫瘤12胸腺類癌5甲狀腺腫瘤5胃泌素瘤3胰腺無功能瘤2胰高糖素瘤1胰腺腫瘤伴異位ACTH分泌1卵巢粘液

5、囊腺瘤1卵巢畸胎瘤1皮膚纖維瘤1未發(fā)表資料未發(fā)表資料第8頁/共65頁最早的發(fā)病年齡8歲，40歲前95%患者表現(xiàn)出甲旁亢大部分無癥狀，或者表現(xiàn)為高鈣血癥、尿路結(jié)石、骨代謝異常、乏力等MEN1-甲旁亢甲旁亢散發(fā)甲旁亢散發(fā)甲旁亢發(fā)病年齡25歲55歲男女比1:11:3病理多個(gè)腺體受累單個(gè)腺體預(yù)后術(shù)后甲旁減/甲旁亢，10年后半數(shù)患者復(fù)發(fā)很少?gòu)?fù)發(fā)惡性變少見可第9頁/共65頁手術(shù)指征：血鈣3.0mmol/L，尿路結(jié)石，代謝性骨病手術(shù)原則：全切或者3.5個(gè)腺體切除，原位或前臂種植同時(shí)切除胸腺不推薦微創(chuàng)手術(shù)第10頁/共65頁1/3患者有患者有腺腺垂體腫瘤，垂體腫瘤，5%散發(fā)腺垂體散發(fā)腺垂體腫瘤患者腫瘤患者患有患

6、有MEN160%泌乳素瘤，泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴瘤伴或者不伴PRL分泌，分泌，20%無功能瘤，無功能瘤，5%ACTH瘤瘤PRL瘤是瘤是MEN1第三常見的腫瘤，比散第三常見的腫瘤，比散發(fā)瘤更大，藥物反應(yīng)更差發(fā)瘤更大，藥物反應(yīng)更差GH瘤表現(xiàn)同散發(fā)瘤瘤表現(xiàn)同散發(fā)瘤第11頁/共65頁10%MEN1發(fā)病，發(fā)病，10%的胰島細(xì)胞瘤是的胰島細(xì)胞瘤是MEN1臨床表現(xiàn)和定性診斷：低血糖三聯(lián)癥臨床表現(xiàn)和定性診斷：低血糖三聯(lián)癥定位：生長(zhǎng)抑素受體掃描、定位：生長(zhǎng)抑素受體掃描、術(shù)中超聲、術(shù)中超聲、選擇性動(dòng)脈插管鈣刺激靜選擇性動(dòng)脈插管鈣刺激靜脈采血脈采血( artery stimu-lating and ven

7、ous sampling, ASVS)、術(shù)中血、術(shù)中血糖糖/胰島素監(jiān)測(cè)胰島素監(jiān)測(cè)治療：手術(shù)、二氮嗪、生長(zhǎng)抑素治療：手術(shù)、二氮嗪、生長(zhǎng)抑素第12頁/共65頁40%MEN1發(fā)病，發(fā)病，25%的的Zollinger-Ellison syndrome是是MEN1癥狀包括腹瀉、食管反流，消化道潰瘍等癥狀包括腹瀉、食管反流，消化道潰瘍等診斷包括空腹血清胃泌素升高，診斷包括空腹血清胃泌素升高，secretin刺激實(shí)驗(yàn)胃泌素水平升高刺激實(shí)驗(yàn)胃泌素水平升高114 pmol/L (200 pg/mL) 以上以上胃鏡和超聲胃鏡可以評(píng)估潰瘍和腫瘤發(fā)生情況胃鏡和超聲胃鏡可以評(píng)估潰瘍和腫瘤發(fā)生情況發(fā)病年齡早于散發(fā)病例發(fā)病

8、年齡早于散發(fā)病例10年，年，20%患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以肝臟為患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以肝臟為主，肝臟轉(zhuǎn)移患者主，肝臟轉(zhuǎn)移患者5年生存率年生存率50%因?yàn)槎嘣钚院途植哭D(zhuǎn)移，手術(shù)難以治愈因?yàn)槎嘣钚院途植哭D(zhuǎn)移，手術(shù)難以治愈內(nèi)科治療包括氫離子泵抑制劑和生長(zhǎng)抑素類似物，但需要定期隨內(nèi)科治療包括氫離子泵抑制劑和生長(zhǎng)抑素類似物，但需要定期隨訪訪第13頁/共65頁治療目標(biāo)：手術(shù)治愈有癥狀的功能性腫瘤治療目標(biāo)：手術(shù)治愈有癥狀的功能性腫瘤術(shù)前充分評(píng)估手術(shù)范圍術(shù)前充分評(píng)估手術(shù)范圍非轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤可以考慮手術(shù)治療，轉(zhuǎn)移性腫瘤建議內(nèi)科治療或非轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤可以考慮手術(shù)治療，轉(zhuǎn)移性腫瘤建議內(nèi)科治療或者局部手術(shù)，不建議者局部手術(shù)

9、，不建議Whipple胰十二指腸切除。內(nèi)科治療包括離子胰十二指腸切除。內(nèi)科治療包括離子泵抑制劑以及定期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。泵抑制劑以及定期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。對(duì)于大于對(duì)于大于1cm或者生長(zhǎng)迅速的無功能腫瘤可行手術(shù)治療?；蛘呱L(zhǎng)迅速的無功能腫瘤可行手術(shù)治療。腫瘤應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的病理專家進(jìn)行腫瘤應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的病理專家進(jìn)行TNM分期。分期。不能手術(shù)不能手術(shù)/轉(zhuǎn)移腫瘤可以選用生長(zhǎng)抑素、化療或者酪氨酸激酶受體抑轉(zhuǎn)移腫瘤可以選用生長(zhǎng)抑素、化療或者酪氨酸激酶受體抑制劑（如索坦或者依維莫司）等制劑（如索坦或者依維莫司）等第14頁/共65頁51例例MEN1，中位隨訪時(shí)間，中位隨訪時(shí)間56個(gè)月個(gè)月，7例死亡例死亡病例病例 死亡年齡（歲

10、）死亡年齡（歲）死因死因121胰島素瘤引起的嚴(yán)重低血糖胰島素瘤引起的嚴(yán)重低血糖 233胸腺類癌、胰腺多發(fā)腫瘤伴腹腔轉(zhuǎn)移胸腺類癌、胰腺多發(fā)腫瘤伴腹腔轉(zhuǎn)移 333Cushing術(shù)后并發(fā)癥術(shù)后并發(fā)癥438胸腺類癌轉(zhuǎn)移胸腺類癌轉(zhuǎn)移 556消化道潰瘍穿孔消化道潰瘍穿孔663胃下垂術(shù)后并發(fā)癥胃下垂術(shù)后并發(fā)癥768消化道潰瘍穿孔消化道潰瘍穿孔 未發(fā)表資料未發(fā)表資料第15頁/共65頁MEN1定位克隆定位克隆1997 Science第16頁/共65頁MEN1基因突變總結(jié)基因突變總結(jié)第17頁/共65頁Hum Mutat 31:E1089E1101, 2010 (90)MEN1診診斷斷第18頁/共65頁價(jià)值：幫助臨

11、床診斷、早期診斷、發(fā)病前診斷、排除疾病價(jià)值：幫助臨床診斷、早期診斷、發(fā)病前診斷、排除疾病對(duì)象：對(duì)象：臨床臨床確診：兩個(gè)以上確診：兩個(gè)以上MEN1腫瘤或者一個(gè)腫瘤加陽性家族史腫瘤或者一個(gè)腫瘤加陽性家族史疑診疑診：40歲前多發(fā)甲旁腺腺瘤、復(fù)發(fā)性甲旁亢、胃泌素瘤及歲前多發(fā)甲旁腺腺瘤、復(fù)發(fā)性甲旁亢、胃泌素瘤及 多發(fā)胰島素瘤、兩個(gè)不典型多發(fā)胰島素瘤、兩個(gè)不典型MEN1腫瘤（如甲旁和腎上腺）腫瘤（如甲旁和腎上腺）MEN1患者的一級(jí)親屬患者的一級(jí)親屬時(shí)機(jī)：越早越好，在臨床篩查之前時(shí)機(jī)：越早越好，在臨床篩查之前上海市內(nèi)分泌代謝病研究所基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)系人：葉蕾 郵箱：2012JCEM第19頁/共65頁對(duì)象：所

12、有臨床疑診患者及確定的基因突變攜帶者對(duì)象：所有臨床疑診患者及確定的基因突變攜帶者腫瘤腫瘤起始起始年齡年齡生化（每年）生化（每年）影像影像甲狀旁腺甲狀旁腺8血鈣血鈣, PTH無無胰島素瘤胰島素瘤20空腹胰島素和血糖空腹胰島素和血糖無無胃泌素瘤胃泌素瘤5空腹胃泌素空腹胃泌素?zé)o無其他胰腺其他胰腺NET10胰高糖素胰高糖素,VIP,嗜鉻顆粒嗜鉻顆粒A,MRI/CT/超聲內(nèi)超聲內(nèi)鏡鏡(每年每年)垂體垂體5PRL, IGF1MRI(3-5年年)腎上腺腎上腺200ng/ml溴隱亭治療1990年 胃潰瘍穿孔性胃大部切除，術(shù)中發(fā)現(xiàn)后腹膜/脊柱旁腫塊，病理胰島細(xì)胞瘤1992年 加用賽更啶控制垂體瘤，仍頭痛、視物模

13、糊，行經(jīng)鼻垂體腺瘤切除術(shù)1998年4、5月腸吻合口潰瘍，2次手術(shù)治療，同年9月行全胃切除術(shù)，食道空腸吻合術(shù)，行右側(cè)卵巢切除術(shù)，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤，行右甲壯旁腺切除術(shù)，病理示右甲狀旁腺腺瘤2004年入院后確診多發(fā)性內(nèi)分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突變 因低血糖反復(fù)發(fā)作，行胰腺鉤突+十二指腸腫瘤+肝臟腫瘤部分切除術(shù)， 術(shù)后病理示胰島素瘤（低度惡性），肝臟腫瘤：轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤 2009年已失訪,生存不詳早期診斷？正確的治療方式？改善預(yù)后？早期診斷？正確的治療方式？改善預(yù)后？第26頁/共65頁第27頁/共65頁女，41歲，1999年開始間斷出現(xiàn)

14、腹瀉與便秘相交替，后因黑便入院檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)CEA升高，查胃鏡、腸鏡提示慢性炎癥改變，對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但CEA水平仍高。2000年7月因“乏力、咽部不適伴哽噎感”入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺腫塊。2000年11月行甲狀腺全切術(shù)，術(shù)后病理示甲狀腺髓樣癌1個(gè)月后行右頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)2001年11月于瑞金醫(yī)院診為MEN22010年左乳癌改良根治術(shù)及右乳部分切除術(shù)3月后后腹腔鏡下左腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者可否早期診斷？患者可否早期診斷？應(yīng)該如何治療？如何隨訪？應(yīng)該如何治療？如何隨訪？第28頁/共65頁甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤FMTCMEN

15、2A甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌粘膜神經(jīng)瘤粘膜神經(jīng)瘤腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌 98%MEN2B第29頁/共65頁人群患病率人群患病率1/30,000MEN2A, 80%; MEN2B, 5%; FMTC, 15%第30頁/共65頁2002-2013年瑞金醫(yī)院年瑞金醫(yī)院53個(gè)家系個(gè)家系135例患者分析，例患者分析，先證者先證者M(jìn)EN2A45例，例，MEN2B8例例甲狀腺腫物是最常見就診原因甲狀腺腫物是最常見就診原因甲狀腺腫物甲狀腺腫物51%體檢發(fā)現(xiàn)體檢發(fā)現(xiàn)26%高血壓高血壓17%唇舌粘膜瘤唇舌粘膜瘤6%瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料第31頁/共65頁62.2%以

16、甲狀腺髓樣癌為首發(fā)，以甲狀腺髓樣癌為首發(fā)， 35.8%以嗜鉻細(xì)胞瘤為首發(fā)以嗜鉻細(xì)胞瘤為首發(fā)98%發(fā)發(fā)生髓生髓樣樣癌，癌，69.8%患者并發(fā)髓樣癌與嗜鉻患者并發(fā)髓樣癌與嗜鉻MEN2AMEN2BTotal病例數(shù) (n)45853性別 (M/F)16/295/321/32診斷年齡(yrs)*42.099.8225.6310.3439.5111.51甲狀腺髓樣癌首發(fā)(n)28533嗜鉻首發(fā)(n)17219唇/舌神經(jīng)粘膜瘤首發(fā)(n)011甲狀腺髓樣癌（n）628髓樣癌+嗜鉻(n)31637髓樣癌+嗜鉻+甲旁亢(n)707嗜鉻(n)101*p100pg/ml可診斷甲狀腺髓樣癌50100pg/ml髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)

17、25%，2050pg/ml風(fēng)險(xiǎn)8.3%2007 JCEM 92:450-455；Clinics 2009第34頁/共65頁67.5%患者同時(shí)有血清癌胚抗原升高，其中4例早于降鈣素升高36例初診髓樣癌，術(shù)前降鈣素989.411340.29（85.16-7780pg/ml），癌胚抗原47.4760.52 （1.47-254.44ng/ml）降鈣素癌胚抗原未發(fā)表資料未發(fā)表資料第35頁/共65頁Clinics 2009血清降鈣素升高的非髓樣癌因素第36頁/共65頁目的: 鑒別甲狀腺髓樣癌以外原因引起降鈣素升高方法: 實(shí)驗(yàn)前禁食4小時(shí)以上，輸前埋置靜脈留置針，葡酸鈣2.5mg/Kg 以每分鐘10ml靜脈

18、推注，實(shí)驗(yàn)前0 min及輸完第2，5，15，30 min采血，分別測(cè)降鈣素、癌胚抗原、降鈣素原、PTH、血鈣、血磷判定：男性：基礎(chǔ)降鈣素68pg/ml, 激發(fā)544pg/ml，MTC 基礎(chǔ)降鈣素8pg/ml, 激發(fā)192pg/ml，CCH 或MTC 女性：基礎(chǔ)降鈣素26pg/ml, 激發(fā)79pg/ml，MTC 基礎(chǔ)降鈣素10pg/ml, 激發(fā)55pg/ml，CCH 或MTC第37頁/共65頁NOGENDERAGEBASAL Ct.PEAK Ct.Pathology1F5524.57671.36PTC,HT2F5412.89233.87GOITER,HT3F4336.61769.88CCH4F5

19、812.9212.21HTBasal Ct= 10-100pg/ml (N=4):未發(fā)表資料未發(fā)表資料第38頁/共65頁Thyroid 2009 21:1199仍有爭(zhēng)議薈萃分析 N=71948個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)MTC 280例 0.39%第39頁/共65頁甲狀腺髓樣癌治療甲狀腺髓樣癌治療早期手術(shù)治療，甚至預(yù)防早期手術(shù)治療，甚至預(yù)防性甲狀腺切除性甲狀腺切除術(shù)式：甲狀腺全切術(shù)式：甲狀腺全切+中央中央組淋巴結(jié)切除組淋巴結(jié)切除+/-頸側(cè)區(qū)淋頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃巴結(jié)清掃晚期髓樣癌可選用酪氨酸晚期髓樣癌可選用酪氨酸激酶抑制劑治療激酶抑制劑治療 范德他尼范德他尼 EGFR/VEGFR2/RET 卡博替尼卡博替尼

20、 VEGFR2/MET/RETRoman et al. Cancer (2006) vol. 107, pp. 2134-42第40頁/共65頁129例患者就診時(shí)已存在或既往手術(shù)病理證實(shí)為甲狀腺例患者就診時(shí)已存在或既往手術(shù)病理證實(shí)為甲狀腺髓樣癌髓樣癌，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11例，轉(zhuǎn)移部位：肺例，轉(zhuǎn)移部位：肺5例，肝臟例，肝臟3例，骨例，骨3例，死亡例，死亡6例，例，腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素如下腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素如下OR值值P值值包膜侵犯3.504.000T分期2.465.050淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3.237.032遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5.349.004CEA倍增5.556.008未發(fā)表資料未發(fā)表資料第41頁/共65頁

21、64例存在腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，其中雙側(cè)病灶例存在腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，其中雙側(cè)病灶49例，惡性嗜鉻例，惡性嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞瘤4例，例，2例發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移。例發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移。死亡死亡7例，其中例，其中5例死于高血壓腦卒例死于高血壓腦卒。治療原則：髓樣癌伴治療原則：髓樣癌伴嗜鉻，應(yīng)先行嗜鉻切除術(shù)。嗜鉻，應(yīng)先行嗜鉻切除術(shù)。雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤右肺近膈面轉(zhuǎn)移灶未發(fā)表資料未發(fā)表資料第42頁/共65頁患甲狀旁腺瘤13例，均為MEN2A患者，血鈣中位數(shù)2.605mmol/l（2.14-2.9），PTH中位數(shù) 173.49 ng/ml（92.9-349.7）。12/13例患者行甲狀旁腺次全切除術(shù)（術(shù)中探查所有4個(gè)甲狀旁腺，切除

22、3個(gè)半），術(shù)后血鈣及PTH均降至正常。未發(fā)表資料未發(fā)表資料第43頁/共65頁腫瘤腫瘤治治療療原原則則甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌1.若同時(shí)伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，應(yīng)先行腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤切若同時(shí)伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，應(yīng)先行腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)除術(shù)2.行甲狀腺全切及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍至少包括行甲狀腺全切及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍至少包括區(qū)頸區(qū)頸部淋巴結(jié)，影像學(xué)或細(xì)針穿刺提示可疑的頸區(qū)。術(shù)后根據(jù)甲部淋巴結(jié)，影像學(xué)或細(xì)針穿刺提示可疑的頸區(qū)。術(shù)后根據(jù)甲狀腺功能予左旋甲狀腺素片替代治療。狀腺功能予左旋甲狀腺素片替代治療。3.無法手術(shù)切除的患者，可以建議參加藥物臨床試驗(yàn)或行姑息無法手術(shù)切除的患者，可以建議

23、參加藥物臨床試驗(yàn)或行姑息治療伴局部放療。治療伴局部放療。嗜鉻細(xì)胞瘤嗜鉻細(xì)胞瘤 手術(shù)治療，術(shù)前手術(shù)治療，術(shù)前a-腎上腺素能阻滯劑控制血壓，腎上腺素能阻滯劑控制血壓， 手術(shù)方式同散發(fā)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。手術(shù)方式同散發(fā)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。甲狀旁腺甲狀旁腺1.甲旁腺全切或者甲旁腺全切或者3.5個(gè)腺體切除，考慮原位或前臂種植個(gè)腺體切除，考慮原位或前臂種植2.同時(shí)切除胸腺同時(shí)切除胸腺3.不推薦微創(chuàng)手術(shù)不推薦微創(chuàng)手術(shù)第44頁/共65頁Adapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)1993RET1987C

24、hromosome 101990Centromere1993500 kb RegionThe RET proto-oncogene encodes a trans-membrane receptor tyrosine kinase (RTK)MEN2致病基因的發(fā)現(xiàn)歷程致病基因的發(fā)現(xiàn)歷程第45頁/共65頁v Gene has 21 exonsv Alternative splicing makes 3 isoforms v Receptor tyrosine kinase, expressed in neural crest derived cellsv Essential for develo

25、pment:t Enteric nervous systemst Kidneyv Inactivating mutations cause Hirschsprung disease (HSCR) v Activating mutations cause cancer, like MTCAdapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)第46頁/共65頁Adapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:56

26、4 (2006)Regulated Growth and SurvivalReceptor activatedDimerizationAutophosphorylationActivation of Signaling PathwaysLigand Binds Co-ReceptorGDNFGDNF第47頁/共65頁Receptor activatedDimerizationAutophosphorylationActivation of Signaling PathwaysLigand Binds Co-ReceptorUnregulated Growth and Survival, CCH

27、, MTCGenetic MutationGenetic MutationAdapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)第48頁/共65頁RET 基因突變與臨床表型高度相關(guān)基因突變與臨床表型高度相關(guān)Note: In addition to these missense mutation there are 6 reported deletion mutations occurring in the Cysteine rich regionExonCodon/MutationsFMTCM

28、EN 2AMEN 2BsMTC5G321R+8G533C+10R600QK603EY606CC609R/G/S/YC611R/G/F/S/W/YC618R/G/F/S/YC620R/G/F/S/W/Y+11C630R/F/S/YC634R/G/F/S/W/YS649LK666E+13E768DQ781RL790FY791FN777S+14V804L/M+15A883FS891A+16R912PM918T+第49頁/共65頁NRE 2011不同突變位點(diǎn)髓樣癌的最早發(fā)病年齡不同突變位點(diǎn)髓樣癌的最早發(fā)病年齡Cys630Arg: 12 monthCys634Tyr: 10 monthMet918Thr

29、: 2 month第50頁/共65頁NRE 2011不同突變位點(diǎn)髓樣癌的最早轉(zhuǎn)移年齡不同突變位點(diǎn)髓樣癌的最早轉(zhuǎn)移年齡Met918Thr: 3 month第51頁/共65頁MEN2-RET測(cè)序結(jié)果測(cè)序結(jié)果87.3%為634位點(diǎn)突變，ATA風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)C級(jí)，最小發(fā)病年齡13歲。5.6%為918位點(diǎn)突變，ATA風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)D級(jí)，最小發(fā)病年齡16歲。ATA Guidelines for RET Testing in MTCRETCodon321, 515, 533, 600, 606, 649, 666, 768, 777, 790, 791, 804, 819, 833, 844, 866, 891, 91

30、2609, 611, 618, 620, 630, 631634883, 918ATA risk levelABCDMEN2 subtypeFMTCFMTC/MEN2AMEN2AMEN2BMTC AggressivenessHighHigherHigherHighestMTC age of onsetAdults5 years 5 years 1 yearsTiming of thyroidectomy5-10 years5 years 5 years 1 year突變類型NC634R71C634Y22C634W16C634S12M918T8C618R4C634F3E768D2C620S1C6

31、20R1C618X1C611Y1Clinical Endocrinology 2007第52頁/共65頁價(jià)值：幫助臨床診斷、早期診斷、發(fā)病前診斷、排除疾病價(jià)值：幫助臨床診斷、早期診斷、發(fā)病前診斷、排除疾病對(duì)象：對(duì)象：所有所有C細(xì)胞增生、甲狀腺髓樣癌、細(xì)胞增生、甲狀腺髓樣癌、MEN2病史的患者病史的患者所有所有MEN2/FMTC家族史的患者，家族史的患者，MEN2B患者應(yīng)該在出生后立即患者應(yīng)該在出生后立即進(jìn)行，進(jìn)行，MEN2A患者應(yīng)該在患者應(yīng)該在5歲之前進(jìn)行歲之前進(jìn)行所有胚系所有胚系RET基因突變患者的一級(jí)親基因突變患者的一級(jí)親時(shí)機(jī)：在臨床篩查之前時(shí)機(jī)：在臨床篩查之前上海市內(nèi)分泌代謝病研究所基因

32、檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)系人：葉蕾 郵箱：2009 ATA甲狀腺髓樣癌治療指南第53頁/共65頁女，41歲，1999年開始間斷出現(xiàn)腹瀉與便秘相交替，后因黑便入院檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)CEA升高，查胃鏡、腸鏡提示慢性炎癥改變，對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但CEA水平仍高。2000年7月因“乏力、咽部不適伴哽噎感”入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺腫塊。2000年11月行甲狀腺全切術(shù)，術(shù)后病理示甲狀腺髓樣癌1個(gè)月后行右頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)2001年11月于瑞金醫(yī)院診為MEN22010年左乳癌改良根治術(shù)及右乳部分切除術(shù)3月后后腹腔鏡下左腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者可否早期診斷？患者可否早期診斷？應(yīng)該如何治療？如何隨訪？應(yīng)

33、該如何治療？如何隨訪？第54頁/共65頁謝謝 謝謝第55頁/共65頁Tumor TypeAverage penetranceMedullary thyroid carcinoma100%Pheochromocytoma50%Parathryoid adenoma10-20%Cutaneous Lichen AmyloidosisHirschsprungs Diseasemucosalneuromas on the tonguesMEN2MEN1第56頁/共65頁1953年Erdhim描述了肢端肥大癥合并三個(gè)甲狀旁腺增大的病例1954年Underdahl報(bào)道了8個(gè)合并垂體、甲旁腺和胰島細(xì)胞瘤的病

34、人1959年Wermer發(fā)現(xiàn)上述綜合征為顯性遺傳模式1961年Hazard首次描述了甲狀腺髓樣癌的病例1966年Sipple首次描述了合并甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例1974年Sizemore將MEN2分為MEN2A和MEN2B1993/1997年1903年1968年Williams首次描述了合并神經(jīng)粘膜瘤、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻的病例Steiner提出MEN概念，Wermer綜合征/MEN1，Sipple綜合征/MEN2MEN1和MEN2的致病基因發(fā)現(xiàn)第57頁/共65頁1/3患者有患者有腺腺垂體腫瘤，垂體腫瘤，5%散發(fā)腺垂體散發(fā)腺垂體腫瘤患者腫瘤患者患有患有MEN160%泌乳素瘤，

35、泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴瘤伴或者不伴PRL分泌，分泌，20%無功能瘤，無功能瘤，5%ACTH瘤瘤PRL瘤是瘤是MEN1第三常見的腫瘤，比散第三常見的腫瘤，比散發(fā)瘤更大，藥物反應(yīng)更差發(fā)瘤更大，藥物反應(yīng)更差GH瘤表現(xiàn)同散發(fā)瘤瘤表現(xiàn)同散發(fā)瘤第58頁/共65頁MEN1定位克隆定位克隆1997 Science第59頁/共65頁2002-2013年瑞金醫(yī)院年瑞金醫(yī)院53個(gè)家系個(gè)家系135例患者分析，例患者分析，先證者先證者M(jìn)EN2A45例，例，MEN2B8例例甲狀腺腫物是最常見就診原因甲狀腺腫物是最常見就診原因甲狀腺腫物甲狀腺腫物51%體檢發(fā)現(xiàn)體檢發(fā)現(xiàn)26%高血壓高血壓17%唇舌粘膜瘤唇舌粘膜瘤6%瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料第60頁/共65